CN113993531A - 向肿瘤组织施加溶瘤病毒的方法以及施加用装置 - Google Patents

向肿瘤组织施加溶瘤病毒的方法以及施加用装置 Download PDF

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Abstract

[问题]提供一种使用内窥镜对肿瘤组织施加病毒的方法。[解决手段]一种使用内窥镜对肿瘤组织施加病毒的方法，其特征在于将充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针插入肿瘤组织，并注入所述病毒。

Description

向肿瘤组织施加溶瘤病毒的方法以及施加用装置
技术领域
本发明涉及使用内窥镜将溶瘤病毒施加至肿瘤组织的方法、以及肿瘤的治疗方法、以及施加或治疗用装置。引用文献的全部公开内容都通过参照而导入本说明书。
背景技术
溶瘤病毒被提倡用作癌治疗新战略的工具，其在临床状况中的效力正在前临床研究以及临床试验中进行探讨。作为肿瘤溶解剂，已有腺病毒、疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、牛痘病毒、麻疹病毒等数种病毒被报道。并且，溶瘤腺病毒的抗肿瘤能力已经在前临床试验以及临床试验中得到了证实。
OBP-301是以通过将人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子导入基因组而使得基因能够在癌细胞内选择性复制的方式进行了编辑的溶瘤性腺病毒，其被期待用于各种癌的治疗。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Fujiwara,T.et al.Curr Cancer Drug Targets,7:191-201,2007.
发明内容
本发明所要解决的技术问题
因此，需要开发用于更强地发挥OBP-301的效果的肿瘤治疗法。此外，也需要对于消化道癌，特别是对于远离食道的消化道癌的、不进行外科手术且对患者负担小的施加溶瘤病毒的方法。
解决技术问题的技术手段
本发明者为了解决所述问题而进行了锐意探讨，结果成功地通过在内窥镜下对肿瘤组织直接施加OBP-301，而对肿瘤进行治疗，最终完成了本发明。
即，本发明如下。
(1)
一种使用内窥镜对肿瘤组织施加病毒的方法，其中，
将充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针插入肿瘤组织，并注入所述病毒。
(2)
一种使用内窥镜治疗肿瘤的方法，其中，
将充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针插入肿瘤组织，并注入所述病毒。
(3)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
肿瘤为选自胃癌、胃食道结合部癌、食道癌、十二指肠癌、胰脏癌、结肠癌、头颈部癌、肛门癌、直肠癌、小肠癌、肺癌以及肝癌中的至少1种。
(4)
根据项(1)或(2)所述的方法，将病毒施加至肿瘤组织中的至少5处部位。
(5)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
在肿瘤组织中的每1处部位至少施加0.1mL的病毒。
(6)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
在肿瘤组织中的每1处部位至少用5秒施加病毒。
(7)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
将病毒施加至肿瘤周堤基部和/或肿瘤组织的边缘部。
(8)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
将病毒对相同的病变部追加进行1次以上的施加。
(9)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
病毒为溶瘤病毒。
(10)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
病毒选自腺病毒、疱疹病毒以及水疱性口炎病毒。
(11)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
病毒为腺病毒。
(12)
根据项(1)或(2)所述的方法，其中，
病毒为含有hTERT启动子的腺病毒。
(13)
根据项(9)所述的方法，其中，
溶瘤病毒为OBP-301或OBP-702。
(14)
一种用于以内窥镜对肿瘤组织施加病毒或治疗肿瘤的装置，其具备：
内窥镜、和
充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针。
(15)
根据项(14)所述的装置，其中，
肿瘤为选自胃癌、胃食道结合部癌、食道癌、十二指肠癌、胰脏癌、结肠癌、头颈部癌、肛门癌、直肠癌、小肠癌、肺癌以及肝癌中的至少1种。
(16)
根据项(14)所述的装置，其中，
病毒为溶瘤病毒。
(17)
根据项(14)所述的装置，其中，
病毒选自腺病毒、疱疹病毒以及水疱性口炎病毒。
(18)
