CN113990519A - 一种pbpk-ro模型预测塞尔帕替尼联合用药后体内pk/pd变化的方法 - Google Patents

一种pbpk-ro模型预测塞尔帕替尼联合用药后体内pk/pd变化的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种塞尔帕替尼PBPK‑RO模型的建立方法及其应用，发明人建立科学的模型，用于评估CYP3A4抑制剂和PPIs药物对塞尔帕替尼片在人体内的PK和PD的影响，预测与评估塞尔帕替尼在体内的变化提供。

Description

一种PBPK-RO模型预测塞尔帕替尼联合用药后体内PK/PD变化 的方法
技术领域
本发明属于计算药代动力学和计算药理学技术领域，具体涉及一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其应用，尤其是涉及到运用模型评估CYP3A4抑制剂和PPIs药物对塞尔帕替尼片在人体内PK和PD影响的应用。
背景技术
RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据临床统计，在非小细胞肺癌患者里面，大约1％-2％的患者有RET基因融合存在。2020年5月8日，首款靶向RET融合突变的靶向药物塞尔帕替尼(Selpercatinib)获FDA批准上市，标志着RET这一靶点正式成为“有靶向药可用”的治疗靶点。
生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是建立在药物的理化性质、生物药剂学属性、机体的生理生化性质和解剖学结构的基础上的一个药物体内动力学过程模型。体内每一个相应的组织/器官都被看作是一个独立的房室，每一种组织或器官在实际血流控制下遵循物质平衡的原理进行转运，并且通过物质平衡的原理进行药动学数据的处理，模拟输出药物在各组织中的分布情况和药代过程。PBPK模型的目的是描述药物在体内与血流量、组织容积、给药途径以及与组织器官的药物靶点暴露量的经时变化过程。在FDA的新药审评中，PBPK模型常被用于表征各种复杂的临床情况下体内PK的变化。FDA最新的药物相互作用指导原则中也推荐采用PBPK建模的方法来预测药物潜在的相互作用。靶点占有(RET Occupancy,RO)模型是将靶点附近的游离药物浓度与游离药物分子和靶点相互作用的结合动力学整合至一个计算模型中，用于计算药物对靶点的占有率时间曲线。
目前已公开可检索到专利，包括US2005/0074803A1，CN 107092773B，CN113077846A等均是采用商业化的软件，建立PBPK模型预测药物在体内PK的变化。但申请人研究发现，塞尔帕替尼对肝脏影响严重，只关注PK变化并不能如实或全面反应药物在体内的安全性和有效性，尤其该药物对年龄在12-18岁人群的安全性、及有严重肝损害或肝损害患者影响较大，精准的掌握药物体内变化，更好的控制药物剂量、减少药物不良反应事件尤为重要。
目前已有研究，药物联合使用导致PD相互作用是PK相互作用的1.9倍。可见药物联合使用后，药物在体内的变化更为复杂，本发明经过研发发现，联合用药后同时关注PK和PD变化，才能客观的反映药物在体内真正的变化过程。
本发明通过建立了塞尔帕替尼口服给药的PBPK-RO模型，进一步研究预测药物与CYP3A4抑制剂和PPIs药物(质子泵抑制剂，比如奥美拉唑)联合口服给药后，塞尔帕替尼的体内PK和PD变化，为临床上联合用药提供更充分的数据参考，尤其是给药剂量和安全性。
发明内容
本发明所述的塞尔帕替尼PBPK建立方法包括如下步骤：
(一)步骤一：收集塞尔帕替尼基本属性参数：药物塞尔帕替尼的物理化学属性参数，生物药剂学参数和制剂参数。
优选地，所述的药物物理化学属性参数包括：分子量，膜亲脂性，油水分配系数,分散系数，平均沉降时间。
优选地，所述的药物生物药剂学参数包括：溶解度和渗透系数。
优选地，所述的药物制剂参数包括：服用方式，服用剂量和服用次数等。
(二)步骤二：收集塞尔帕替尼的药代动学数据。
优选地，所述的药物药动学数据包括：血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率(肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除)，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线。
(三)步骤三：收集塞尔帕替尼和靶点RET的结合动力学参数
优选地，所述的结合动力数据包括：药物和RET结合速率常数，药物和RET解率速率常数，RET靶蛋白的表达量。
(四)步骤四：收集人体生理学属性参数。
优选地，所述的人体生理学属性参数包括：机体各个组织器官的血流速度，体积，pH值，胆汁排泄量与排泄迟滞时间。
