CN113862357A - 基于生物标志物预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术敏感性的产品及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于生物标志物预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术敏感性的产品及其用途，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1，本发明所述的产品包括用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的试剂盒、系统，采用本发明所述的产品对直肠癌受试者进行预测的准确性较高，且个体化更突出，为该病的治疗筛选出比较敏感的治疗方法，进而选择出最优的治疗方案。

Description

基于生物标志物预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切 除术敏感性的产品及其用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及基于生物标志物预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术敏感性的产品及其用途，更具体地，本发明涉及基于生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术敏感性的产品及其用途。
背景技术
直肠癌(Rectal cancer)是消化道最常见的恶性肿瘤之一，是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌。其发病率位居我国恶性肿瘤的第3位，死亡率位居我国恶性肿瘤的第5位，具有发病年龄较轻、发病率较高的流行病学特点。有资料显示我国以中、低位直肠癌最为多见，占全部直肠癌的80％以上(Zhou ZG,Wang ZQ.Interpretation ofguidelines for diagnosis and treatment of mid-low rectal cancer in Europe,America and Japan[J].Chinese J Experimental Surgery,2009,4(4):291-292.)。在我国目前直肠癌的发病率仍处于上升阶段，且作为近年来较为高发的一种恶性肿瘤，其发病年龄有年轻化的趋势(Binefa G,Rodríguez-Moranta F,Teule
Figure BDA0003285449820000011
et al.Colorectalcancer:from prevention to personalized medicine[J].World journal ofgastroenterology:WJG,2014,20(22):6786.)。
直肠癌包括散发性直肠癌和遗传性直肠癌两种类型，其中，遗传性直肠癌约占直肠癌患者总数的15％-20％。遗传性直肠癌常见的类型包括遗传性非息肉病性大肠癌(Heteditory nonpolyposis colorerectal，HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病(Familialadenomatous polyposis，FAP)；非遗传性直肠癌也被称为散发性直肠癌(Sporadiccolorectal cancer，SCC)，这种类型的直肠癌占的比例相对较大。现代社会中，人们多肉食少纤维的饮食习惯、环境因素、遗传因素和多个肿瘤相关因子(包括癌基因、抑癌基因和错配修复基因等)参与直肠癌的发病过程。直肠癌的病理类型多样，包括腺癌、腺鱗癌、未分化癌。直肠癌的类型包括肿块型、溃疡型和浸润型三种不同类型，预后也各不相同。直肠癌可通过局部浸润、淋巴道转移和血道转移等方式发生扩散和转移。
由于直肠特殊的解剖位置，导致其早期的肿瘤很难被发现，且无明显症状，确诊时大部分患者均为中晚期，其中约3/4为中低位直肠癌。直肠癌的治疗目前除了手术，还有放化疗、生物治疗、中医中药治疗等，不仅在治疗手段上有很大进步，治疗模式也在发生变化。目前在直肠癌的治疗方法中，手术切除是直肠癌根治的唯一治疗手段，对于中晚期患者单纯手术切除根治率较低且术后复发率较高，据相关文献报道复发率约30％左右。而在手术的基础上采用放化疗可使局部复发率明显下降，提高长期生存。因此，手术联合放化疗的综合治疗模式已成为局部中晚期直肠癌的标准治疗模式。目前，对于可手术切除的局部中晚期直肠癌，术前放化疗联合全直肠系膜切除术(Preoperative chemoradiotherapy(CRT)and surgical mesorectal resection)是临床上标准的治疗方案。
尽管术前放化疗联合全直肠系膜切除术是局部晚期直肠癌患者治疗的标准方法，但是目前仍然难以预测哪些直肠癌患者会对上述联合治疗方案具有敏感性，预测直肠癌患者对治疗的敏感性或反应性仍然是一个巨大的挑战，因此，发现能够用于直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性进行准确预测的生物标志物，并将其应用于术前治疗敏感的直肠癌患者的筛查中对于本领域而言具有重要意义。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供基于生物标志物预测直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术敏感性的产品及其用途，为患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性提供具有价值的生物学信息。