根据项(14)所述的装置，其中，
病毒为腺病毒。
(19)
根据项(14)所述的装置，其中，
病毒为含有hTERT启动子的腺病毒。
(20)
根据项(16)所述的装置，其中，
溶瘤病毒为OBP-301或OBP-702。
发明的效果
通过本发明，能够在内窥镜下对肿瘤组织直接施加溶瘤病毒以对肿瘤进行治疗。
附图说明
[图1]是表示向内窥镜穿刺针中充填药液的方法的图。
[图2]是表示对癌组织施加OBP-301的施加部位的图。
[图3]是表示对癌组织施加OBP-301的施加部位的图。
[图4]是表示对癌组织施加OBP-301的施加方法的图。
[图5]是表示对癌组织施加OBP-301的施加方法的图。
[图6]是表示对食道癌患者进行基于OBP-301的治疗时的病例过程的图。
[图7]是表示对食道癌患者进行基于OBP-301的治疗时的病例过程的图。
[图8]是表示对食道癌患者进行基于OBP-301的治疗时的病例过程的图。
[图9]是表示对食道癌患者进行基于OBP-301的治疗时的病例过程的图。
本发明的具体实施方式
本发明涉及以内窥镜向肿瘤组织施加病毒的方法。在本发明中，病毒包含增殖性病毒以及非增殖性病毒。增殖性病毒包含溶瘤性病毒。在本发明的一个实施方式中，病毒包含腺病毒、疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。它们中，优选腺病毒、疱疹病毒、水疱性口炎病毒，特别优选腺病毒。在本发明中，优选在基因组中包含hTERT启动子的腺病毒。
在本发明的优选的实施方式中，溶瘤病毒包含重组溶瘤病毒。本发明的重组溶瘤病毒(例如，OBP-301)是指将依次含有人端粒酶启动子(hTERT启动子)、E1A基因、IRES序列以及E1B基因的聚核苷酸导入其基因组而得到的病毒。本发明中使用的病毒的种类无特别限定，但从安全性的观点出发优选腺病毒。在腺病毒中，5型腺病毒由于易于操作等特点而特别优选。重组溶瘤性腺病毒可通过WO2004/005511所述的方法而得到。或作为重组溶瘤腺病毒的OBP-301可从Oncolys BioPharma Inc.处作为“Telomelysin”(注册商标)而获得。此外，也可适宜使用在OBP-301的E3区域中导入有依次包含Egr-1启动子以及p53基因的聚核苷酸的OBP-702。OBP-702可从Oncolys BioPhar ma Inc.处获得。
用语“癌”是指该领域中所理解的恶性肿瘤。例如，癌具有在具有向身体的远处部位扩散(即，转移)的可能性的组织中不受控制地增殖的性质。就作为施加对象的恶性肿瘤(癌)的例子而言，不仅有胃癌以及胃食道结合部癌，还可以举出食道癌、十二指肠癌、胰脏癌、结肠癌、头颈部癌、肛门癌、直肠癌、小肠癌、肺癌、肝癌等。头颈部癌中有喉癌、咽癌。其中，优选胃癌、胃食道结合部癌、十二指肠癌、小肠癌、结肠癌、肛门癌、直肠癌。
本发明的溶瘤病毒(例如OBP-301)可以每2周介由内窥镜而对癌组织进行直接施加。例如，在6周的放射线治疗期间内，OBP-301可以在第1天、第18天以及第32天，合计3次，以内窥镜向癌组织中进行直接施加。以下，为了便于说明，而以OBP-301作为使用的溶瘤病毒的例子进行说明，但是，如果是本领域技术人员，则可容易地适用于其他病毒。
1.注射用OBP-301的制备
OBP-301在输送以及保管中保持在-60℃以下的温度。
在做好施加OBP-301的准备的阶段，从冰箱中取出箱子，从箱子中取出小瓶。接下来，将冷冻保存的OBP-301溶液(也称为“IP溶液”)在室温下解冻。使IP溶液解冻的时间为约10分钟。解冻后的IP溶液在4小时内稳定。如果需要，则IP溶液在注射前可以保存在冰中。IP溶液以使得每1小瓶能够采集2mL浓度为1×1012VP/mL的溶液的方式进行充填。因此，根据需要以IP溶液充满的病变的尺寸以及空隙容量，来准备必要量的IP溶液。
2.用于向肿瘤组织内施加IP溶液的装置
图1是表示用于向肿瘤组织内施加IP溶液的、准备阶段中的小瓶以及注射器的图。
在图1A中，准备1～3个小瓶101(图中表示2个小瓶)、以及1mL注射器102和2.5mL注射器103。注射器102是用于将IP溶液注入肿瘤组织的注射器，注射器103是用于向与内窥镜穿刺针连接的管(未图示)中充填IP溶液的注射器。
在本发明中，除了1～3个包含OBP-301的小瓶101之外，还要准备1套内窥镜穿刺针，例如，Carr-Locke注射针(鞘径2.5mm，长度230cm，针头5mm，25G)、或食道用TOP内窥镜穿刺针(长度1600mm，针头4mm，23G)。然后，使用注射器103从小瓶101中取出IP溶液。使用的内窥镜可以根据癌的种类而适宜选择。例如，可以采用消化管内窥镜、气管内窥镜、超声波内窥镜等。