优选地，所述的人体生理学属性参数之吸收房室包括：胃，十二指肠，空肠，回肠，结肠和盲肠中任意一种或两种或多种组合。
优选地，所述的人体生理属性参数包括：CYP3A4代谢酶的表达量，在各个组织和器官的分布水平，转归速率常数等。
(五)步骤五：输入参数，初步建立PBPK-RO模型。
优选地，输入模型的参数可以是自测值，也可以是来自文献的实验测定值，也可以是基于人体的药代动力学曲线进行优化所得。计算模型是基于如下的计算方程所得。胃房室模拟计算：
Figure BDA0003310223910000021
肠道房室模拟计算：
Figure BDA0003310223910000022
Ka,i＝Ka,i0×Ai×fa (3)
Figure BDA0003310223910000023
肠上皮细胞模拟计算：
Figure BDA0003310223910000024
Figure BDA0003310223910000025
门静脉模拟计算：
Figure BDA0003310223910000026
肝脏模拟计算：
Figure BDA0003310223910000027
Figure BDA0003310223910000031
肾脏模拟计算：
Figure BDA0003310223910000032
肺模拟计算：
Figure BDA0003310223910000033
非清除房室模拟计算：
Figure BDA0003310223910000034
动脉血房室模拟计算：
Figure BDA0003310223910000035
静脉血房室模拟计算：
Figure BDA0003310223910000036
CYP3A抑制剂联合用药模拟计算：
Figure BDA0003310223910000037
RET靶点占有模拟计算：
Figure BDA0003310223910000038
Figure BDA0003310223910000039
Ttotal＝Tfree+TC (18)
Figure BDA00033102239100000310
表1模型中符号说明
Figure BDA00033102239100000311
Figure BDA0003310223910000041
(五)步骤五：PBPK-RO模型验证。
优选地，PBPK-RO模型预测的药物在人体内的PK曲线与实测的PK曲线进行比较，关键PK参数AUC(时间-浓度曲线下面积)，Cmax(达峰浓度)，Tmax(达峰时间)和CL(清除率)中任意一种或两种或多种均在2倍误差以内；将RET靶点占有率与药物在体内的药理作用持续时间进行比较，如果在1.5倍误差以内，确定模型符合要求。
(六)PBPK-RO模型应用和模型验证。
本发明所述模型应用包括：
应用模型评估塞尔帕替尼与另一种药物联合用药。
一种应用为，应用模型评估CYP3A4抑制剂和塞尔帕替尼联用时，抑制剂对塞尔帕替尼体内PK和PD的影响。
另一种应用为，应用模型评估PPIs药物对塞尔帕替尼在人体内的PK和PD的影响。
本发明相对于现有技术，具有以下有益的效果：
本发明建立一种快速，经济和具有良好预测能力的评估塞尔帕替尼在体内的PK和PD属性的PBPK-RO模型方法。
相比于常规的模型方法，本发明的模型方法精准度高，尤其还能预测药物联合用时PK-DDI，还可以预测PD-DDI,这对药物临床使用中的有效性和安全性评估，评估药物联合用药后在体内药效情况，实现精准调整给药剂量确定联合给药方案，给临床医生的用药指导提供科学支撑，并能避免患者因过渡用药给身体造成的不良影响，在临床应用上有重要的意义。
附图说明
图1本发明实施例1建立的塞尔帕替尼PBPK-RO模型预测药物在体内的PK曲线和实
测值。
图2本发明应用例1应用塞尔帕替尼PBPK-RO模型预测药物在体内的PD曲线。
图3本发明应用例2应用塞尔帕替尼PBPK-RO模型评估伊曲康唑联用时对塞尔帕替尼
体内PK的影响。
图4本发明应用例2应用塞尔帕替尼PBPK-RO模型评估塞尔帕替尼剂量降低一半时体
内PD的变化
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。所述的实施例仅是帮助理解本发明的具体实施过程，不应视为是对本发明内容的限制。
实施例1
本实施例借助Berkeley Madonna(Version 10.2.8,Berkeley Madonna,Inc.,Albany,CA,USA)构建塞尔帕替尼PBPK-RO模型。塞尔帕替尼基本属性参数如表1所示(数据来自FDA审评文件，
