CN113990492B - 确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法、设备和存储介质 - Google Patents

确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法、设备和存储介质 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法、用于检测实体瘤微小残留病灶的方法、计算设备和存储介质。该方法包括：获取测试样本的MRD测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；基于比对结果信息，确定突变位点的信息；基于突变位点的信息，确定关于MRD检测的阳性位点和阴性位点，以用于确定单个位点的敏感性和特异性；基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合；以及基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。本公开能够准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性以及二者的平衡。

Description

确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法、设备和存 储介质
技术领域
本公开总体上涉及生物信息处理，并且具体地，涉及用于确定检测实体瘤微小残留病灶的方法、用于检测实体瘤微小残留病灶的方法设备和存储介质。
背景技术
实体瘤微小残留病灶(Minimal Residual Disease，MRD)是指经过治疗后，传统影像学(包括PET/CT)或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着实体瘤的持续存在和临床进展可能。多项不同癌种和分期的实体瘤研究数据证实，肿瘤患者术后MRD与预后较为相关。
用于检测实体瘤微小残留病灶的方案例如主要包括肿瘤信息分析(Tumor-Informed Assays)方法和肿瘤无关分析(Tumor-Agnostic Assays)方法。其中，Tumor-Informed Assay方法具有灵敏度高，兼容性好，有效位点多等优势。在Tumor-InformedAssays方法中，通常需要先对肿瘤组织进行全外显子组(Whole Exome Sequencing，WES)测序，根据检出结果来选择变异位点进行后续的MRD监控等应用，然而选择多少变异位点进行监控，以及多少变异位点为阳性位点则判断为MRD阳性将严重影响检测的性能。应当理解，对于监控位点数量，选择更多的监控位点则敏感性越好，特异性越差；选择较少的监控位点，则敏感性越差、特异性越好；对于MRD阳性阈值，阈值越高，则敏感性越低、特异性越好；阈值越低，则敏感性越好、特异性越差。
传统的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数(例如，选择变异位点的数量和MRD阳性阈值)的方法多是凭借个人经验，因此缺乏系统性，无法准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性与平衡。
发明内容
本公开提供一种确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法、用于检测实体瘤微小残留病灶的方法设备和存储介质，能够准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性以及二者的平衡。
根据本公开的第一方面，提供了一种确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法。该方法包括：获取待测样本的全MRD测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；基于比对结果信息，确定突变位点的信息；基于突变位点的信息，确定关于实体瘤微小残留病灶(MRD)的阳性位点和阴性位点，以用于确定单个位点的敏感性和特异性；基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合；以及基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
根据本公开的第二方面，提供了一种用于检测实体瘤微小残留病灶的方法。该方法包括：获取待测样本的全外显子组测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；基于比对结果信息，确定突变位点的信息；在突变位点中，选择数量为监测位点数量推荐值的突变位点作为用于实体瘤微小残留病灶(MRD)检测的监测位点；以及经由MRD检测，在监测位点中确定关于MRD的阳性位点；确定关于MRD的阳性位点的数量是否大于或者等于MRD阳性阈值推荐值，监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值是基于权利要求1至8任一项的方法确定的；以及响应于确定关于MRD的阳性位点的数量大于或者等于MRD阳性阈值推荐值，确定待测样本为关于MRD的阳性样本。
根据本发明的第三方面，还提供了一种计算设备，该设备包括：至少一个处理单元；至少一个存储器，至少一个存储器被耦合到至少一个处理单元并且存储用于由至少一个处理单元执行的指令，指令当由至少一个处理单元执行时，使得计算设备执行本公开的第一方面的方法。
根据本公开的第四方面，还提供了一种计算机可读存储介质。该计算机可读存储介质上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行本公开的第一方面的方法。
在一些实施例中，确定单个位点的敏感性和特异性包括：确定被稀释的测试样本的突变位点的当前突变频率是否满足预定突变频率条件；以及响应于确定被稀释的测试样本的当前突变位点的突变频率满足预定突变频率条件，基于当前突变位点的信息确定关于MRD的阳性位点和阴性位点，以便确定单个位点的敏感性和特异性。