本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：
本发明的第一方面提供了检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的产品中的应用。
进一步，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1。
本发明中所述的生物标志物包括基因MUC1、ABCC3、CTDP1，基因MUC1、ABCC3、CTDP1的信息分别如下：
基因MUC1(mucin 1)在NCBI中的Gene ID为4582，位于1号染色体长臂2区2带上；
基因ABCC3(ATP binding cassette subfamily C member 3)在NCBI中的Gene ID为8714，位于17号染色体长臂2区1带3亚带3次亚带上；
基因CTDP1(CTD phosphatase subunit 1)在NCBI中的Gene ID为9150，位于18号染色体长臂2区3带上。
进一步，所述生物标志物包括MUC1、ABCC3、CTDP1、MUC1+ABCC3组合、MUC1+CTDP1组合、ABCC3+CTDP1组合、MUC1+ABCC3+CTDP1组合；
优选地，所述生物标志物包括MUC1+ABCC3组合、MUC1+CTDP1组合、ABCC3+CTDP1组合、MUC1+ABCC3+CTDP1组合。
进一步，所述试剂包括检测样本中所述生物标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂。
进一步，所述试剂选自：
特异性识别所述生物标志物的探针；或
特异性扩增所述生物标志物的引物；或
特异性结合所述生物标志物的配体、抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
进一步，所述产品包括通过实时定量PCR、RT-PCR、免疫检测、原位杂交、芯片检测样本中所述生物标志物表达水平的试剂；
优选地，所述样本来源于组织。
进一步，本发明中所述的实时定量PCR是指实时定量聚合酶链式反应，PCR通常使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环，以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数；RT-PCR则将逆转录酶用于从mRNA制备互补的DNA(cDNA)，然后将cDNA通过PCR扩增以产生DNA的多个拷贝，本发明中所述的RT-PCR是指逆转录聚合酶链式反应。
进一步，本发明中所述的免疫检测，是指蛋白免疫检测方法，包括夹心免疫测定，例如夹心ELISA，其中使用识别生物标志物上不同表位的两种抗体进行该生物标志物的检测；放射免疫测定(RIA)、直接、间接或对比酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶免疫测定(EIA)、荧光免疫测定(FIA)、蛋白质印迹法、免疫沉淀法和基于任何颗粒的免疫测定(如使用金颗粒、银颗粒或乳胶颗粒、磁性颗粒或量子点)。可例如在微量滴定板或条的形式中实施免疫检测法。
进一步，本发明中所述的原位杂交，是指将特定标记的已知顺序核酸为探针与细胞或组织切片中核酸进行杂交，从而对特定核酸顺序进行精确定量定位的过程，原位杂交可以在细胞标本或组织标本上进行。
进一步，本发明中所述的芯片检测，是指基因芯片检测，又称DNA芯片检测或生物芯片检测，它是指将大量探针分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强度及分布进而对靶分子的序列和数量进行分析。
本发明的第二方面提供了一种用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的试剂盒。
进一步，所述试剂盒包含检测样本中生物标志物表达水平的试剂，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1；
优选地，所述检测样本中生物标志物表达水平的试剂包括检测样本中所述生物标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂。
进一步，所述检测样本中生物标志物的mRNA表达水平的试剂包括特异性识别所述生物标志物的探针、特异性扩增所述生物标志物的引物；
优选地，所述检测样本中生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂包括特异性结合所述生物标志物的配体、抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
进一步，所述试剂盒包括qPCR试剂盒、ELISA试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫组化检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、电化学发光检测试剂盒。
进一步，所述试剂盒中包含的特异性扩增所述生物标志物的引物可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员熟知的方法参考已知信息来适当地设计，并通过化学合成来制备。
进一步，所述试剂盒中包含的特异性结合所述生物标志物的抗体，可以使用任何结构、尺寸、免疫球蛋白类别、起源等的抗体或其片段，只要它结合靶蛋白质即可。
进一步，本发明中所述的抗体或其片段可以是单克隆的或多克隆的。抗体片段指保留抗体对抗原的结合活性的抗体一部分或含有抗体一部分的肽。抗体片段可以包括F(ab′)2、Fab′、Fab、单链Fv(scFv)、二硫化物键合的Fv(dsFv)或其聚合物、二聚化V区(双抗体)、或含有CDR的肽。抗体可以通过本领域技术人员公知的方法来获得。例如，制备保留整个或部分靶蛋白质的多肽或整合编码它们的多核苷酸的哺乳动物细胞表达载体作为抗原。使用抗原免疫动物后，从经过免疫的动物获得免疫细胞并融合骨髓瘤细胞以获得杂交瘤。然后从杂交瘤培养物收集抗体。最后可以通过使用被用作抗原的标志物蛋白或其部分对获得的抗体实施抗原特异性纯化来获得针对标志物蛋白的单克隆抗体。
