CN113876957A - Stat2磷酸化水平调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供STAT2磷酸化水平调节剂在制备预防和/或治疗感染、炎症或癌症的药物中的用途，特别是，所述STAT2磷酸化水平调节剂调节STAT2 T404位点的磷酸化水平。通过上调或者下调STAT2 T404位点磷酸化水平可以对感染、炎症和癌症疾病进行潜在的预防和/或治疗，提供了一种新的治疗靶点，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及STAT2磷酸化水平调节剂的新用途，属于医药技术领域。
背景技术
STAT2蛋白(Signal transducer and activator of transcription 2，或p113。Uniprot ID：P52630)，是干扰素信号通路的下游分子，目前没有药物靶向于STAT2用于疾病治疗。通常认为，STAT2的酪氨酸磷酸化修饰发生在干扰素信号通路被激活后，这种磷酸化有利于宿主对病毒感染的抵抗。但是，STAT2的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的生物学功能，尤其是T404(小鼠中为T403)位点磷酸化与疾病发生发展的关系，尚未可知。
发明内容
本发明首次发现了STAT2 T404位点的磷酸化同诸多疾病的发生发展存在密切联系，可望作为新的靶点，为感染或炎症疾病提供全新的治疗方案。
本发明一方面提供STAT2磷酸化水平调节剂在制备预防和/或治疗感染或炎症的药物中的用途，特别是所述STAT2磷酸化水平调节剂可以调节STAT2T404位点的磷酸化水平。优选地，当所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备预防和/或治疗感染的药物时，所述感染为病毒感染；当所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备预防和/或治疗炎症的药物时，所述炎症可以为感染或机体病理性损伤诱发的炎症；当所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备预防和/或治疗癌症的药物时，所述癌症可以为结肠癌、黑色素瘤。
在一个具体的实施例中，所述STAT2磷酸化水平调节剂下调STAT2 T404位点的磷酸化水平；较佳地，所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备预防和/或治疗病毒感染的药物，特别是用于制备和/或治疗乙肝病毒或者单纯疱疹病毒感染的药物；进一步地，所述药物可以具备降低病毒基因组载量、降低病毒转录产物、降低病毒滴度和/或减轻病毒感染症状的作用。
较佳地，所述STAT2磷酸化水平调节剂可以为化学小分子抑制剂、抗体药物和/或小RNA；具体的，所述STAT2磷酸化水平调节剂可以为氨来占诺或者氨来占诺类似物。
特别地，所述STAT2磷酸化水平调节剂可以以以下任何一种或多种方式下调STAT2T404位点的磷酸化水平：
1)抑制介导STAT2 T404位点磷酸化的激酶的活性，或
2)抑制介导STAT2 T404位点磷酸化的激酶与STAT2结合，或
3)拮抗STAT2 T404位点磷酸化激活相关的信号通路。
进一步地，介导STAT2 T404位点磷酸化的激酶为TBK1和/或IKKε。
在另一优选的实施例中，所述STAT2磷酸化水平调节剂上调STAT2 T404位点的磷酸化水平。特别地，所述STAT2磷酸化水平调节剂可用于制备
1)预防和/或治疗RNA病毒感染的药物，和/或
2)预防和/或治疗结肠炎的药物，和/或
3)预防和/或治疗脑炎的药物，和/或
4)预防和/或治疗感染或机体病变引起的炎症的药物。
进一步地，所述RNA病毒可以是水疱性口炎病毒(VSV)；和/或所述结肠炎包括炎症性肠病、克劳恩氏病；和/或所述脑炎包括多发性硬化。
本发明还提供一种感染或炎症的治疗方法，包括：1)检测患病个体STAT2T404位点的磷酸化水平，2)向患病个体施用治疗有效剂量的STAT2磷酸化水平调节剂。