在一些实施例中，确定单个位点的敏感性和特异性包括：分别确定多个突变频率范围所对应的阳性位点的数量；
针对多个突变频率范围中的每一个突变频率范围，基于与每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，计算与每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性；以及基于与每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性和与每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，；确定与测试样本相关联的单个位点的敏感性。
在一些实施例中，基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值：确定集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性是否均大于预定阈值；以及响应于确定关于样本敏感性和样本特异性的集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性均大于第一预定阈值，则确定与当前样本敏感性和当前样本特异性所对应的监测位点数量设定值和MRD阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
在一些实施例中，基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值包括：分别计算集合中的各个样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离；以及比较所计算的距离，以便确定与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性；以及将与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性所对应的监测位点数量设定值和MRD阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
在一些实施例中，分别计算集合中的各个样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离包括：基于当前样本敏感性与第二预定阈值的差值的平方、当前样本特异性与第二预定阈值的差值的平方，计算当前样本敏感性和当前样本特异性与第二预定阈值的距离。
在一些实施例中，基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合包括：在第一取值范围内依次选定监测位点数量设定值；在第二取值范围内依次选定MRD阳性阈值设定值；以及针对每一个所选定的监测位点数量设定值和每一个所选定的MRD阳性阈值设定值，基于概率质量函数和累积分布函数，分别计算对应的样本敏感性和样本特异性，以便生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。
提供发明内容部分是为了以简化的形式来介绍对概念的选择，它们在下文的具体实施方式中将被进一步描述。发明内容部分无意标识本公开的关键特征或主要特征，也无意限制本公开的范围。
附图说明
图1示出了根据本公开的实施例的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法的系统的示意图。
图2示出了根据本公开的实施例的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法的流程图。
图3示出了根据本公开的实施例的用于确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值的方法的流程图。
图4示出了根据本公开的实施例的用于检测实体瘤微小残留病灶的方法的流程图。
图5示出了根据本公开的实施例的用于确定单个位点的敏感性和特异性的方法的流程图。
图6示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备的框图。
在各个附图中，相同或对应的标号表示相同或对应的部分。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的优选实施例。虽然附图中显示了本公开的优选实施例，然而应该理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了使本公开更加透彻和完整，并且能够将本公开的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。
如前文提及，传统的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数(例如，选择变异位点的数量和MRD阳性阈值)的方法多是凭借个人经验，因此缺乏系统性，无法准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性与平衡。。
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的示例实施例提出了一种用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方案。在该方案中，通过基于测试样本的突变位点的信息来确定关于MRD的阳性位点和阴性位点，以便确定单个位点的敏感性和特异性；然后基于所确定的单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集；以及基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值；本公开能够准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性以及二者的平衡。
图1示出了根据本公开的实施例的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法的系统100的示意图。如图1所示，系统100例如包括计算设备110、测序设备130、生信服务器140和网络150。计算设备110可以通过网络150以有线或者无线的方式与测序设备130、生信服务器140进行数据交互。
