CN113980294B - 一种基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于海藻酸钠的导电性自愈合水凝胶及其制备方法和应用，属于材料领域。本发明首先将天然高分子材料海藻酸钠用高碘酸钠氧化，然后将生成的氧化海藻酸钠(OSA)与电活性苯胺四聚体(AT)进行接枝，改善了单一材料自身的缺陷，并获得了既具有天然高分子的生物相容性和生物可降解性，又具有电活性苯胺四聚体的稳定性和电活性高性能材料聚合材料OSA‑starPEG‑AT。本发明将天然活性多糖海藻酸钠与导电聚合物的生物学特征优势相结合，设计制备了具有导电性、可自愈合和生物相容性的水凝胶，通过模拟天然细胞外基质进行细胞3D培养，实现维持细胞生命活动和促进细胞增殖的重要功能，具有开发成新型生物医用材料的巨大潜力。

Description

一种基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于高分子材料合成与制备技术领域，具体涉及一种基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
2D表面细胞培养是目前最常见的细胞培养方法，但是传统的2D培养无法模拟细胞在体内的真实行为。诱导离体培养细胞分化并保持其体内特性不仅对于细胞功能的揭示有着重要意义，而且在组织工程和再生医学中都具有广阔的前景。细胞外基质(ECM)是由蛋白质和生物聚合物(例如胶原蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖和透明质酸)组成的异质软支架，可为组织中的细胞提供物理支持和生化信号。而水凝胶已广泛用作3D细胞培养的合成ECM，以阐明特定物理和生化线索对细胞行为的影响。水凝胶是具有高水含量的交联亲水性聚合物网络，水凝胶由于具有更高的生物相容性、保水能力以及与细胞外基质的相似的网络结构，已成为生物组织工程支架研发的重要方向。近年来，自愈合水凝胶以其模拟自然细胞环境的优异性能吸引研究人员的广泛关注，其通过动态化学方法(例如动态共价或非共价交联)实现自愈合功能和机制。与非共价键水凝胶相比，共价键水凝胶通常具有优良的稳定性和更高的机械性能。
因此，亟需提供一种可用于3D细胞培养的自愈合水凝胶，且其生物相容性是该类材料制备的首要前提。天然活性多糖具有优良的生物相容性、可降解性和细胞包封的无毒性，是制备可自愈水凝胶的优良材料。海藻酸盐是由(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸嵌段组成的多糖。它天然存在于棕色海藻中，海藻酸盐水凝胶已被广泛研究用作细胞培养的3D支架，这是因为海藻酸水凝胶的生产容易并且能够在温和条件下包裹细胞，且其具有与天然ECM高度的结构相似性，在组织工程中广泛用作细胞载体。此外，聚乙二醇(PEG)是另一种具有出色生物相容性的大分子材料，已被FDA和EMA批准用于医学应用。StarPEG(四臂聚乙二醇，4arm-PEG)作为基于PEG来源的新型底物，已被用作与肝素交联的功能性基质材料。研究表明导电型聚合物可以促进具有电刺激响应性的细胞的增殖和分化，包括成肌细胞、神经细胞、干细胞和心脏细胞等，具有良好生物相容性和大比表面积的导电性水凝胶已成为新型、灵敏的传感平台。基于此，用于3D细胞培养的导电性可自愈水凝胶具有重要开发价值。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有水凝胶在细胞3D培养中生物相容性差以及缺乏相应促进细胞增殖的刺激因素的问题，而提供一种基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶及其合成方法。
为达到上述技术目的，实现上述技术效果，本发明具体提供如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种基于氧化海藻酸钠(OSA)/聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的共聚物的可自愈合型OSA-starPEG水凝胶。
第二方面，本发明提供了一种基于氧化海藻酸钠(OSA)/聚乙二醇胺(starPEG-NH2)/端羧基苯胺四聚体(AT)的共聚物的导电性可自愈合型OSA-starPEG-AT水凝胶。
第三方面，本发明提供了一种制备上述水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠氧化获得氧化海藻酸钠(OSA)；
(2)将所述氧化海藻酸钠(OSA)与聚乙二醇胺(starPEG-NH2)溶于水中进行反应，获得OSA-starPEG水凝胶；
(3)将端羧基苯胺四聚体(AT)与聚乙二醇胺(starPEG-NH2)溶于水中进行反应，获得starPEG-AT；以及
(4)将所述氧化海藻酸钠(OSA)与starPEG-AT溶于水中进行反应，获得OSA-starPEG-AT水凝胶。
第四方面，本发明提供了上述水凝胶在细胞3D培养中的用途。