本发明的第三方面提供了一种用于提高直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的药物组合物。
进一步，所述药物组合物包括降低MUC1表达水平的试剂、降低ABCC3表达水平的试剂、和/或降低CTDP1表达水平的试剂。
进一步，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步，使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的抑制剂施用于人，其中口服安全有效量通常至少约100微克/千克体重。具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
进一步，本发明的药物可根据需要制备成各种剂型。包括但不限于：经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
进一步，本发明的药物的施用途径不受限制，包括但不限于：静脉内、腹膜内、眼内、动脉内、肺内、口服、小泡内、肌肉内、气管内、皮下的、通过皮肤、通过胸膜、局部的、吸入、通过粘膜、皮肤、肠胃、关节内、心室内、直肠、阴道、颅骨内、尿道内、肝内、瘤内。在某些情况下，可以系统地给药。在某些情况下是局部地给药。
进一步，本发明的药物的剂量不受限制，只要获得期望的效果即可，可以依据症状、性别、年龄等来恰当的确定。
本发明的第四方面提供了生物标志物在制备用于提高直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的药物组合物中的应用。
进一步，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1。
本发明的第五方面提供了生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1在构建预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的计算模型或者嵌入了所述计算模型的系统中的应用；
优选地，所述计算模型以生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平作为输入变量，通过生物信息学方法进行运算，输出直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性。
本发明的第六方面提供了一种预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的系统。
进一步，所述系统包括：
(1)评估装置：包括控制单元和存储单元，用于预测评估直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性；
(2)彼此通信连接的信息通信终端装置：用于提供关于来自直肠癌患者的样本中生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平的数据；
优选地，所述评估装置的控制单元包括如下四个单元：
1)数据接收单元：用于接收从所述信息通信终端设备传输的关于来自直肠癌患者的样本中生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1表达水平的数据；
2)判别值计算单元：其基于对由所述数据接收单元接收的生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平以及存储在所述存储单元中的作为解释变量的生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平的判别来计算判别值；
3)判别值基准评价单元：其基于由所述判别值计算单元计算的判别值，对所述直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性进行评价；
4)评估结果发送单元：其将由所述判别值基准评估单元获得的所述直肠癌患者的预测评估结果发送到所述信息通信终端装置。
相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果：
本发明首次发现基因MUC1、ABCC3、和/或CTDP1可用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性，经验证发现，所述基因MUC1、ABCC3、和/或CTDP1对预测直肠癌患者对手术治疗的敏感性或反应性具有较好的诊断效能，AUC值均较高，可用于临床上辅助评估直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性，进而筛选出术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗中生存获益的直肠癌人群，实现个性化的治疗，本发现为临床上治疗直肠癌提供了新的策略和思路，同时也为开发提高直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的药物提供了候选靶标。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示基因MUC1、ABCC3、CTDP1在训练集中对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的应答者和对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的无应答者之间差异表达情况图，其中，A图：MUC1，B图：ABCC3，C图：CTDP1；