关于测序设备130，其例如用于针对测试样本进行MRD测序，以便生成序列测试样本的MRD测序序原始数据；以及将所生成的MRD测序序列发送给计算设备110。在一些实施例中，生信服务器140将测试样本的MRD测序序列与参考基因组序列发送至计算设备110。
关于计算设备110，其例如用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数。具体而言，计算设备110可以获取测试样本的MRD测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；确定突变位点的信息；以及确定单个位点的敏感性和特异性。计算设备110还可以基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合；以及确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
在一些实施例中，计算设备110可以具有一个或多个处理单元，包括诸如GPU、FPGA和ASIC等的专用处理单元以及诸如CPU的通用处理单元。另外，在每个计算设备上也可以运行着一个或多个虚拟机。计算设备110例如包括：比对结果信息获取单元112、突变位点信息确定单元114、单个位点的敏感性和特异性确定单元116、样本敏感性和样本特异性集合生成单元118、监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值确定单元120。上述比对结果信息获取单元112、突变位点信息确定单元114、单个位点的敏感性和特异性确定单元116、样本敏感性和样本特异性集合生成单元118、监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值确定单元120可以配置在一个或者多个计算设备110上。
关于比对结果信息获取单元112，其用于获取测试样本的MRD测序序列与参考基因组序列的比对结果信息。
关于突变位点信息确定单元114，其用于基于比对结果信息，确定突变位点的信息。
关于单个位点的敏感性和特异性确定单元116，其用于基于突变位点的信息，确定关于实体瘤微小残留病灶(MRD)的阳性位点和阴性位点，以用于确定单个位点的敏感性和特异性。
关于样本敏感性和样本特异性集合生成单元118，其用于基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。
关于监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值确定单元120，其用于基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
以下将结合图2描述根据本公开的实施例的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法。图2示出了根据本公开的实施例的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法200的流程图。应当理解，方法200例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法200还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤202处，计算设备110获取测试样本的MRD测序序列与参考基因组序列的比对结果信息。
关于测试样本例如而不限于为用于生物测试目的的商业标准品。
例如，计算设备110获取MRD测序序列的原始数据(raw data)；然后过滤掉接头、低质量碱基、未测出的碱基；以及将其比对到参考基因组上，以便生成比对结果信息。
在步骤204处，计算设备110基于比对结果信息，确定突变位点的信息。
例如，针对比对结果信息进行单核苷酸变异(英语：SingleNucleotide Variant，简称SNV)检测，然后通过数据库注释，对变异检测的结果进行分析，以便确定支持候选变异的突变位点的信息。
在步骤206处，计算设备110基于突变位点的信息，确定关于实体瘤微小残留病灶(MRD)的阳性位点和阴性位点，以用于确定单个位点的敏感性和特异性。
关于确定单个位点的敏感性和特异性的方法，其例如包括：计算设备110确定被稀释的测试样本的突变位点的当前突变频率是否满足预定突变频率条件；以及响应于确定被稀释的测试样本的当前突变位点的突变频率满足预定突变频率条件，基于当前突变位点的信息确定关于MRD的阳性位点和阴性位点，以便确定单个位点的敏感性和特异性。下文将结合图5详细说明用于确定单个位点的敏感性和特异性的方法，在此，不再赘述。
以下结合公式(1)说明用于基于关于MRD的阳性位点和假阴性位点确定单个位点的敏感性的算法。
Figure BDA0003355519460000081
在上述公式(1)中，代表单个位点的敏感性。Ntest-real.p代表检出的阳性位点。Ntest-false.n代表检出的假阴性位点。
以下结合公式(2)说明用于基于关于MRD的阴性位点和阴性位点确定单个位点的特异性的算法。
Figure BDA0003355519460000082
在上述公式(2)中，代表单个位点的特异性。Ntest-real.n代表检出的阴性位点。Ntest-false.p代表检出的假阳性位点。
在步骤208处，计算设备110基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。
关于生成关于样本敏感性和样本特异性的集合的方法，其例如包括：计算设备110在第一取值范围内依次选定监测位点数量设定值；在第二取值范围内依次选定MRD阳性阈值设定值；以及针对每一个所选定的监测位点数量设定值和每一个所选定的MRD阳性阈值设定值，基于概率质量函数和累积分布函数，分别计算对应的样本敏感性和样本特异性，以便生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。以下结合公式(3)和(4)说明基于概率质量函数(probability mass function，简写为pmf)和累积分布函数计算样本敏感性的方法。