特别地，当针对病毒感染个体进行治疗时，所述STAT2磷酸化水平调节剂为能够下调STAT2 T404位点的磷酸化水平的物质，或者当针对炎症或癌症个体进行治疗时，所述STAT2磷酸化水平调节剂为能够上调STAT2 T404位点的磷酸化水平的物质。
进一步地，所述病毒可以是乙肝病毒；所述炎症包括：结肠炎、脑炎；所述结肠炎包括炎症性肠病、克劳恩氏病；所述脑炎包括多发性硬化；所述癌症包括结肠癌、黑色素瘤。
本发明首次发现了STAT2 T404位点磷酸化同感染和炎症疾病之间的关系。通过调节STAT2 T404位点磷酸化水平可以对感染、炎症和癌症疾病进行潜在的预防和/或治疗，提供了一种新的治疗靶点。作为针对这一靶点的治疗实例，氨来占诺可下调STAT2 T404位点磷酸化水平，通过作用于乙肝病毒cccDNA的病毒基因转录过程而实现抗病毒作用，抗病毒效果优异，并且可以和其他作用机制的抗病毒药物联用，达到更好的治疗效果。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1不同物种STAT2蛋白序列比对图。
图2 STAT2 T403A基因敲入小鼠构建示意图。
图3 STAT2 T403A基因敲入小鼠DNA测序验证
图4 T403A基因敲入小鼠中乙肝病毒基因表达受抑制。
图5病毒感染诱导STAT2 T404(鼠T403)磷酸化上升。
图6细胞因子TNFα和细胞组分模拟物LPS诱导STAT2 T404(鼠T403)磷酸化上升。
图7 TBK1/IKKε直接结合STAT2。
图8 TBK1和IKKε直接介导STAT2 T404(鼠T403)磷酸化。
图9 TBK1/IKKε抑制剂氨来占诺抑制STAT2 T404(鼠T403)磷酸化。
图10小RNA干扰(shRNA)敲低TBK1/IKKε抑制STAT2 T404(鼠T403)磷酸化。
图11 STAT2 T404(小鼠T403)磷酸化抑制剂氨来占诺在小鼠模型中抑制DNA病毒复制。
图12氨来占诺在人肝细胞模型中抑制乙肝病毒基因组DNA复制。
图13氨来占诺在细胞模型中降低乙肝病毒表面抗原水平。
图14 STAT2 T403(人T404)磷酸化延长结肠炎小鼠存活时间。
图15 STAT2 T403(人T404)磷酸化减轻结肠炎小鼠症状。
图16 STAT2 T403(人T404)磷酸化减少结肠癌瘤体数量。
图17 STAT2 T403(人T404)磷酸化抑制黑色素瘤(癌)。
图18 STAT2 T403(人T404)磷酸化抑制脑炎形成。
图19 STAT2 T403(人T404)磷酸化抵抗VSV病毒感染。
具体实施方式
本发明的方法与技术通常依据本领域已知的传统方法进行，除非另有说明。与本文中描述的生物学、药理学、及医学与医药化学相关的命名法，及实验方法与技术是本领域已知且常用的。
除非另有说明，否则本文中所使用的科学与技术术语应具有那些本领域普通技术人员通常理解的含义。但下列术语具有如下定义：
术语蛋白“磷酸化水平调节剂”指具有促使蛋白某一磷酸化位点的磷酸化水平提高或者降低的功能的物质，特别是针对本发明的STAT2磷酸化水平调节剂是指具有促使STAT2蛋白T404磷酸化位点的磷酸化水平提高或者降低的功能的物质，这类物质可以是小分子调节剂、细胞因子、细胞组分模拟物、RNA干扰试剂或基因编辑试剂等，具体地可以运用本领域公知的技术获得，例如通过构建能够检测STAT2 T404位点磷酸化水平的生化、细胞或者动物模型来筛选出所述的STAT2磷酸化水平调节剂。
术语某一磷酸化位点的“磷酸化水平”是指该位点为磷酸化状态的蛋白占有总的该蛋白的百分比，促使该百分比上升即为“上调”，相反促使该百分百下降即为“下调”。
术语“STAT2 T404位点”代指脊椎动物中与人(Homo sapiens)STAT2第404位苏氨酸对应的氨基酸残基，不同物种STAT2蛋白序列比对(Multiple sequence alignment)见附图1。方框标出的苏氨酸(T)是在各物种中与人(Homo sapiens)STAT2第404位苏氨酸对应的氨基酸残基，在小鼠(Mus musculus)中，该位点为STAT2蛋白第403个氨基酸残基，即T403。由图中可以看出，人STAT2 T404位点附近的序列，在不同物种中，具有高度保守性，小鼠STAT2的序列和人STAT2序列具有高度一致性，鼠STAT2 T403位点对应人STAT2 T404位点。
