CN113750351A - 药物涂覆的血管成形术球囊 - Google Patents

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M·莫雷洛
F·贝鲁茨
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Abstract

涂覆有至少一种可以呈结晶形式的利莫斯药物，任选地涂覆有至少一种赋形剂的血管成形术球囊以及用于制造此类涂覆的血管成形术球囊的方法。

Description

药物涂覆的血管成形术球囊
技术领域
本公开涉及涂覆有药物的血管成形术球囊，并且涉及用于制造此类涂覆的血管成形术球囊的方法。
背景技术
“血管成形术球囊”(也称为“扩张球囊”、“导管球囊”或“球囊导管”)表示用于治疗冠状动脉和外周动脉疾病的血管成形术球囊导管。在一种常见的应用中，在经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)手术中使用球囊导管。在PTCA手术中，球囊导管被穿过动脉到达病变部位。球囊膨胀以将与冠状动脉疾病相关的斑块压靠在动脉壁上。这会在动脉中形成更大的开口，并有助于恢复足够的血液流动。然后使球囊放气并从血管中抽出。
球囊导管也可以与支架组合使用以治疗冠状动脉疾病。支架是通常由钢制成的微型网管。球囊导管和支架穿过动脉到达病变部位。球囊膨胀以扩展支架。支架是柔性的，但强度足以在球囊放气并清理后保留在原位。一旦支架就位，就使球囊放气并从血管中抽出。
已经描述了此类涂覆有药物的血管成形术球囊或已经使用多年。所述药物可以单独使用，也可以与赋形剂或聚合物一起使用。在一些情况下，采用聚合物来控制释放速率。在一些情况下，将裸药物涂覆在装置上以促进快速释放和生物利用度。
在装置与药物所递送到的组织之间的接触时间最小的情况下，可能期望快速释放。例如，用于血管成形术手术的导管球囊(即，血管成形术球囊)通常与血管组织接触短的持续时间，并且因此涂覆在球囊上的用于治疗或预防再狭窄的抗增殖剂应迅速从球囊中释放出来并转移到血管组织。
但是，转移的抗增殖药物的效果应持续数周或数月，因为此时间范围对于预防再狭窄可能很重要。优选地，抗增殖药物呈可以在治疗的组织处保持活性持续延长时间段的形式。药物的不同结晶形式或无定形形式在持续可用性方面可能有所不同。例如，相对于结晶形式，无定形形式的药物趋于更快地释放并且更立即地具有生物利用度，但是趋于具有较差的持续治疗效果。因此，仍然需要在释放速率、生物利用度和持续治疗效果之间实现平衡的药物涂覆的血管成形术球囊。
发明内容
除了其它方面以外，本公开描述了涂覆有利莫斯药物(limus drug)的血管成形术球囊以及用于制造此类涂覆的血管成形术球囊的方法。
在一些实施例中，本公开描述了一种血管成形术球囊，所述血管成形术球囊包括表面，包括至少一种利莫斯药物的单层涂层安置在所述表面上，所述利莫斯药物的一部分呈晶体形式，其中总利莫斯药物的不超过30wt％呈晶体形式，并且进一步地其中所述血管成形术球囊呈可展开配置。
在一些实施例中，本公开描述了一种血管成形术球囊，所述血管成形术球囊包括表面，包括至少一种非聚合赋形剂和至少一种利莫斯药物(在一些实施例中，所述利莫斯药物的一部分呈晶体形式)的单层涂层安置在所述表面上，其中所述赋形剂以大于20:1的利莫斯药物:赋形剂比率存在于所述单层涂层中，并且进一步地其中所述血管成形术球囊呈可展开配置。
在一些实施例中，本公开描述了一种涂覆血管成形术球囊的方法，所述方法包括：形成包括至少一种利莫斯药物和有机溶剂的混合物的涂覆溶液，所述有机溶剂中的至少两种具有不同的蒸发速率；使用针头沉积将所述涂覆溶液一步施涂到血管成形术球囊的表面；并且使所述溶剂混合物蒸发并形成包括至少一种利莫斯药物(在一些实施例中，所述利莫斯药物的一部分呈晶体形式)的单层涂层。在某些实施例中，所述方法进一步包含将涂覆的血管成形术球囊形成为可展开的配置。