第五方面，本发明提供了上述水凝胶作为生物医用材料的用途。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明制备的基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺/端羧基苯胺四聚体的共聚物的OSA-starPEG-AT水凝胶具有优良的导电性能。
(2)本发明制备的基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺的共聚物的OSA-starPEG水凝胶和基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺/端羧基苯胺四聚体的OSA-starPEG-AT水凝胶通过席夫碱键交联，能够在无加热和无催化剂的温和环境中实现切口的自然愈合。
(3)本发明制备的基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺的共聚物的OSA-starPEG水凝胶和基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺/端羧基苯胺四聚体的共聚物的OSA-starPEG-AT水凝胶在对细胞进行3D培养时可促进细胞的增殖。
(4)本发明制备的基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺的共聚物的OSA-starPEG水凝胶和基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺/端羧基苯胺四聚体的共聚物的OSA-starPEG-AT水凝胶对细胞进行3D培养时显示出良好的生物相容性。
(5)本发明制备的基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺的共聚物的OSA-starPEG水凝胶和基于氧化海藻酸钠/聚乙二醇胺/端羧基苯胺四聚体的共聚物的OSA-starPEG-AT水凝胶在注射入小鼠体内后21天可完全降解，其具有生物可降解性。
附图说明
图1为本发明中氧化海藻酸钠的FTIR谱图。
图2为本发明中端羧基苯胺四聚体的1H-NMR谱图。
图3为本发明中starPEG-AT的1H-NMR谱图。
图4为本发明中实施例2和5的自愈合性能照片。
图5为本发明中实施例5的导电性能照片。
图6为本发明中实施例2、5、6对细胞增殖以及存活实验测试中的激光共聚焦显微镜拍摄图。
图7为本发明中实施例2、5、6注射于小鼠体内一定时间的组织染色图和血常规分析图。
图8为制备本发明OSA-starPEG-AT水凝胶的示意性的反应方案。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合实施方式对本发明进行进一步阐述，但这些实施方式不应理解为对本发明的任何限制。
OSA-starPEG水凝胶
在一些实施方式中，本发明涉及一种基于氧化海藻酸钠(OSA)/聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的共聚物的可自愈合型OSA-starPEG水凝胶。
在一些优选的实施方式中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过对分子量为200-300kDa的海藻酸钠进行氧化获得，并具有下式所示的结构：
Figure GDA0003396346780000041
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的分子量为7kDa-13kDa。
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)是四臂聚乙二醇胺。
在一些优选的实施方式中，所述OSA的醛基与所述starPEG-NH2的部分氨基间通过席夫碱平衡反应形成共价键，来获得所述OSA-starPEG水凝胶。
在一些优选的实施方式中，所述席夫碱平衡反应通过将所述OSA的水溶液与所述starPEG-NH2的水溶液混合来进行。本发明通过将OSA和starPEG-NH2分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，再按二者之间醛基和氨基的不同比例混合，通过OSA的醛基与starPEG-NH2的氨基间的席夫碱平衡反应，生成OSA-starPEG复合水凝胶。
在一些优选的实施方式中，所述OSA水溶液的浓度为0.455wt％-3.64wt％。
在一些优选的实施方式中，所述starPEG-NH2水溶液的浓度为2wt％-3wt％(例如2.5wt％)。
OSA-starPEG-AT水凝胶
在一些实施方式中，本发明涉及一种基于氧化海藻酸钠(OSA)/聚乙二醇胺(starPEG-NH2)/端羧基苯胺四聚体(AT)的共聚物的导电性可自愈合型OSA-starPEG-AT水凝胶。