图2显示基因MUC1、ABCC3、CTDP1在验证集中对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的应答者和对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的无应答者之间差异表达情况图，其中，A图：MUC1，B图：ABCC3，C图：CTDP1；
图3显示利用基因MUC1、ABCC3、CTDP1在训练集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的ROC曲线图，其中，A图：MUC1，B图：ABCC3，C图：CTDP1；
图4显示利用基因MUC1+ABCC3+CTDP1联合在训练集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的ROC曲线图；
图5显示利用基因MUC1、ABCC3、CTDP1在验证集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的ROC曲线图，其中，A图：MUC1，B图：ABCC3，C图：CTDP1；
图6显示利用基因MUC1+ABCC3+CTDP1在验证集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的ROC曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，有必要指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练技术人员所熟悉的意义相同，此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。
为了进一步阐明本发明的内容，此处对本发明中涉及到的部分专业科学术语进行如下解释。
在本发明的上下文中，术语“生物标志物”，同“标志物”、“分子标志物”、“标志分子”、“基因标志物”，是指患者表型的指示物，在本发明的具体实施方式中，是指对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的直肠癌患者(应答者)与对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的直肠癌患者(无应答者)之间差异表达的标志物，所述标志物包括但不限于：基因、蛋白质、小分子代谢物质、糖类、基于糖脂的分子等，优选地，所述标志物为基因。
在本发明的上下文中，术语“表达水平”，同“生物标志物的表达水平”、“分子标志物的表达水平”、“标志物的表达水平”、“基因标志物的表达水平”、“标志分子的表达水平”，是指样本中本发明所述的生物标志物的mRNA表达水平、和/或样本中本发明所述的生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平。
在本发明的上下文中，术语“样本”，同“样品”、“受试者样本”、“直肠癌患者的样本”，是指获自或衍生自目标受试者(直肠癌患者)的组合物，其包含有待例如基于物理、生物化学、化学和/或生理学特征表征和/或鉴定的细胞实体和/或其他分子实体。该样本可以获自受试者(直肠癌患者)的血液和生物来源的其他流体样本及组织样本，如活检组织样本或从其衍生的组织培养物或细胞。组织样本的来源可以是实体组织，如来自新鲜、冷冻和/或保藏的器官或组织样本、活检组织或吸出物；血液或任意血液组分；体液；来自个体妊娠或发育的任何时间的细胞；或血浆。术语“样本”包括在其获得后以任何方式处理过的生物样本，如经试剂处理、稳定化、或针对某些成分(如蛋白质或多核苷酸)富集、或包埋在用于切片目的的半固体或固体基质中。本发明中所述的样本包括但不限于：组织、全血、血液来源的细胞、血清、血浆、淋巴液、滑膜液、细胞提取物及其组合，优选地，所述样本为组织。
在本发明的上下文中，术语“引物”，同“扩增引物”，是指包含5-100个核苷酸的核酸片段，优选地，所述引物或扩增引物包含能起始酶促反应(例如，酶促扩增反应)的15-30个核苷酸。
在本发明的上下文中，术语“探针”，是指包括至少5个核苷酸的核酸序列，例如，包含5-100个核苷酸，所述探针能在指定条件下与目标基因的表达产物或者该表达产物的扩增产物杂交形成复合物。杂交探针上还可以包括用于检测的标记物。所述标记物包括但不限于用于荧光定量PCR或荧光原位杂交的标记物。
在本发明的上下文中，术语“试剂盒”，是指包含用于特异性检测本发明的生物标志基因或蛋白质的探针的制成品(例如，包装或容器)；
在某些实施方案中，该制成品作为用于进行本发明的方法的单位推销、分销或销售。这类试剂盒可以包含区室化来紧密限制地容纳一个或多个容器手段(如小瓶、管等)的载体手段，每个容器手段包含将要在方法中使用的分开的组成部分之一。例如，容器手段之一可以包含进行可检测标或可以进行可检测标记的探针。这种探针可以是对包含基因表达特征的一个或多个基因的多核苷酸特异的多核苷酸。在试剂盒利用核酸杂交来检测靶核酸时，试剂盒还可以具有包含用于扩增靶核酸序列的一种或多种核酸的容器和/或包含报道手段的容器，如生物素结合蛋白，如抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白，结合于报道分子，如酶、荧光或放射性同位素标记；
试剂盒通常将包含上述容器和一个或多个其他容器，该其他容器包含商业和用户角度希望的物质，包括缓冲液、稀释液、滤器、针头、注射器和含有使用说明的包装说明书。容器上可以存在标签来指示该组合物的具体应用，且还可以指示体内或体外使用的方向，如上文所述的那些。试剂盒中的其他可选成分包括一种或多种缓冲液(例如封闭缓冲液、洗涤缓冲液、底物缓冲液等)、其他试剂(如通过酶标记发生化学改变的底物)、表位修复溶液、对照样品(阳性和/或阴性对照)、对照切片等。