IP溶液，在快要施加前充填到内窥镜穿刺针中，具体而言是与内窥镜穿刺针连接的内窥镜管104中。在本发明中，为了便于说明，将内窥镜穿刺针本身、与内窥镜管104连接的内窥镜穿刺针403(参照图4)总称为“内窥镜穿刺针”。在使用的内窥镜穿刺针的末端装上加入了IP溶液的2.5mL注射器103，将IP溶液缓缓地挤出，将IP溶液充填至内窥镜管104整体中(图1B)。此时，注意不要让IP溶液从穿刺针的前端漏出。充填后，以不推动注射器的方式，将充填有IP溶液的内窥镜管104轻置在处理台上。由此，施加用IP溶液的制备就完成了。在向肿瘤组织中施加IP溶液时，为了将内窥镜管104内的IP溶液施加至肿瘤组织内，将注射器103除去，将充满了IP溶液的注射器102装到管上，将注射器102中装有的IP溶液从末端挤入(图1C)。由此，能够将充填在内窥镜管104内的IP溶液，以最大1mL(例如0.2ml×5次施加)的用量进行施加。由于施加至肿瘤组织内的IP溶液是充填在管内的，因此将其挤入的溶液不限于IP溶液，例如也可以使用生理食盐水等，从减少施加至肿瘤组织内的IP溶液被稀释的风险的观点出发，优选使用IP溶液作为挤入溶液。
3.向肿瘤组织施加IP溶液的施加方法以及肿瘤的治疗方法
接下来，就向肿瘤组织施加IP溶液的施加方法进行说明。在本说明书中，举出2型食道癌作为例子进行说明。首先，对整个癌区域进行观察，决定施加部位。
图2是表示对食道10的肿瘤组织201施加IP溶液的位置的图。为了使溶液能够覆盖整个区域，根据尺寸，可以在施加区域中的至少5处(例如，5～10处)施加部位施加IP溶液。图2中，施加部位以黑圆点表示。
在向肿瘤组织施加IP溶液时，为了防止IP溶液失活，不进行碘染色。此外，可以根据需要而对肿瘤的病变部进行观察，使用图像增强成像决定施加部位(图3)。图3表示，在具有肿瘤组织201的食道10中，通过图像增强成像使施加区域301的图像增强。
图4是表示从内窥镜穿刺针403向肿瘤组织201中注入IP溶液的情形的图。在图4中，内窥镜401到达食道10的肿瘤组织201。确认病变后，由镊子通道插入连接有内窥镜管402的内窥镜穿刺针403，从尾侧的肿瘤边缘开始向着口侧的肿瘤边缘依次向整个肿瘤注入IP液并使得作为药液的IP液遍布目标区域。该操作是为了防止施加时的出血导致看不见施加部位的情况而进行的。IP液优选施加至癌细胞活跃地分裂的部位，优选以肿瘤周堤基部、肿瘤的边缘部为目标而注入。此外，优选避免向可能发生坏死的部位进行施加。
IP液以每1处给定的用量，在至少5处病变部位(施加部位)平衡地进行施加。在将IP液注入病变部时，使用1mL注射器，注射负责人在确认刻度的同时，在每1处用约5秒的时间缓缓地注入IP液。在本发明中，IP液的量优选为0.1mL以上，更优选为0.15mL以上，特别优选为0.2mL以上。施加时间无特别限定，就施加而言，优选在每个部位用5秒以上，更优选每个部位用5秒。在第18天以及第32天的重复施加中，可能出现由于癌的缩小而无法确认到癌的情况。此时，施加在与第1天的施加部位相同的部位进行。
接下来，对在食道狭窄或浅表型的情况下的施加方法进行说明。
图5是表示，食道10由于肿瘤组织201而发生食道狭窄的情况的图。在由于食道狭窄而使得正常的内窥镜难以通过的情况下(图5A)，根据需要，使用经鼻内窥镜，原则上对5处以上施加0.2mL。在浅表型的情况或癌的隆起少的情况下，使内窥镜401、内窥镜管402以及内窥镜穿刺针403以尽可能水平的状态进行肿瘤内施加(图5B、C)。此外，用于使癌隆起的生理食盐水的粘膜下注射由于会稀释药剂，因此优选不进行。
如此，通过依照所述的方法施加病毒，能够对癌进行治疗。因此，本发明提供一种使用内窥镜对癌进行治疗的方法。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明。但是，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
1.方法
以难以适用标准治疗(外科切除、化学疗法)的食道癌患者为对象，进行了OBP-301(Telomelysin)的施加试验。
患者背景如表1所示。
[表1]
Figure BDA0003346971310000081
就OBP-301的施加量而言，队列1设为1×1011VP/mL且队列2设为1×1012VP/mL，在各个队列中，第1天在局部麻醉下使用内窥镜，向胸部食道的患部的5个位置分别施加0.2ml、合计1ml的Telomelysin，在第18天和第32天进行了Telomelysin的肿瘤内追加施加。需要说明的是，在本实施例中，从第4天开始以2.0Gy/day进行一周5次(一周10Gy)的放射线照射，实施6周(总照射线量：60Gy)。
治疗期间设为6周，对以下的评价项目进行了评价。
(1)主要评价项目:
·剂量限制性毒性(DLT)发生比例
·有害情况发生比例
(2)副评价项目:
·从治疗开始到第18周的治疗对象病变的肿瘤缩小效果(局部治疗效果)
·从治疗开始到第18周肿瘤缩小效果(全身治疗效果，Recist评价)
结果
ID编号002(队列1)的病例中的经过如图6(食道部照片)以及图7(CT照片)所示。在治疗开始后第71天完全缓解(CR)，直到治疗开始后第127天CR还在继续(图6)。此外，治疗1年后淋巴结转移消失，CR继续(图7)。
ID编号003的病例(队列1)中的经过如图8(食道部照片)以及图9(CT照片)所示。在该病例中，也在治疗开始后第71天确认到CR(图8)，并且，直至治疗开始后第127天CR还在继续(图8)。此外，治疗3个月后淋巴结转移也缩小了(图9)。
符号的说明
10：食道
101：小瓶，102：1mL注射器，103：2.5mL注射器，104：管
201：肿瘤组织
301：施加区域
401：内窥镜，402：内窥镜管，403：内窥镜穿刺针