在一些优选的实施方式中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过对分子量为200-300kDa的海藻酸钠进行氧化获得，并具有下式所示的结构：
Figure GDA0003396346780000051
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的分子量为7kDa-13kDa。
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)是四臂聚乙二醇胺。
在一些优选的实施方式中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)具有下式所示的结构：
Figure GDA0003396346780000052
在一些优选的实施方式中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)(优选四臂聚乙二醇胺)的部分氨基与所述端羧基苯胺四聚体(AT)的羧基间发生缩合反应，形成starPEG-AT。
在一些优选的实施方式中，在所述starPEG-AT中，每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为4％-12％，例如4％-6％(如5％)或8％-12％(如10％)。
在一些优选的实施方式中，通过所述OSA的醛基与所述starPEG-AT的部分氨基间的席夫碱平衡反应形成共价键，来获得所述OSA-starPEG-AT水凝胶。
在一些优选的实施方式中，所述OSA的醛基和所述starPEG-AT的氨基的物质的量比为1:0.5-1:1.5(如1:1)。
水凝胶的制备方法
在一个实施方式中，本发明涉及上述水凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠氧化获得氧化海藻酸钠(OSA)；
(2)将所述氧化海藻酸钠(OSA)与聚乙二醇胺(starPEG-NH2)溶于水中进行反应，获得OSA-starPEG水凝胶；
(3)将端羧基苯胺四聚体(AT)与聚乙二醇胺(starPEG-NH2)溶于水中进行反应，获得starPEG-AT；以及
(4)将所述氧化海藻酸钠(OSA)与starPEG-AT溶于水中进行反应，获得OSA-starPEG-AT水凝胶。
氧化海藻酸钠(OSA)的制备
在一些优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过以下制备获得：称取海藻酸钠溶于蒸馏水中，加入高碘酸钠后于3℃-5℃(例如4℃)避光搅拌反应5h-7h(例如6h)，然后加入乙二醇搅拌0.25h-0.75h(例如0.5h)以终止反应，将反应得到的产物置于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述氧化海藻酸钠(OSA)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述海藻酸钠的分子量为200-300kDa。
在一些优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过对分子量为200-300kDa的海藻酸钠进行氧化获得，并具有下式所示的结构：
Figure GDA0003396346780000061
在进一步优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述高碘酸钠与海藻酸钠的质量比为0.3:1-1:1(例如0.6:1)。
OSA-starPEG水凝胶的制备
在一些优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述OSA-starPEG水凝胶通过以下制备获得：将OSA和starPEG-NH2分别溶解于蒸馏水中配制成水溶液，再按二者之间醛基和氨基的不同比例混合，通过OSA的醛基与starPEG-NH2的氨基间的席夫碱平衡反应，生成OSA-starPEG复合水凝胶。
在进一步优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述OSA水溶液的浓度为0.455wt％-3.64wt％。在进一步优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述starPEG-NH2水溶液的浓度为2wt％-3wt％(例如2.5wt％)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的分子量为7kDa-13kDa。
在一些优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)是四臂聚乙二醇胺。
端羧基苯胺四聚体(AT)的制备