在本发明的上下文中，术语“受试者工作特征曲线下面积(AUC)”，是诊断规程的性能或精确性的一项指标。诊断方法的精确性由它的受试者工作特征(ROC)描述得最好。ROC图是源自在观察的整个数据范围上连续改变决策阈的所有灵敏度/特异性对的线图。在本发明的具体实施方式中，可根据受试者工作特征曲线下面积(AUC)来评估生物标志物MUC1、ABCC3、CTDP1对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性或反应性的诊断效能，其中，若AUC＞0.6，则表明所述生物标志物具有一定的诊断效能，可作为预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性或反应性的标志物；若AUC＞0.7，则表明所述生物标志物具有相对较好的诊断效能，可作为预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性或反应性的标志物；若AUC＞0.8，则表明所述生物标志物具有较好的诊断效能，可作为预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性或反应性的标志物。
在本发明的上下文中，术语“反应性”，是指患有、怀疑患有或倾向于患直肠癌的患者/受试者显示对对术前放化疗联合全直肠系膜切除术的治疗方案的反应。技术人员依照本发明所述的方法会容易地确定采用术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的患者/受试者是否显示反应。
在本发明的上下文中，术语“敏感性”，是指患有、怀疑患有或倾向于患直肠癌的患者/受试者以某种方式对术前放化疗联合全直肠系膜切除术的治疗显示阳性反应。本领域的技术人员依照本发明所述的方法会容易地确定采用术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的患者/受试者是否显示反应。
在本发明的上下文中，所述检测生物标志物表达水平的检测技术是指使用本领域普通技术人员已知的多种检测技术进行检测，这些检测技术包括但不限于：核酸测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术、免疫检测技术。
核酸测序技术的示例性非限制性实例包括但不限于：链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。本领域的普通技术人员将认识到，由于RNA在细胞中不太稳定并且在实验中更易受到核酸酶攻击，因此在测序前通常将RNA逆转录成DNA。核酸测序技术的另一示例性非限制性实例包括：下一代测序(深度测序/高通量测序)，高通量测序技术是一种基于单分子簇的边合成边测序技术，基于专有的可逆终止化学反应原理。测序时将基因组的DNA的随机片段附着到光学透明的玻璃表面，这些DNA片段经过延伸和桥式扩增后，在玻璃表面形成数以亿计的簇，每个簇是具有数千份相同模板的单分子簇，然后利用带荧光基团的四种特殊脱氧核糖核苷酸，通过可逆性的边合成边测序技术对待测的模板DNA进行测序。
核酸杂交技术的示例性非限制性实例包括但不限于：原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。原位杂交(ISH)是一种使用标记的互补DNA或RNA链作为探针以定位组织一部分或切片(原位)或者如果组织足够小则为整个组织(全组织包埋ISH)中的特异性DNA或RNA序列的杂交。DNA ISH可用于确定染色体的结构。RNA ISH用于测量和定位组织切片或全组织包埋内的mRNA和其他转录本(例如，ncRNA)。通常对样本细胞和组织进行处理以原位固定靶转录本，并增加探针的进入。探针在高温下与靶序列杂交，然后将多余的探针洗掉。分别使用放射自显影、荧光显微术或免疫组织化学，对组织中用放射、荧光或抗原标记的碱基标记的探针进行定位和定量。ISH也可使用两种或更多种通过放射性或其他非放射性标记物标记的探针，以同时检测两种或更多种转录本。
核酸扩增技术的示例性非限制性实例包括但不限于：聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。本领域的普通技术人员将认识到，某些扩增技术(例如，PCR)需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(例如，RT-PCR)，而其他扩增技术则直接扩增RNA(例如，TMA和NASBA)。
免疫检测技术的示例性非限制性实例包括但不限于：通过Western印迹和基于ELISA的检测、利用免疫凝集、免疫沉淀(例如免疫扩散、免疫电泳、免疫固定)、Western印迹技术(例如：(原位)免疫细胞化学、亲和层析、酶免疫测定法)等在蛋白质水平上进行的测定。溶液中纯化的多肽的量也可以通过物理方法，例如光度法来测定。量化混合物中特定多肽的方法通常依赖于特异性结合，例如抗体的。利用抗体特异性的特异性检测和量化方法包括免疫测定方法。实施例1与直肠癌对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性相关的基因筛选
1、数据来源
本研究中所采用的数据均来自于Gene Expression Omnibus数据库(GEO数据库)，以“Rectal cancer”、“Preoperative chemoradiotherapy(CRT)and surgical mesorectalresection”为关键词，在GEO数据库中进行相关的检索，在排除细胞系或动物水平上的研究、以及单样本的研究后，有两套GEO数据集被纳入到本发明的研究中，分别为GSE35452和GSE93375；