术语“治疗有效剂量”是指药物的任何如下所述的量，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时，可促进疾病消退，疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或者防止由患病导致的障碍或失能。本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”，“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量，当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的受试者时，可抑制疾病的发生或复发。
如对本领域所属技术人员显而易见地，有效的体内给药剂量及具体的给药方式会根据所治疗的哺乳动物种类、体重和年龄，所使用的具体化合物及使用这些化合物的具体目的而变化。本领域所属技术人员根据常规的药理学方法可确定有效剂量水平(即达到所需效果所必需的剂量水平)。通常，产物的人体临床应用从较低的剂量水平开始，随后不断提高剂量水平直到达到所需的效果。可选择地，可通过现有的药理学方法采用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1磷酸化缺陷小鼠的构造。
编码小鼠STAT2的基因位于小鼠第10条染色体(Chr.10)，其中编码第403位苏氨酸的碱基ACT位于第14个外显子(Exon)。本次以雄性C57L/B小鼠为试验动物，利用CRISPR/CAS9设计sgRNA对第14个外显子附近的DNA形成损伤，并利用外源的带T->A(ACT->GCG)的DNA片段为模板进行同源重组修复，获得基因敲入(Knock-in)小鼠(附图2)。STAT2 T403A小鼠(磷酸化缺陷小鼠)经DNA测序验证，测序验证证明该位点的碱基被突变成编码丙氨酸(Alanine)的GCG(附图3)。
实施例2 STAT2 T403磷酸化缺陷小鼠中，乙肝病毒基因表达受抑制。
野生型(WT)C57L/B小鼠和STAT2 T403磷酸化缺陷型C57L/B小鼠(STAT2T403A/T403A小鼠，附图中标注为T403A)分别使用最小号注射器针头，在短时间内通过尾静脉注射迅速推入乙肝病毒基因组DNA(genotype B)10μg/只，利用静脉高压模型建立病毒感染。感染后第9天，割尾取血约100μl/只，分离血清，并利用ELISA法检测外周血中HBV表面抗原(HBsAg)以及HBV核心抗原(HBeAg)的浓度。
结果显示STAT2 T403磷酸化缺陷小鼠中，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的水平显著降低(图4左)、乙肝核心抗原(HBeAg)的水平也降低(图4右)，揭示降低STAT2 T403磷酸化水平可望降低乙肝病毒的复制水平。
实施例3病毒感染诱导鼠STAT2 T403位点磷酸化水平上升(附图5)。
使用乙肝病毒(HBV)、水疱性口炎病毒(VSV)或单纯疱疹病毒(HSV1)感染宿主细胞时，感染复数为0.1-1.0，在感染后4-12小时，STAT2 T404磷酸化水平明显上升。附图5中显示感染复数为0.1时，VSV病毒感染HME细胞后6小时，STAT2 T404磷酸化水平明显上升。
实施例4细胞因子TNFα和脂多糖LPS诱导人STAT2 T404磷酸化。
人细胞系HME被100ng/mL的TNFα或100ng/mL的LPS刺激，处理后半小时、一小时和三小时，STAT2 T404磷酸化、STAT2总蛋白和内参GAPDH被蛋白免疫印迹法检测。，如附图6所示，细胞因子TNFα和脂多糖LPS诱导STAT2T404磷酸化水平提升。