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)通过以下制备获得：首先将N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐溶于二氯甲烷中反应4h-6h(例如5h)，过滤得到灰色沉淀，用CH2Cl2、乙醚洗涤至滤液无色，真空干燥，得到端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺；将端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L(例如1mol/L)盐酸的混合溶液中，在冰浴中搅拌0.25h-0.75h(例如0.5h)；然后将过硫酸铵溶解于0.5mol/L-1.5mol/L(例如1mol/L)盐酸作为氧化剂，在剧烈搅拌下将缓慢滴加到上述混合溶液中，继续在冰浴条件下反应3h-5h(例如4h)；反应结束，过滤反应液得到绿色沉淀，用0.2M-1M(例如0.6M)盐酸和丙酮反复洗涤沉淀至洗涤液澄清，再用水合肼去掺杂，过滤，用去离子水反复洗涤沉淀至滤液呈中性，将产物冷冻干燥得到所述端羧基苯胺四聚体(AT)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)具有下式所示的结构：
Figure GDA0003396346780000071
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐的物质的量比为1:2-1:8(例如1:5)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺的物质的量比为1:0.5-1:1.5(例如1:1)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述混合溶液中的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L盐酸的体积比v/v为1:0.5-1:1.5(例如1:1)。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述过硫酸铵的质量为2g-2.5g(例如2.28g)。
starPEG-AT共聚物的制备
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述starPEG-AT共聚物通过如下制备获得：将所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)和偶联试剂4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合物溶于去离子水中；然后将计算量的所述端羧基苯胺四聚体(AT)用DMF溶解，室温下搅拌2h-4h(例如3h)；将反应液于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述starPEG-AT。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的分子量为7kDa-13kDa。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)是四臂聚乙二醇胺。
在一些优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述的计算量的AT为4％-12％，即每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为4％-12％，例如4％-6％(如5％)或8％-12％(例如10％)。
OSA-starPEG-AT复合水凝胶的制备
本发明通过将含有醛基的氧化海藻酸钠与含有氨基的starPEG-AT按不同比例混合，可以形成基于席夫碱平衡反应的可自愈水凝胶OSA-starPEG-AT。
在一些优选的实施方式中，在步骤(4)中，所述OSA-starPEG-AT复合水凝胶通过如下制备获得：将所述OSA和starPEG-AT分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，在醛基和氨基的物质的量比为1:0.5-1:1.5(例如1:1)的条件下，将两种溶液在室温下混合，制备OSA-starPEG-AT复合水凝胶。也就是说，OSA和starPEG-AT共聚物的混合比例按醛基和氨基的物质的量比计算。在一些优选的实施方式中，在步骤(4)中，按氨基和醛基的物质的量比为1，将所述starPEG-AT和OSA两种溶液混合，制备OSA-starPEG-AT复合水凝胶。
在更优选的实施方式中，所述水凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)制备氧化海藻酸钠：称取海藻酸钠溶于蒸馏水中，加入高碘酸钠后于3℃-5℃避光搅拌反应5h-7h，然后加入乙二醇搅拌0.25h-0.75h以终止反应，将反应得到的产物置于去离子水中透析后冷冻干燥，即得氧化海藻酸钠(OSA)；