Figure BDA0003355519460000091
在上述公式(3)中，代表单个位点的敏感性。代表监测位点数量设定值。b代表MRD阳性阈值设定值。
Figure BDA0003355519460000092
为二项式的系数，代表从监测位点数量设定值a中选择b个无序组合的方法数量。p(X＝b)代表a个位点均为阳性、检出b个位点为阳性则确定样本为MRD阳性的敏感性。
Figure BDA0003355519460000093
在上述公式(4)中，P(X≥b)代表代表a个位点均为阳性、检出≥b个位点为阳性则确定样本为MRD阳性的敏感性，即样本敏感性。
以下结合公式(5)和(6)说明基于概率质量函数和累积分布函数计算样本特异性的方法。
Figure BDA0003355519460000094
在上述公式(5)中，代表单个位点的特异性。代表监测位点数量设定值。b代表MRD阳性阈值设定值。
Figure BDA0003355519460000095
为二项式的系数，代表从监测位点数量设定值a中选择a-b个无序组合的方法数量。q(a,b)代表假设a个位点均为阴性，检出(a-b)个位点为阴性则确定样本为MRD阴性的特异性。其中，a≥b>0，a和b为整数。
Figure BDA0003355519460000096
在上述公式(6)中，Q(X>a-b)代表代表假设a个位点均为阴性，检出>(a-b)个(或≥a-b+1个)位点为阴性则确定样本为MRD阴性的特异性，即，样本特异性。
例如，第一取值范围例如为[1,n]。第二取值范围例如为[1,m]，m和n为正整数，并且m≤n。以下结合表1示例关于样本敏感性和样本特异性的集合。如表1所示，针对每一个所选定的监测位点数量设定值a和每一个所选定的MRD阳性阈值设定值b，分别计算样本敏感性和样本特异性，以便基于计算结果生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。
表1
b\a 1 2 3 … n
1 p(1,1),q(1,1) p(2,1),q(2,1) p(2,1),q(2,1) … p(n,1),q(n,1)
2 / p(2,2),q(2,2) p(3,2),q(3,2) … p(n,2),q(n,2)
3 / / … p(n,3),q(n,3)
… / / / … …
m / / / … p(n,m),q(n,m)
在步骤210处，计算设备110基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于MRD的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
关于用于确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值的方法，其例如包括：计算设备110确定集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性是否均大于预定阈值；以及响应于确定关于样本敏感性和样本特异性的集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性均大于第一预定阈值，则确定与当前样本敏感性和当前样本特异性所对应的监测位点数量设定值和MRD阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。应当理解，也可以采用其他方式确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值，下文将结合图3说明其他于确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值的方法300，在此，不再赘述。
以下表2示例出关于样本敏感性和样本特异性的集合的部分值，即在第一取值范围[11,16]内依次选定监测位点数量设定值a，以及在第二取值范围[1,5]内依次选定MRD阳性阈值设定值，所计算的样本敏感性和样本特异性。例如，在监测位点数量设定值a取16，MRD阳性阈值设定值b取3时，样本敏感性p(16,3)＝99.79％和样本特异性q(16,3)＝99.95％，二者均大于第一预定阈值(例如99.70％)，则确定与当前样本敏感性p(16,3)＝99.79％和样本特异性q(16,3)＝99.95％所对应的监测位点数量设定值16和MRD阳性阈值设定值3分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
表2
Figure BDA0003355519460000111
通过采用上述手段，本公开能够准确地保证样本水平的最优敏感性和特异性以及二者的平衡。
以下将结合图3描述根据本公开的实施例的用于确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值的方法300。图3示出了根据本公开的实施例的用于确定监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值的方法300的流程图。应当理解，方法300例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法300还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤302处，计算设备110分别计算集合中的各个样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离。
关于确定样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离的方法，其例如包括：基于当前样本敏感性与第二预定阈值的差值的平方、当前样本特异性与第二预定阈值的差值的平方，计算当前样本敏感性和当前样本特异性与第二预定阈值的距离。
以下结合公式(3)说明如果用于计算当前样本敏感性和当前样本特异性与第二预定阈值的距离的方法。
Figure BDA0003355519460000121