实施例5 TBK1和IKKε结合STAT2并介导T404磷酸化。
体外结合实验中，纯化的人STAT2重组蛋白(Flag-STAT2)没有混杂TBK1(IP-STAT2-TBK1)或者IKKε(IP-STAT2-IKKε)。100ng外源表达和纯化的TBK1或IKKε与900ng牛血清蛋白(BSA)混匀后，配成1mg/mL的蛋白溶液并于结合在磁珠上的纯化STAT2与共孵育，STAT2与TBK1(TBK1-pulldown)和IKKε(IKKε-pulldown)直接结合(附图7)。
U6A细胞没有内源表达的STAT2，在U6A细胞中稳定表达野生型或T403A突变型STAT2，获得稳定细胞株。其后，在细胞中过表达TBK1或IKKε激酶(+)，野生型STAT2 T404磷酸化水平明显上升，而突变型(T404A)磷酸化水平无变化。过表达TBK1或IKKε激酶失活突变时(-)，野生型STAT2 T404磷酸化无变化(附图8)，这说明TBK1或IKKε介导STAT2 T404磷酸化，可望通过调节TBK1或IKKε激酶活性或者TBK1、IKKε与STAT2的相互作用来调节STAT2T404磷酸化水平。
实施例6氨来占诺抑制STAT2 T404磷酸化。
HBV病毒感染的人HepG2-NTCP细胞(+)中，病毒感染诱导STAT2 T404磷酸化上升，10μM氨来占诺处理24小时明显降低STAT2 T404磷酸化水平(图中展示三个重复孔)。未感染细胞(-)中未发现明显的T404磷酸化。STAT2 T404磷酸化和STAT2总蛋白水平被蛋白免疫印迹法检测(附图9)。
实施例7小RNA干扰敲低TBK1和IKKε抑制TNFα诱导的STAT2 T404磷酸化。
人HeLa细胞中稳定表达对照shRNA(shNT,无靶向随机shRNA)、IKKε敲低shRNA(shIKKε)和TBK1敲低shRNA(shTBK1)，48小时后，细胞被100ng/mL TNFα处理6小时，STAT2T404磷酸化，IKKε、TBK1和IRF3激活情况(磷酸化情况)被蛋白免疫印迹法检测(附图10左)。为了更明确观察STAT2 T404磷酸化情况，TNFα处理的样品中，STAT2被免疫沉淀富集，T404磷酸化水平被抗体检测。全细胞裂解液(WCL)中的TBK1、IKKε和STAT2总蛋白被蛋白免疫印迹法检测，结果显示，通过小RNA干扰敲低TBK1和IKKε水平，可抑制TNFα诱导的STAT2 T404磷酸化(附图10)。
实施例8 STAT2 T404(小鼠T403)磷酸化抑制剂在小鼠模型中抑制DNA病毒复制。
野生型C57L/B小鼠在短时间内通过尾静脉注射迅速推入病毒基因组DNA(genotype B)10μg/只，利用静脉高压模型建立病毒感染，并随机分组。第二天起，口服灌胃给药STAT2 T403磷酸化抑制剂氨来占诺(25mg/kg)(Amlexanox,AMLE)或者等体积等浓度助溶剂环糊精(对照)。感染后第9天，割尾取血约100μl/只，分离血清，并利用ELISA法检测外周血中HBV核心抗原(HBeAg)的浓度。
如附图11所示鼠STAT2 T403磷酸化抑制剂氨来占诺可有效降低小鼠外周血中HBV核心抗原(HBeAg)的浓度，提示鼠STAT2 T403磷酸化小分子抑制剂氨来占诺可用于制备抗乙肝病毒感染的药物。
实施例9氨来占诺在人肝细胞模型中抑制乙肝病毒基因组DNA复制。
生长状态良好的HepG2细胞(人肝癌细胞)以106细胞/孔接种于6孔板，过夜后，使用lipofectamine 2000每孔转染2μg线性病毒基因组DNA(genotype B)。转染后16-24小时，分别加入终浓度为10μM的氨来占诺、拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦。对照组加入等体积DMSO(1/1000，v/v)。96小时后，细胞被分为两组，一组抽提基因组DNA，另一组利用HIRT萃取法抽提游离DNA，并利用DNA外切酶(NEB)移除线性DNA。环状HBV DNA和基因组GAPDH被定量PCR检测。环状HBV DNA(cccDNA)最高值被定义为100％(n＝5)。