(2)OSA-starPEG复合水凝胶的制备：将OSA和starPEG-NH2分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，再按二者之间醛基和氨基的不同比例混合，通过OSA的醛基与starPEG-NH2的氨基间的席夫碱平衡反应，生成OSA-starPEG复合水凝胶；
(3)制备starPEG-AT共聚物：将所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)和偶联试剂4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合物溶于去离子水中；然后将计算量的所述端羧基苯胺四聚体(AT)用DMF溶解，室温下搅拌2h-4h；将反应液于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述starPEG-AT共聚物；
其中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)通过如下制备：首先将N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐溶于二氯甲烷中反应4h-6h，过滤得到灰色沉淀，用CH2Cl2、乙醚洗涤至滤液无色，真空干燥，得到端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺；将端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L盐酸的混合溶液中，在冰浴中搅拌0.25h-0.75h；然后将过硫酸铵溶解于0.5mol/L-1.5mol/L盐酸作为氧化剂，在剧烈搅拌下将缓慢滴加到混合溶液中，继续在冰浴条件下反应3h-5h；反应结束，过滤反应液得到绿色沉淀，用0.2M-1M盐酸和丙酮反复洗涤沉淀至洗涤液澄清，再用水合肼去掺杂，过滤，用去离子水反复洗涤沉淀至滤液呈中性，将产物冷冻干燥得到所述端羧基苯胺四聚体(AT)；
(4)OSA-starPEG-AT复合水凝胶的制备：将OSA和starPEG-AT分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，在醛基和氨基的物质的量比为1:0.5-1:1.5的条件下，将两种溶液在室温下混合，制备OSA-starPEG-AT复合水凝胶。
水凝胶的用途
在一些实施方式中，本发明提供了上述水凝胶在细胞3D培养中的用途。
在优选的实施方式中，所述细胞为小鼠成肌细胞系C2C12细胞。
在一些实施方式中，本发明提供了上述水凝胶作为生物医用材料的用途。
实施例
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进一步的详细说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：本实施例的基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备：将海藻酸钠(1.0g，分子量200-300kDa)完全溶解在100mL蒸馏水中，然后加入高碘酸钠(0.6g)，避光，于4℃搅拌6h，接下来，加入乙二醇(2mL)搅拌0.5h以终止反应。反应后，将反应得到的产物置于去离子水中透析3天(截留分子量为7kD)，每天换水两次。最后，将产物冻干。
(2)端羧基苯胺四聚体的制备：首先将N-苯基-1,4-对苯二胺1.84g(0.01mol)与丁二酸酐5.00g(0.05mol)溶于二氯甲烷中反应5h，过滤得到灰色沉淀，用CH2Cl2、乙醚洗涤至滤液无色，真空干燥，得到端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺。将2.84g(0.1mol)端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和1.84g(0.1mol)N-苯基-1,4-对苯二胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mol/L盐酸的混合溶液中(v/v＝1:1)，在冰浴中搅拌0.5h。然后将2.28g(0.01mol)过硫酸铵溶解于1mol/L盐酸作为氧化剂，在剧烈搅拌下将缓慢滴加到混合溶液中，继续在冰浴条件下反应4h。反应结束，过滤反应液得到绿色沉淀，用0.6M盐酸和丙酮反复洗涤沉淀至洗涤液澄清，再用水合肼去掺杂，过滤，用去离子水反复洗涤沉淀至滤液呈中性，将产物冷冻干燥得到端羧基苯胺四聚体。
(3)在37℃条件下，将0.455％的OSA溶液与2.5％的四臂聚乙二醇胺starPEG-NH2(分子量为7kDa-13kDa，购自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)溶液，涡旋震荡混合，形成OSA-starPEG水凝胶。
实施例2：本实施例与实施例1不同的是：步骤(3)中OSA溶液的浓度为0.91％，其他与实例1相同。