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213246Orig1s000MultidisciplineR.pdf)。塞尔帕替尼的体内PK曲线数据如表2所示(数据来自FDA审评文件)。PBPK模型所使用的人体生理学属性参数如表3所示(模拟人群人美国男性白人，平均年龄为30岁，平均体重为80.4Kg，BMI指数为25.2，数据来自软件内建)。
表1
Figure BDA0003310223910000051
Figure BDA0003310223910000061
表2
时间(h) 浓度(ng/mL)
0.25 17.89
0.5 133.96
0.8 419.69
1.0 1267.92
2.0 1482.26
3.0 1410.88
4.0 1285.93
8.0 964.68
10.0 750.57
14.0 607.95
24.0 322.9
48.0 83.23
72.0 40.01
96.0 14.67
120.0 6.12
表3
Figure BDA0003310223910000062
Figure BDA0003310223910000071
结果如附图1所示(曲线为PK模型拟合结果，·为实测值)，PBPK-RO模型预测的塞尔帕替尼的PK主要参数Cmax,AUC0-t,Tmax与实测值的倍数误差分别为1.2，1.0和1.4倍。如图2所示，最大靶点占有率(TOmax)为98.1％,70％以上靶点占有率(DTO)持续时间为11.3h，这与该药物在临床上需要每天服用2次是一致的。这表明所建建立的PBPK-RO模型能准确预测塞尔帕替尼在体内的PK曲线和PD曲线。
应用例1
本应用例是采用经典的CYP3A4抑制剂伊曲康唑与塞尔帕替尼联合使用时，评估伊曲康唑对塞尔帕替尼体内PK特征的影响。首先，构建伊曲康唑PBPKO模型。伊曲康唑基本属性参数如表4所示。PBPK模型所使用的人体生理学属性参数同表3。
表4
Figure BDA0003310223910000072
当和伊曲康唑(经典的3A4抑制剂，服用200mg，每日2次)联合使用时，PBPK-RO模型预测塞尔帕替尼PK曲线的Cmax增长了约1.1倍，AUC增加了约2.4倍，基于FDA药物相互作用指导原则，当AUC增加大于1.25倍时，表明有明显的药物相互作用,塞尔帕替尼需要在临床上剂量减半使用。PBPK-RO模型TOmax为97.7％,70％的DTO为15.8h，这个结果似乎也支持剂剂降低一半使用。接下来，我们采用PBPK-RO模型模拟了减半剂量的靶点占有率曲线，结果TOmax为77.3％,70％的DTO为4h，这个模拟结果揭示我们，在临床上如果减半剂量使用时，将无法达到预测的治疗效果。
应用例2
塞尔帕替尼属于pH依赖型药物，其溶解度会受pH值影响。塞尔帕替尼如果与PPIs类药物联合服用时，由于PPIs会升高胃的pH值，可能会降低塞尔帕替尼的吸收。本应用例是采用参数敏感性分析方法，分析当PPIs类药物联合服用时pH值变化对塞尔帕替尼体内的PK的影响。塞尔帕替尼PK变化如下表5所示。从PK模拟结果可以看出，塞尔帕替尼体内吸收受PPIs抑制剂影响较大，尤其是Cmax，所以建议临床上不能将塞尔帕替尼和PPIs联合服用。但从PD的模拟结果来看，在胃液的pH处于1.0-5.0时，TOmax和70％的DTO基本上没有受到影响。所以从PD模拟结果分析，塞尔帕替尼和PPIs可以联用，只需要错开足够的时间再服用，或是饭后再服用塞尔帕替尼即可，或是检测胃液pH值变化，控制pH值小于5.0即可即用塞尔帕替尼。
表5
参数 pH1.0 pH2.0 pH3.0 pH4.0 pH5.0 pH6.0
AUC(μM*min/l) 3453.8 3393.4 3226.9 3034.1 2826.7 2638
C<sub>max</sub>(ng/mL) 1370.9 1160 897.7 701.3 533.7 452.2
T<sub>max</sub> 2.0 3.0 4.2 5.3 6 19
TO<sub>max</sub>(％) 97.9 97.5 97.1 96.5 97.9 85.8
&gt;70％D<sub>TO</sub> 11.8 11.7 11.6 11 11.8 >20

Claims (7)

1.一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的建立方法包括如下步骤：一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其应用，其特征在于，所述的模型方法包括如下步骤：收集塞尔帕替尼药物各种参数、药物与靶点相互作用参数，和人体生理学属性参数；通过与实测的药代动力学数据和药物在人体内的药效作用持续时间比较，对PBPK-RO模型进行验证。
2.根据权利要求1所述的塞尔帕替尼PBPK-RO模型建立方法，其特征在于所述模型参数包括如下的(1)至(4)项中的任意一项或者多项：