GSE35452数据集来自GPL570平台，包含了46例直肠癌患者的直肠癌组织样本，其中，22例直肠癌患者为对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的无应答者(non-responders，NR)，24例直肠癌患者为对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的应答者(responders，R)；
GSE93375数据集包含了42例直肠癌患者的直肠癌组织样本，其中，25例直肠癌患者为对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的无应答者(non-responders，NR)，17例直肠癌患者为对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的应答者(responders，R)；
其中，采用曼德尔分类对应答者和无应答者进行分类，曼德尔分类的具体分类标准如下：TRG1(病理完全反应，pCR)，TRG2(散在肿瘤细胞)，TRG3(部分反应，以纤维化为主)，TRG4(部分反应，以肿瘤细胞为主)和TRG5(无消退变化)，TRG1和TRG2被归类为应答者(responders，R)，即对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的直肠癌患者，而TRG3、TRG4和TRG5被归类为无应答者(non-responders，NR)，即对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗不敏感的直肠癌患者。
2、数据分组
将上述从GEO数据库中下载的数据集GSE35452作为训练集，样本量为NR：R＝22：24；
将上述从GEO数据库中下载的数据集GSE93375作为验证集，样本量为NR：R＝25：17。
3、数据预处理
对上述从GEO数据库下载的训练集和验证集的原始数据进行了标准化处理。其中，对于下载的数据集GSE35452、GSE93375中的基因表达矩阵文件采用注释文件对基因表达谱进行注释，将基因探针转换成gene symbol，其中多个探针对应同一个基因的，取平均值作为该基因的表达量。
4、差异表达分析
使用R语言中的“limma”包分别对上述数据集GSE35452、GSE93375中经预处理的数据进行差异表达分析，其中，差异表达基因的筛选标准均为：P.Value<0.05。
5、实验结果
结果显示，在训练集中筛选得到的差异表达基因共915个，在验证集中筛选得到的差异表达基因共646个，两个数据集中共有的且表达一致的差异表达基因共13个，其中，筛选得到的差异表达基因MUC1、ABCC3、CTDP1在训练集中的差异表达情况见图1A、图1B、图1C，在验证集中的差异表达情况见图2A、图2B、图2C，基因MUC1、ABCC3、CTDP1在对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的患者中的差异表达情况均为下调，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。
实施例2基因MUC1、ABCC3、CTDP1对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的诊断效能的验证
1、实验方法
对实施例1中筛选得到的在应答者和无应答者之间差异表达的基因MUC1、ABCC3、CTDP1，使用R包“pROC”(版本1.15.0)执行接收器工作特性(ROC)分析，计算受试者工作特征曲线下面积(AUC)以评估基因MUC1、ABCC3、CTDP1、MUC1+ABCC3、MUC1+CTDP1、ABCC3+CTDP1、MUC1+ABCC3+CTDP1分别在训练集和验证集中对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的准确性，其中，所述AUC值的范围是0到1；
其中，在判断单独基因(MUC1、ABCC3、CTDP1)在训练集和验证集中对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的诊断效能时，直接采用单独基因的表达量进行分析，选择Youden指数最大的一点对应的水平作为其cutoff值，AUC在0.5<AUC<0.8的基因被用于联合分析；
其中，在判断基因联合(MUC1+ABCC3、MUC1+CTDP1、ABCC3+CTDP1、MUC1+ABCC3+CTDP1)在训练集和验证集中对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的诊断效能时，对各基因的表达水平进行Logistics回归分析，通过拟合出的回归曲线计算出每个直肠癌个体对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感的概率，确定不同的概率划分阈值，根据确定的概率划分阈值，计算得出基因联合用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的准确性、特异性以及灵敏度等。
2、实验结果
结果显示，基因联合MUC1+ABCC3、MUC1+CTDP1、ABCC3+CTDP1、MUC1+ABCC3+CTDP1对预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的诊断效能显著优于单个基因MUC1、ABCC3、CTDP1的诊断效能，无论是在训练集中，还是在验证集中，利用上述基因联合预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的AUC值均较高(见表1、表2、图3A、图3B、图3C、图4、图5A、图5B、图5C、图6)，表明了上述基因MUC1、ABCC3、和/或CTDP1可作为预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的生物标志物。