当术语“包括”及其变型在说明书和权利要求中出现时，这些术语不具有限制性含义。此类术语将被理解为暗示包含所陈述的步骤或元件或者步骤或元件的组，但不排除任何其它步骤或元件或者步骤或元件的组。“由……组成”意指包含并限于短语“由……组成”之后的任何内容。因此，短语“由……组成”表示所列元件是必需的或强制性的，并且可以不存在其它元件。“基本上由……组成”意指包含在所述短语后列出的任何元件并且限于不干扰或促进在本公开中针对所列元件指定的活动或动作的其它元件。因此，短语“基本上由……组成”表示所列元件是必需的或强制性的，但是其它元件是任选的并且可以存在或不存在，这取决于其是否实质上影响所列元件的活动或作用。
词语“优选的”和“优选地”是指本公开的在某些情况下可以提供某些益处的实施例。然而，在相同或其它情况下，其它实施例也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的叙述并不意味着其它实施例是无用的，也不旨在将其它实施例排除在本公开的范围之外。
在本公开中，如“一个或一种(a/an)”和“所述”等术语并非旨在仅指单数实体，而是包含其具体实例可以用于说明的一般类别。术语“一个或一种(a/an)”和“所述”与术语“至少一个/种”可互换使用。
列表后面的短语“……中的至少一个”和“包括……中的至少一个”是指列表中的项中的任何一个项以及列表中的两个或更多个项的任何组合。
如本文所使用的，除非内容另外明确指明，否则术语“或”通常以包含“和/或”的通常含义使用。术语“和/或”意指所列元件中的一个或全部元件或所列元件中的任何两个或更多个元件的组合。
同样在本文中，除非另外指明，否则假设所有数字由术语“约”以及优选地由术语“精确地”修饰。如本文所使用的，与测得数量结合的术语“约”是指所测得数量的将会由进行测量并运用与测量目的和所使用的测量设备的精度相称的护理水平的技术人员期望的变化。
同样在本文中，通过端点叙述的数字范围包含归入所述范围内的所有数字以及端点(例如，1到5包含1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。在本文中，“多达”数字(例如，多达50)包含所述数字(例如，50)。
术语“在范围内(in the range/within a range)”(以及类似陈述)包含所陈述范围的端点。
贯穿本说明书，对“一个实施例”、“实施例”、“某些实施例”或“一些实施例”等的引用意指结合所述实施例描述的特定特征、配置、组合物或材料或特性被包含在本公开的至少一个实施例中。因此，此类短语在贯穿本说明书的各个地方的出现不一定是指本公开的同一个实施例。
此外，在一个或多个实施例中，可以以任何合适的方式组合本文所描述的特定特征、配置、组合物或特性。也就是说，本文所描述的实施例、实例或方面的特征中的任何一个特征可以与本文所描述的另一个实施例、实例或方面的任何其它特征组合。
本公开的以上概述不旨在描述本公开的每个公开的实施例或每个实施方案。以下描述更具体地举例说明了说明性实施例。在本申请的几个地方，通过实例列表提供指导，这些实例可以以多种组合形式使用。在每种情况下，所叙述的列表仅用作代表性组，并且不应该被解释为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所描述的具体说明性结构，而是延伸到至少通过权利要求的语言所描述的结构以及那些结构的等同物。在本说明书中正面叙述为替代方案的元件中的任何元件可以根据需要以任何组合明确地包含在权利要求中或从权利要求中排除。尽管本文中可能已经讨论了各种理论和可能的机制，但在任何情况下，此类讨论都不应限制可要求保护的主题。
附图说明
图1是血管成形术球囊的实施例的示意性截面图，所述血管成形术球囊具有安置在其上的如本文所描述的涂层。
图2是折叠和打褶的血管成形术球囊的实施例的示意图。