(1)所述参数包括塞尔帕替尼物理化学属性参数，分子量，油水分配系数,分散系数，平均沉降时间中的一种或多种；
(2)所述参数包括塞尔帕替尼物生物药剂学参数，溶解度和渗透系数中的一种或两种；
(3)所述参数包括塞尔帕替尼药代动学参数；血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率，清除率包括但不限于肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线中的一种或多种；
(4)所述的参数包括塞尔帕替尼与靶点RET相互作用的结合动力学参数，结合速率常数和解离速率常数中的一种或两种；
(5)所述参数包括人体生理学属性参数；机体各个组织器官的血流速度，体积，pH值，胆汁排泄量与排泄迟滞时间中的一种或多种。
3.如权利要求1中所述的塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的微分方程组为多种微分方程组成，用于计算药物在体内的PK和PD变化的数学方程。
4.一种塞尔帕替尼PBPK模型建立方法，包括如下步骤：
(1)收集塞尔帕替尼基本属性参数：药物塞尔帕替尼的物理化学属性参数，生物药剂学参数和制剂参数。
优选地，所述的药物物理化学属性参数包括：分子量，膜亲脂性，油水分配系数，分散系数，平均沉降时间；
优选地，所述的药物生物药剂学参数包括：溶解度和渗透系数；
优选地，所述的药物制剂参数包括：服用方式，服用剂量和服用次数等。
(2)收集塞尔帕替尼的药代动学数据：
优选地，所述的药物药动学数据包括：血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率(肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除)，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线。
(3)收集塞尔帕替尼和靶点RET的结合动力学参数：
优选地，所述的结合动力数据包括：药物和RET结合速率常数，药物和RET解率速率常数，RET靶蛋白的表达量。
(4)收集人体生理学属性参数：
优选地，所述的人体生理学属性参数包括：机体各个组织器官的血流速度，体积，pH值，胆汁排泄量与排泄迟滞时间；
优选地，所述的人体生理学属性参数之吸收房室包括：胃，十二指肠，空肠，回肠，结肠和盲肠中任意一种或两种或多种组合；
优选地，所述的人体生理属性参数包括：CYP3A4代谢酶的表达量，在各个组织和器官的分布水平，转归速率常数等。
(5)输入参数，初步建立PBPK-RO模型：
优选地，输入模型的参数可以是自测值，也可以是来自文献的实验测定值，也可以是基于人体的药代动力学曲线进行优化所得；计算模型是基于各房室模拟计算后的计算方程所得。
(6)PBPK-RO模型验证：
优选地，PBPK-RO模型预测的药物在人体内的PK曲线与实测的PK曲线进行比较，关键PK参数AUC(时间-浓度曲线下面积)，Cmax(达峰浓度)，Tmax(达峰时间)和CL(清除率)中任意一种或两种或多种均在2倍误差以内；将RET靶点占有率与药物在体内的药理作用持续时间进行比较，如果在1.5倍误差以内，确定模型符合要求。
5.一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，其特征在于所述的建立方法包括如下步骤：(1)参数收集：收集药物塞尔帕替尼的物理化学属性、生物药剂学和药动学参数，收集塞尔帕替尼在人体内的药代动力学曲线，收集塞尔帕替尼和靶点RET的结合动力学参数，收集人体生理学属性参数；(2)编制系列微分方程，输入参数，建立PBPK-RO模型；(3)参数优化，以人体药代动力学曲线为基准，在可接受范围内，优化部分药物参数；(4)模型验证：将PBPK-RO模型预测的药物在人体内的PK曲线与实测的PK曲线进行比较，关键PK参数在2倍误差以内；将RET靶点占有率与药物在体内的药理作用持续时间进行，误差在1.5倍以内，确定模型符合要求。
6.一种如权利要求4或5所述的塞尔帕替尼PBPK模型建立方法，其特征在于，还包括PBPK-RO模型应用和模型验证；
应用模型评估塞尔帕替尼与另一种药物联合用药；具体为，应用模型评估CYP3A4抑制剂和塞尔帕替尼联用时，抑制剂对塞尔帕替尼体内PK和PD的影响；
或，应用模型评估PPIs药物对塞尔帕替尼在人体内的PK和PD的影响。
7.如权利要求1所述PBPK-RO模型的应用，其特征在于，评估联合用药时对体内PK和PD的影响；联合使用的药物可为CYP3A4抑制剂、PPIs药物或其他可与塞尔帕替尼联合使用的药物。
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