如附图12所示STAT2 T403磷酸化抑制剂氨来占诺可有效降低病毒转染的人肝癌细胞—HepG2细胞中HBV DNA的含量，效果与拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦相当，提示STAT2 T404磷酸化小分子抑制剂氨来占诺可望用于制备抗人乙肝病毒感染的药物。
实施例10氨来占诺(Amlexanox,AMLE)在细胞模型中降低乙肝病毒表面抗原水平，其效果优于现有临床药物。
生长状态良好的HepG2细胞以106细胞/孔接种于6孔板，过夜后，使用lipofectamine 2000每孔转染2μg线性病毒基因组DNA(genotype B)。转染后16-24小时，分别加入终浓度为10μM的氨来占诺、拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦。对照组加入等体积DMSO(1/1000，v/v)。转染后48小时，每孔细胞传代于一个6cm培养板。转染后96小时，培养基中的HBV表面抗原(HBsAg)被ELISA法检测。
如附图13所示STAT2 T403磷酸化抑制剂氨来占诺可有效降低病毒转染的人肝癌细胞—HepG2细胞中HBsAg的含量，效果优于拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦。提示STAT2T404磷酸化小分子抑制剂氨来占诺可望用于制备抗人乙肝病毒感染的药物。
实施例11 STAT2 T403(人T404)磷酸化减缓结肠炎症状，延迟小鼠存活时间。
8-10周龄的野生型和STAT2 T403A/T403A C57小鼠各7只，在饮用水中给予2.5％DSS，共7天，之后换成正常的引用水，再持续观察8天，共15天。记录小鼠的生存情况。结果显示，STAT2 T403A/T 403A小鼠对DSS造成的肠炎非常敏感，6只小鼠在观察期间死亡，而对应的野生型全部存活(附图14)。同时记录小鼠体重和根据Truelove-Witts指标对临床表征打分，结果显示，DSS在STAT2 T403A/T 403A小鼠中造成了更多的体重下降和更为严重的临床表征(附图15)。因而结肠炎病人中，针对STAT2 T404位点磷酸化水平降低的个体，通过给予能够上调STAT2 T404位点磷酸化水平的STAT2磷酸化水平调节剂，可望缓解或治疗结肠炎。
实施例12 STAT2 T403(人T404)磷酸化抑制结肠癌发生。
AOM-DSS在野生型和STAT2 T403A/T 403A小鼠中诱导的结肠癌表型。各个基因型的小鼠各7只，在第0天，每只小鼠腹腔注射10mg/kg AOM，从第7天开始，每只小鼠在饮用水中加入1.5％的DSS，连续给DSS 7天后，换成正常的饮用水并持续2周。第65天时，处死小鼠，检测小鼠的结肠长度并对小鼠的结肠拍照，结果显示STAT2 T403A/T 403A小鼠结肠癌变的位点明显多于野生型小鼠(附图16)。实验过程中，持续观察小鼠健康状况和存活率，结果显示STAT2 T403A/T 403A小鼠比野生型小鼠存活率显著降低。因而结肠癌病人中，针对STAT2T404位点磷酸化水平降低的个体，通过给予能够上调STAT2 T404位点磷酸化水平的STAT2磷酸化水平调节剂，可望缓解或治疗结肠癌。
实施例13 STAT2 T403(人T404)磷酸化抑制黑色素瘤(癌)。
六至八周龄野生型和T403A基因敲入型C57小鼠，在腋下部位皮下注射20万细胞/部位，每只小鼠植瘤一处，15天后处死小鼠，称量瘤体重量。如附图17所示，T403A基因敲入型C57小鼠体内肿瘤重量显著大于野生型小鼠。因而黑色素瘤病人中，针对STAT2 T404位点磷酸化水平降低的个体，通过给予能够上调STAT2 T404位点磷酸化水平的STAT2磷酸化水平调节剂，可望缓解或治疗黑色素瘤。
实施例14 STAT2 T403(人T404)去磷酸化抑制脑炎形成。