Claims (20)

1.一种使用内窥镜对肿瘤组织施加病毒的方法，其中，
将充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针插入肿瘤组织，并注入所述病毒。
2.一种使用内窥镜治疗肿瘤的方法，其中，
将充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针插入肿瘤组织，并注入所述病毒。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
肿瘤为选自胃癌、胃食道结合部癌、食道癌、十二指肠癌、胰脏癌、结肠癌、头颈部癌、肛门癌、直肠癌、小肠癌、肺癌以及肝癌中的至少1种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
将病毒施加至肿瘤组织中的至少5处部位。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
在肿瘤组织中的每1处部位至少施加0.1mL的病毒。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
在肿瘤组织中的每1处部位至少用5秒施加病毒。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
将病毒施加至肿瘤周堤基部和/或肿瘤组织的边缘部。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
将病毒对相同的病变部追加进行1次以上的施加。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
病毒为溶瘤病毒。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
病毒选自腺病毒、疱疹病毒以及水疱性口炎病毒。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
病毒为腺病毒。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
病毒为含有hTERT启动子的腺病毒。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，
溶瘤病毒为OBP-301或OBP-702。
14.一种用于以内窥镜对肿瘤组织施加病毒或治疗肿瘤的装置，其具备：
内窥镜、和
充填有含病毒溶液的内窥镜穿刺针。
15.根据权利要求14所述的装置，其中，
肿瘤为选自胃癌、胃食道结合部癌、食道癌、十二指肠癌、胰脏癌、结肠癌、头颈部癌、肛门癌、直肠癌、小肠癌、肺癌以及肝癌中的至少1种。
16.根据权利要求14所述的装置，其中，
病毒为溶瘤病毒。
17.根据权利要求14所述的装置，其中，
病毒选自腺病毒、疱疹病毒以及水疱性口炎病毒。
18.根据权利要求14所述的装置，其中，
病毒为腺病毒。
19.根据权利要求14所述的装置，其中，
病毒为含有hTERT启动子的腺病毒。
20.根据权利要求16所述的装置，其中，
溶瘤病毒为OBP-301或OBP-702。
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