实施例3：本实施例与实施例1不同的是：步骤(3)中OSA溶液的浓度为1.82％，其他与实例1相同。
实施例4：本实施例与实施例1不同的是：步骤(3)中OSA溶液的浓度为3.64％，其他与实例1相同。
实施例5：本实施例步骤(1)和(2)与实施例1相同。
步骤(3)：starPEG-AT的制备：先将0.5g四臂聚乙二醇胺starPEG-NH2(分子量为7kDa-13kDa，购自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)和DMTMM(1.5eq)的混合物溶解于5mL去离子水中。然后将0.046g端羧基苯胺四聚体用二甲基甲酰胺(DMF)溶解，并加入反应瓶中混匀，在室温下搅拌3h。反应结束后将得到的产物置于去离子水中透析2h(截留分子量为500Da)。冷冻干燥后获得产物starPEG-AT0.05(AT0.05是指每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为5％)。
步骤(4)：在37℃条件下，将0.91％的OSA溶液与2.5％的starPEG-AT溶液，涡旋震荡混合，形成OSA-starPEG-AT水凝胶。
实施例6：本实施施与实施例5不同的是：步骤(3)中0.093g端羧基苯胺四聚体溶解于DMF中，获得产物starPEG-AT0.1，其他与实施例5相同(AT0.1是指每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为10％)。
检测试验(一)：采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)对实施例1步骤(1)中海藻酸钠和氧化海藻酸钠中基团的振动跃迁时的特征吸收峰进行表征，其图谱如图1所示。从图1可以看出，氧化海藻酸钠(OSA)在1732cm-1处有一个特征峰，此处为醛基上的(-C＝O)伸缩振动峰，而对比海藻酸钠(ALG)的红外谱图则不存在该峰，说明海藻酸钠经过高碘酸钠氧化其分子上的部分游离羟基转变为醛基，成功得到部分氧化的海藻酸钠。
检测试验(二)：采用核磁共振氢谱(1H-NMR)对实施例1步骤(2)中端羧基苯胺四聚体进行表征，得到如图2所示的1H-NMR谱图，其氢化学位移如下：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.11(s,1H),δ9.71(s,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H)7.36-7.38(d,2H),7.12-7.13(d,2H),6.99-6.86(m,12H),6.69-6.65(d,2H),2.74-2.72(t,4H)。
检测试验(三)：采用核磁共振氢谱(1H-NMR)对实施例5步骤(3)中starPEG-AT进行表征，得到如图3所示的1H-NMR谱图，发现在7.20ppm处出现了苯环的特征峰，而其他峰的位置保持不变，证明了AT被成功接枝starPEG主链上。
检测试验(四)：为了验证水凝胶的可自愈合特性，将实施例2制备的水凝胶与实施例5制备的水凝胶字母拼接在一起，如图4所示，在常温下放置1h后，对愈合后水凝胶施加拉伸应力，凝胶接界处未产生断裂情况，说明水凝胶实现了自愈合，且能够承受一定的外力。
检测试验(五)：为了验证OSA-starPEG-AT水凝胶的导电性能，将其作为导电介质接入闭合回路。如图5所示，当电路和OSA-starPEG-AT水凝胶之间的连接断开时，LED灯泡熄灭，当将导线插入OSA-starPEG-AT水凝胶，其作为作块状材料接入闭合电路时，LED小灯泡被点亮。表明具电活性的AT已均匀地渗透到水凝胶网络中，从而使水凝胶具有高导电性。检测试验(六)：为验证本发明所述的基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶对细胞增殖的影响，将实施例2、5、6所得的水凝胶复合材料负载C2C12细胞(细胞负载量为1x105)并接种至15mm玻底皿中，加入DMEM完全培养基，置于37℃和5％二氧化碳的培养箱中培养。在培养1、3、5天后取样，弃去15mm玻底皿中液体培养基，用无菌的PBS清洗3遍，每个皿中加入钙黄绿素-乙酰氧基甲酯(Calcein-AM)进行活细胞骨架染色，室温避光染色30min，弃去染液，用PBS清洗3遍，激光共聚焦显微镜检测。荧光试剂的激发波长是488nm，发射波长是515nm。如图6所示，经过1天的培养(图6a)，细胞在三组凝胶中均能够保持良好的状态，视野内均为活细胞(蓝色荧光)，未观察到死细胞(蓝色红色荧光叠加)。经过3天培养后(图6b)，水凝胶内的细胞数目显著增加，开始呈细胞簇状分布，且具有导电性的水凝胶(OSA-starPEG1-AT0.05和OSA-starPEG1-AT0.1凝胶)内的细胞显著多于OSA-starPEG1。经过5天的培养后，细胞数目继续增长，且三组凝胶内绝大多数的细胞确定为活细胞，而只观察到很少的细胞确定为死细胞。