表1基因在训练集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的AUC值
基因 AUC值
MUC1 0.69318
ABCC3 0.70076
CTDP1 0.68939
MUC1+ABCC3 0.75000
MUC1+CTDP1 0.74621
ABCC3+CTDP1 0.77273
MUC1+ABCC3+CTDP1 0.79167
表2基因在验证集中预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗敏感性的AUC值
基因 AUC值
MUC1 0.70118
ABCC3 0.71529
CTDP1 0.71059
MUC1+ABCC3 0.72941
MUC1+CTDP1 0.76706
ABCC3+CTDP1 0.79765
MUC1+ABCC3+CTDP1 0.82824
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.检测样本中生物标志物表达水平的试剂在制备用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的产品中的应用，其特征在于，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括检测样本中所述生物标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述试剂选自：
特异性识别所述生物标志物的探针；或
特异性扩增所述生物标志物的引物；或
特异性结合所述生物标志物的配体、抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括通过实时定量PCR、RT-PCR、免疫检测、原位杂交、芯片检测样本中所述生物标志物表达水平的试剂；
优选地，所述样本来源于组织。
5.一种用于预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含检测样本中生物标志物表达水平的试剂，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1；
优选地，所述检测样本中生物标志物表达水平的试剂包括检测样本中所述生物标志物的mRNA表达水平的试剂、检测样本中所述生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述检测样本中生物标志物的mRNA表达水平的试剂包括特异性识别所述生物标志物的探针、特异性扩增所述生物标志物的引物；
优选地，所述检测样本中生物标志物编码的多肽和/或蛋白表达水平的试剂包括特异性结合所述生物标志物的配体、抗体、抗体片段、亲和性蛋白。
7.一种用于提高直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括降低MUC1表达水平的试剂、降低ABCC3表达水平的试剂、和/或降低CTDP1表达水平的试剂。
8.生物标志物在制备用于提高直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的药物组合物中的应用，其特征在于，所述生物标志物为MUC1、ABCC3、和/或CTDP1。
9.生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1在构建预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的计算模型或者嵌入了所述计算模型的系统中的应用；
优选地，所述计算模型以生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平作为输入变量，通过生物信息学方法进行运算，输出直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性。
10.一种预测直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性的系统，其特征在于，所述系统包括：
(1)评估装置：包括控制单元和存储单元，用于预测评估直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性；
(2)彼此通信连接的信息通信终端装置：用于提供关于来自直肠癌患者的样本中生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平的数据；
优选地，所述评估装置的控制单元包括如下四个单元：
1)数据接收单元：用于接收从所述信息通信终端设备传输的关于来自直肠癌患者的样本中生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1表达水平的数据；
2)判别值计算单元：其基于对由所述数据接收单元接收的生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平以及存储在所述存储单元中的作为解释变量的生物标志物MUC1、ABCC3、和/或CTDP1的表达水平的判别来计算判别值；
3)判别值基准评价单元：其基于由所述判别值计算单元计算的判别值，对所述直肠癌患者对术前放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的敏感性或反应性进行评价；
4)评估结果发送单元：其将由所述判别值基准评估单元获得的所述直肠癌患者的预测评估结果发送到所述信息通信终端装置。
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