在上述公式(3)中，p代表当前样本敏感性。q代表当前样本特异性。K代表第二预定阈值。L代表当前样本敏感性和当前样本特异性与第二预定阈值的距离。在一些实施例中，第二预定阈值为100％。
在步骤304处，计算设备110比较所计算的距离，以便确定与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性。
应当理解，当前样本敏感性p和当前样本特异性q越接近第二预定阈值(例如，100％)，则代表当前样本敏感性p和当前样本特异性q最佳。
在步骤306处，计算设备110将与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性所对应的监测位点数量设定值和MRD阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
例如，计算设备110确定与最佳的样本敏感性p和样本特异性q(即，接近第二预定阈值的样本敏感性p和样本特异性q)所对应的监测位点数量设定值和MRD阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
通过采用上述手段，本公开能够快速地确定最优的监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值。
以下将结合图4描述根据本公开的实施例的用于检测实体瘤微小残留病灶的方法400。图4示出了根据本公开的实施例的用于检测实体瘤微小残留病灶的方法400的流程图。应当理解，方法400例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法400还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤402处，计算设备110获取待测样本的全外显子组测序序列与参考基因组序列的比对结果信息。
关于待测样本，其例如为待测对象的待测血液样本。
本公开针对待测样本采用全外显子组测序，相比于全基因组测序而言，外显子区域占比小(约1％)，因此，采用全外显子组测序更容易做到更高深度测序，能够检测到更多低频和罕见变异，同时也能降低测序费用和存储空间。在步骤404处，计算设备110基于比对结果信息，确定突变位点的信息。
在步骤406处，计算设备110在突变位点中，选择数量为监测位点数量推荐值的突变位点作为用于实体瘤微小残留病灶(MRD)检测的监测位点。在一些实施例中，监测位点数量推荐值例如为10至50中的一个数值。
在步骤408处，计算设备110经由MRD检测，在监测位点中确定关于MRD的阳性位点。
在步骤410处，计算设备110确定关于MRD的阳性位点的数量是否大于或者等于MRD阳性阈值推荐值，监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值是基于步骤202至210的方法确定的。
在步骤412处，如果计算设备110确定关于MRD的阳性位点的数量大于或者等于MRD阳性阈值推荐值，确定待测样本为关于MRD的阳性样本。
在步骤414处，如果计算设备110确定关于MRD的阳性位点的数量小于MRD阳性阈值推荐值，确定待测样本为关于MRD的阴性样本。在一些实施例中，MRD阳性阈值推荐值例如为1至10中的一个数值。应当理解，监测位点数量推荐值和MRD阳性阈值推荐值这两个参数通常与MRD检测步骤的固有属性相关联，当MRD检测流程和性能确定后，这两个参数通常为确定，不随检测样本的改变而变化。
通过采用上述手段，本公开能够针对不同的MRD检测步骤确定匹配的最优的监测位点数量和MRD阳性阈值来检测MRD，进而使得所检测的MRD结果更为准确。
以下将结合图5描述根据本公开的实施例的用于确定单个位点的敏感性和特异性的方法500。图5示出了根据本公开的实施例的用于确定单个位点的敏感性和特异性的方法500的流程图。应当理解，方法500例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法500还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤502处，计算设备110确定被稀释的测试样本的突变位点的当前突变频率是否满足预定突变频率条件。如果计算设备110确定被稀释的测试样本的当前突变位点的突变频率不满足预定突变频率条件，跳转至步骤506，过滤掉当前突变位点。
在一些实施例中，被稀释的测试样本例如是经由梯度稀释而生成的。应当理解，MRD为实体瘤微小残留病灶，针对更为低频的突变如能够检测到，则更为有效地监控患者的复发，因此，本公开利用确定稀释测试样本的突变是否由高频突变稀释至低频突变，进而基于低频突变下的检测数据计算的单个位点的敏感性和特异性，因而有利于更有效地监控患者的复发。
例如，以下表3示意性示出了测试样本ctDNA样本的突变位点的位置信息、突变位点的碱基以及突变频率等信息。
表3
Figure BDA0003355519460000151
例如，将测试样本，即ctDNA样本与阴性样本(不带有ctDNA样本相应突变的样本)进行混合，以便稀释ctDNA样本，例如将突变频率为50％的测试样本其稀释到不同梯度，直至稀释至突变频率为0.5％，甚至更低的经稀释样本。然后，计算设备110针对被稀释的测试样本确定突变位点的突变频率是否满足预定突变频率条件。预定突变频率条件例如是：大于或者等于变异等位基因频率的突变检测限(LoD)附近一个预定突变频率。例如，下表4示意性示出了经稀释的ctDNA样本各突变位点的信息及其突变频率。其中对应于chr2:141473567_T>A的突变位点的突变频率小于预定突变频率(例如，预定突变频率例如为0.03％，对应LOD的突变位点)。则过滤掉该突变位点。
表4
Figure BDA0003355519460000152
在步骤504处，如果计算设备110确定被稀释的测试样本的当前突变位点的突变频率满足预定突变频率条件，基于当前突变位点的信息确定关于MRD的阳性位点和阴性位点，以便确定单个位点的敏感性和特异性。