检测试验(七)：为验证本发明所述的基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶对细胞活性的影响，将实施例2、5、6所得的水凝胶复合材料负载C2C12细胞(细胞负载量为1x105)在细胞培养1、3、5天后取样，弃去15mm玻底皿中培养基，用无菌的PBS清洗3遍，每个皿中加入Live/Dead染色液(
Figure GDA0003396346780000131
Live试剂和PI各一滴)，室温避光染色30min，弃去染液，用PBS清洗3遍，激光共聚焦显微镜检测。活细胞的激发波长是360nm，发射波长是460nm；死细胞的激发波长是535nm，发射波长是617nm。
Figure GDA0003396346780000132
Live试剂能够对所有细胞的细胞核染色，在其激发波长下显蓝色；死细胞与染液中的碘化丙啶(PI)反应，在其激发波长下显红色。如图6所示，在凝胶材料包封细胞的第1天，三组凝胶内的细胞均集中分布在水凝胶浅层；经过3天的培养，细胞数目显著增加，尤其在OSA-starPEG1-AT凝胶内，同时细胞开始浸入凝胶骨架内部，呈显出纵向分布的趋势，证明细胞在水凝胶内呈三维生长而非仅限至于材料表面。经过5天的培养，可以看到三组凝胶内的细胞已形成了贯穿完整水凝胶基质的集落，进一步证明水凝胶的多孔结构能够允许细胞在其中各向异性的生长、增殖。
检测试验(八)：为验证本发明所述的基于海藻酸钠的导电性可自愈合水凝胶在体内的生物相容性，将实施例2、5、6所得的水凝胶复合材料各150μL注射入小鼠腹部并在1、3、7、14、21天取样进行血常规分析和组织染色切片分析。如图7所示，实施例2、5、6水凝胶在第1、3天均具有炎性细胞浸润。但在第7天，炎症细胞浸润逐渐消失，第14天和第21天已观察不到炎症细胞的浸润。结合血液常规分析(图7c，d，e)，发现白细胞，淋巴细胞和中性粒细胞在第三天均显著增加。这种现象与HE染色的结果一致。在随后的培养过程中，这三种细胞的总体趋势与对照组(150μL生理盐水)相同：先上升后下降。证明在植入水凝胶后的第三天发炎会产生短期的炎症反应，然后炎症逐渐消失，且没有反复，表明了水凝胶的体内安全性。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (12)

1.水凝胶的制备方法，所述方法由以下步骤构成：
(1)将海藻酸钠氧化获得氧化海藻酸钠(OSA)；
(2)将端羧基苯胺四聚体(AT)与聚乙二醇胺(starPEG-NH2)溶于水中进行反应，获得starPEG-AT；以及
(3)将所述氧化海藻酸钠(OSA)与starPEG-AT溶于水中进行反应，获得OSA-starPEG-AT水凝胶；并且其中，
在步骤(1)中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过对分子量为200-300kDa的海藻酸钠进行氧化获得，并具有下式所示的结构：
Figure FDA0004036391540000011
在步骤(2)中，所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)的分子量为7kDa-13kDa的四臂聚乙二醇胺；
在步骤(2)中，所述AT的计算量使得所述starPEG-AT中的每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为4％-12％；
在步骤(2)中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)具有下式所示的结构：
Figure FDA0004036391540000012
在步骤(2)中，所述starPEG-AT通过如下制备获得：将所述聚乙二醇胺(starPEG-NH2)和偶联试剂4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合物溶于去离子水中；然后将计算量的所述端羧基苯胺四聚体(AT)用DMF溶解，室温下搅拌2h-4h；将反应液于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述starPEG-AT；
在步骤(3)中，所述OSA-starPEG-AT复合水凝胶通过如下制备获得：将所述OSA和starPEG-AT分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，在醛基和氨基的物质的量比为1:0.5-1:1.5的条件下，将两种溶液在室温下混合，制备OSA-starPEG-AT复合水凝胶。
2.如权利要求1所述的方法，在步骤(1)中，所述氧化海藻酸钠(OSA)通过以下制备获得：称取所述海藻酸钠溶于蒸馏水中，加入高碘酸钠后于3℃-5℃避光搅拌反应5h-7h，然后加入乙二醇搅拌0.25h-0.75h以终止反应，将反应得到的产物置于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述氧化海藻酸钠(OSA)。