野生型(8只)和STAT2 T403A/T403A(7只)的10-13周龄的小鼠，每只皮下用200μgMOG35-55(髓鞘少突胶质糖蛋白)免疫，作为实验观察的第0天。在免疫当天及两天后，每只小鼠的腹腔注射400μg百日咳毒素。之后持续观察小鼠的生存情况和体重变化至35天。结果显示在STAT2 T403A/T403A小鼠中，死亡率(85.7％)明显高于对照组(25％)(附图18)。因而脑炎病人中，针对STAT2 T404位点磷酸化水平降低的个体，通过给予能够上调STAT2 T404位点磷酸化水平的STAT2磷酸化水平调节剂，可望缓解或治疗脑炎。
实施例15 STAT2 T403(人T404)磷酸化抵抗VSV病毒感染。
野生型(WT)、杂合型(T403A+/-)和STAT2 T403磷酸化缺陷突变(T403A-/-)分别被106克隆形成单位的VSV病毒通过尾静脉注射感染，行动失常、失明、麻痹、体重减轻超过20％和前额肿大的具有明显病理指标的小鼠，被人道处死并计入死亡小鼠。每组小鼠20只。小鼠幸存率计算方式：幸存小鼠/20×100％。如附图19所示，利用狂犬病毒的近缘病毒VSV感染403突变小鼠时，小鼠更容易致死。404位点的状态改变对抵抗RNA病毒感染具有重要作用。因而RNA病毒感染病人中，针对STAT2 T404位点磷酸化水平降低的个体，通过给予能够上调STAT2 T404位点磷酸化水平的STAT2磷酸化水平调节剂，可望缓解或治疗RNA病毒感染。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.STAT2磷酸化水平调节剂在制备预防和/或治疗感染、炎症或癌症的药物中的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂调节STAT2 T404位点的磷酸化水平。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述感染为病毒感染，所述炎症为感染或机体病理性损伤诱发的炎症，所述癌症为结肠癌、黑色素瘤。
3.如权利要求1-2任一所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂下调STAT2 T404位点的磷酸化水平。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备预防和/或治疗病毒感染的药物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物具备降低病毒基因组载量、降低病毒转录产物、降低病毒滴度和/或减轻病毒感染症状的作用。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述病毒为乙肝病毒或单纯疱疹病毒。
7.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂为化学小分子抑制剂、抗体药物和/或小RNA。
8.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂为氨来占诺或者氨来占诺类似物。
9.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂
1)抑制介导STAT2 T404位点磷酸化的激酶的活性，或
2)抑制介导STAT2 T404位点磷酸化的激酶与STAT2结合，或
3)拮抗STAT2 T404位点磷酸化激活相关的信号通路。
10.如权利要求1-2任一所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂上调STAT2 T404位点的磷酸化水平。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述STAT2磷酸化水平调节剂用于制备
1)预防和/或治疗RNA病毒感染的药物，或
2)预防和/或治疗结肠炎的药物，或
3)预防和/或治疗脑炎的药物，或
4)预防和/或治疗感染或机体病变引起的炎症的药物。
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