以下结合确定单个位点的敏感性的方法示例关于确定单个位点的敏感性和特异性的方法。确定单个位点的敏感性的方法例如包括：计算设备110分别确定多个突变频率范围所对应的阳性位点的数量；针对多个突变频率范围中的每一个突变频率范围，基于与每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，计算与每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性；以及基于与每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性和与每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，确定与测试样本相关联的单个位点的敏感性。
表5
Figure BDA0003355519460000161
如表5所示，与第一个突变频率范围(≥1％)所对应的阳性位点数量为96，与第一个突变频率范围(≥1％)所对应的单个位点的敏感性为100.0％。与第二个突变频率范围(0.1-1％)所对应的阳性位点数量为69，与第二个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性为100.0％。与第三个突变频率范围(0.05-0.1％)所对应的阳性位点数量为18，与第三个突变频率范围(0.05-0.1％)所对应的单个位点的敏感性为77.8％。与第三个突变频率范围(0.05-0.1％)所对应的阳性位点数量为21，与第三个突变频率范围(0.05-0.1％)所对应的单个位点的敏感性为61.9％。则计算设备110可以将与每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性乘以与该突变频率范围所对应的阳性位点数量的占比，再进行累加，以便得出与测试样本相关联的单个位点的敏感性。
通过采用上述手段，本公开利用确定稀释测试样本的突变是否由高频突变稀释至预定低频突变频率，进而基于低频突变下的突变位点数据计算单个位点的敏感性和特异性，因而有利于提高本公开检测低频突变的性能，进而更有效地监控患者的复发。另外，本公开能够考虑到不同突变频率范围下的单个位点的敏感性和特异性来更为准确地计算确定单个位点的敏感性和特异性。
图6示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备600的框图。设备600可以是用于实现执行图2、图3、图4和图5所示的方法200、300、400和500的设备。如图所示，设备600包括中央处理单元(CPU)601，其可以根据存储在只读存储器(ROM)602中的计算机程序指令或者从存储单元608加载到随机访问存储器(RAM)603中的计算机程序指令，来执行各种适当的动作和处理。在RAM 603中，还可存储设备600操作所需的各种程序和数据。CPU601、ROM 602以及RAM603通过总线604彼此相连。输入/输出(I/O)接口605也连接至总线604。
设备600中的多个部件连接至I/O接口605，包括：输入单元606、输出单元607、存储单元608，处理单元601执行上文所描述的各个方法和处理，例如执行方法200、600和600。例如，在一些实施例中，方法200、300、400和500可被实现为计算机软件程序，其被存储于机器可读介质，例如存储单元608。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由ROM602和/或通信单元609而被载入和/或安装到设备600上。当计算机程序加载到RAM 603并由CPU 601执行时，可以执行上文描述的方法200、300、400和500的一个或多个操作。备选地，在其他实施例中，CPU 601可以通过其他任何适当的方式(例如，借助于固件)而被配置为执行方法200、300、400和500的一个或多个动作。
需要进一步说明的是，本公开可以是方法、装置、系统和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于执行本公开的各个方面的计算机可读程序指令。
计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、静态随机存取存储器(SRAM)、便携式压缩盘只读存储器(CD-ROM)、数字多功能盘(DVD)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。
这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。
用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，该编程语言包括面向对象的编程语言—诸如Smalltalk、C++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“C”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(LAN)或广域网(WAN)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(FPGA)或可编程逻辑阵列(PLA)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。
这里参照根据本公开实施例的方法、设备(系统)、和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。
这些计算机可读程序指令可以提供给语音交互装置中的处理器、通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。
也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。
附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的设备、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，该模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