3.如权利要求2所述的方法，在步骤(1)中，所述高碘酸钠与海藻酸钠的质量比为0.3:1-1:1。
4.如权利要求1或2所述的方法，在步骤(2)中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)通过以下制备获得：首先将N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐溶于二氯甲烷中反应4h-6h，过滤得到灰色沉淀，用CH2Cl2、乙醚洗涤至滤液无色，真空干燥，得到端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺；将端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L盐酸的混合溶液中，在冰浴中搅拌0.25h-0.75h；然后将过硫酸铵溶解于0.5mol/L-1.5mol/L盐酸作为氧化剂，在剧烈搅拌下将缓慢滴加到上述混合溶液中，继续在冰浴条件下反应3h-5h；反应结束，过滤反应液得到绿色沉淀，用0.2M-1M盐酸和丙酮反复洗涤沉淀至洗涤液澄清，再用水合肼去掺杂，过滤，用去离子水反复洗涤沉淀至滤液呈中性，将产物冷冻干燥得到所述端羧基苯胺四聚体(AT)。
5.如权利要求4所述的方法，在步骤(2)中，所述N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐的物质的量比为1:2-1:8。
6.如权利要求4所述的方法，在步骤(2)中，所述端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺的物质的量比为1:0.5-1:1.5。
7.如权利要求4所述的方法，在步骤(2)中，所述混合溶液中的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L盐酸的体积比v/v为1:0.5-1:1.5。
8.如权利要求4所述的方法，在步骤(2)中，所述过硫酸铵的质量为2g-2.5g。
9.如权利要求1或2所述的方法，在步骤(2)中，所述AT的计算量使得所述starPEG-AT中的每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为4％-6％。
10.如权利要求1或2所述的方法，在步骤(2)中，所述AT的计算量使得所述starPEG-AT中的每个四臂聚乙二醇胺单元上接枝的AT的摩尔百分比为8％-12％。
11.如权利要求1或2所述的方法，在步骤(3)中，在氨基和醛基的物质的量比为1的条件下，使所述starPEG-AT和OSA两种溶液混合。
12.如权利要求1或2所述的方法，所述方法由以下步骤构成：
(1)制备氧化海藻酸钠：称取所述海藻酸钠溶于蒸馏水中，加入高碘酸钠后于3℃-5℃避光搅拌反应5h-7h，然后加入乙二醇搅拌0.25h-0.75h以终止反应，将反应得到的产物置于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述氧化海藻酸钠(OSA)；
(2)制备starPEG-AT：将starPEG-NH2和偶联试剂4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合物溶于去离子水中；然后将计算量的所述端羧基苯胺四聚体(AT)用DMF溶解，室温下搅拌2h-4h；将反应液于去离子水中透析后冷冻干燥，即得所述starPEG-AT；
其中，所述端羧基苯胺四聚体(AT)通过如下制备：首先将N-苯基-1,4-对苯二胺和丁二酸酐溶于二氯甲烷中反应4h-6h，过滤得到灰色沉淀，用CH2Cl2、乙醚洗涤至滤液无色，真空干燥，得到端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺；将端羧基N-苯基-1,4-对苯二胺和N-苯基-1,4-对苯二胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mol/L-1.5mol/L盐酸的混合溶液中，在冰浴中搅拌0.25h-0.75h；然后将过硫酸铵溶解于0.5mol/L-1.5mol/L盐酸作为氧化剂，在剧烈搅拌下将缓慢滴加到混合溶液中，继续在冰浴条件下反应3h-5h；反应结束，过滤反应液得到绿色沉淀，用0.2M-1M盐酸和丙酮反复洗涤沉淀至洗涤液澄清，再用水合肼去掺杂，过滤，用去离子水反复洗涤沉淀至滤液呈中性，将产物冷冻干燥得到所述端羧基苯胺四聚体(AT)；
(3)OSA-starPEG-AT水凝胶的制备：将所述OSA和starPEG-AT分别溶解于蒸馏水中配制成溶液，在醛基和氨基的物质的量比为1:0.5-1:1.5的条件下，将两种溶液在室温下混合，制备所述OSA-starPEG-AT水凝胶。
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