以上该仅为本公开的可选实施例，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等效替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于确定关于实体瘤微小残留病灶的检测参数的方法，包括：
获取测试样本的实体瘤微小残留病灶测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；
基于所述比对结果信息，确定突变位点的信息；
基于所述突变位点的信息，确定关于实体瘤微小残留病灶的阳性位点和阴性位点，以用于确定单个位点的敏感性和特异性；
基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，分别计算对应的样本敏感性和样本特异性，以便生成关于样本敏感性和样本特异性的集合；以及
基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于实体瘤微小残留病灶的监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中确定单个位点的敏感性和特异性包括：
确定被稀释的测试样本的突变位点的当前突变频率是否满足预定突变频率条件；以及
响应于确定被稀释的测试样本的当前突变位点的突变频率满足预定突变频率条件，基于当前突变位点的信息确定阳性位点和阴性位点，以便确定单个位点的敏感性和特异性。
3.根据权利要求2所述的方法，其中确定单个位点的敏感性和特异性包括：
分别确定多个突变频率范围所对应的阳性位点的数量；
针对多个突变频率范围中的每一个突变频率范围，基于与所述每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，计算与所述每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性；以及
基于与所述每一个突变频率范围所对应的单个位点的敏感性和与所述每一个突变频率范围所对应的阳性位点的数量，确定与测试样本相关联的单个位点的敏感性。
4.根据权利要求1所述的方法，其中基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于实体瘤微小残留病灶的监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值：
确定集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性是否均大于预定阈值；以及
响应于确定关于样本敏感性和样本特异性的集合中的当前样本敏感性和当前样本特异性均大于第一预定阈值，则确定与当前样本敏感性和当前样本特异性所对应的监测位点数量设定值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值。
5.根据权利要求1所述的方法，其中基于所生成的关于样本敏感性和样本特异性的集合和预定条件，确定关于实体瘤微小残留病灶的监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值包括：
分别计算集合中的各个样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离；以及
比较所计算的距离，以便确定与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性；以及
将与第二预定阈值的距离最小的样本敏感性和样本特异性所对应的监测位点数量设定值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值设定值分别为监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值。
6.根据权利要求5所述的方法，其中分别计算集合中的各个样本敏感性和样本特异性与第二预定阈值的距离包括：
基于当前样本敏感性与第二预定阈值的差值的平方、当前样本特异性与第二预定阈值的差值的平方，计算当前样本敏感性和当前样本特异性与第二预定阈值的距离。
7.根据权利要求1所述的方法，其中基于单个位点的敏感性和特异性，经由二项式分布算法，生成关于样本敏感性和样本特异性的集合包括：
在第一取值范围内依次选定监测位点数量设定值；
在第二取值范围内依次选定实体瘤微小残留病灶阳性阈值设定值；以及
针对每一个所选定的监测位点数量设定值和每一个所选定的实体瘤微小残留病灶阳性阈值设定值，基于概率质量函数和累积分布函数，分别计算对应的样本敏感性和样本特异性，以便生成关于样本敏感性和样本特异性的集合。
8.一种用于检测实体瘤微小残留病灶的方法，包括：
获取待测样本的全外显子组测序序列与参考基因组序列的比对结果信息；
基于所述比对结果信息，确定突变位点的信息；
在所述突变位点中，选择数量为监测位点数量推荐值的突变位点作为用于实体瘤微小残留病灶检测的监测位点；
经由实体瘤微小残留病灶检测，在监测位点中确定关于实体瘤微小残留病灶的阳性位点；
确定关于实体瘤微小残留病灶的阳性位点的数量是否大于或者等于实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值，所述监测位点数量推荐值和实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值是基于权利要求1至7任一项所述的方法确定的；以及
响应于确定关于实体瘤微小残留病灶的阳性位点的数量大于或者等于实体瘤微小残留病灶阳性阈值推荐值，确定测试样本为关于实体瘤微小残留病灶的阳性样本。
9.一种计算设备，包括：
至少一个处理单元；
至少一个存储器，所述至少一个存储器被耦合到所述至少一个处理单元并且存储用于由所述至少一个处理单元执行的指令，所述指令当由所述至少一个处理单元执行时，使得所述计算设备执行根据权利要求1至7任一项所述的方法。
10.一种计算机可读存储介质，其上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行根据权利要求1至7中任一项所述的方法。
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