图3是实例1的涂层的X射线衍射。
图4是实例2的涂层的X射线衍射。
本文所呈现的示意图不一定按比例绘制。
具体实施方式
除了其它方面以外，本公开涉及涂覆有至少一种可以呈结晶形式的利莫斯药物，任选地涂覆有至少一种赋形剂的血管成形术球囊并且涉及用于制造此类涂覆的血管成形术球囊的方法。
含利莫斯药物的涂层呈一层形式。因此，例如，如果涂层包含利莫斯药物和赋形剂，则所述利莫斯药物和所述赋形剂以混合物形式组合在一层内。单层是指不存在具有次级药物和/或赋形剂的覆盖层或外敷层。
在某些实施例中，赋形剂是非聚合的(即，其是低分子量小分子)。在某些实施例中，含药物的涂层是无聚合物的涂层，使得当球囊接触靶组织时，利莫斯药物可以从球囊快速释放。
由于处理、通过脉管系统跟踪以及由血流引起的剪切应力，含利莫斯药物的涂层很好地粘附到球囊表面，几乎没有或没有损失。涂层在球囊膨胀期间将治疗量的利莫斯药物从球囊表面转移到血管壁。理想地，所转移的药物提供理想的生物利用度，特别是长期生物利用度(例如，甚至在长达30-180天的时间段内)。
在一些实施例中，利莫斯药物在介入部位处立即释放并可生物利用。如本文所使用的，“介入部位”是指直接用血管成形术球囊治疗的血管的区段以及组织中的相邻部分，可以检测到所述组织的手术后药物的存在。通常，此类区段将在与球囊接触的区段的上游和下游延伸2毫米(mm)到10mm。如本文所使用的，“立即释放和可生物利用”是指在一定时间段内(例如在1秒到1.5分钟的范围内，优选地在20秒到1分钟的范围内)从血管成形术球囊表面释放以及在一定时间段内(例如在1秒到25分钟的范围内，优选地在20秒到25分钟的范围内)被组织吸收。
现在参考图1，示出了膨胀的血管成形术球囊100的横截面视图。血管成形术球囊100包括限定内表面102和外表面104的主体或壁110，内表面104限定内部空间105。在血管成形术球囊100的外表面104上安置了包括利莫斯药物(其中一部分为结晶的)和任选的与利莫斯药物混合的赋形剂的单层200。
在本公开的上下文中，血管成形术球囊呈可展开(即，塌缩的)配置。可展开配置是球囊被配置成具有低轮廓以便在健康血管内沿相对长的通路行进，同时暴露于血流(即，准备好进行治疗)的配置。可以设想各种各样的可展开(即，塌缩的)配置；然而，通常，呈此类配置的球囊可以被打褶、折叠或两者兼有。
在一个实例中，扩张导管包含细长的柔性轴，所述细长的柔性轴具有在轴的远端处携带的扩张球囊。膨胀管腔从近端到远端延伸穿过轴，并且与球囊内部流体连通。球囊是管状聚合构件，所述管状聚合构件被形成为在降低的内部压力的影响下塌缩成由至少三个纵向延伸的翼形物限定的配置，其特征在于，管状主体具有在相邻翼形物之间厚度减小的段以提供折叠褶，由此管状主体限定至少三个纵向延伸的褶和交替的翼形物。所述段是管状主体的纵向延伸的线。
在另一个实例中，球囊包含(处于塌缩配置)沿切线(或周向缠绕)方向绕球囊铺设的多个折叠部，其中所述折叠部源自沿着球囊的外壁的不同纵向线并且被成对布置，并且其中折叠部卷绕的方式使得一对折叠部与另一对相邻折叠部重叠。
在又另一个实例中，球囊组合件包含内部构件和安装在其上并以手风琴方式折叠的球囊。球囊包含在内部构件的任一侧上的多个褶。球囊可以具有在第一内部构件的任一侧上的相等数量的褶，或者可以以不对称方式折叠。球囊也可以以三折手风琴的方式折叠。
如图2中所示的示例性血管成形术球囊包含折叠的球囊16，所述折叠的球囊由褶24组成，所述褶被压靠在一起并且然后基本上均匀地卷绕在球囊导管的内轴14周围。褶24的内表面26到外表面28以及球囊16的与内轴14相邻的部分形成封闭空间。折叠部22的特征在于，深度被定义为从入口30到折叠部22到其底部32的距离，宽度被定义为从折叠部22的内表面34到其外表面36的距离，并且长度被定义为从折叠部22的最远侧点到其最近侧点的轴向距离。
这些配置中的任何配置或更多配置可以与本文所描述的血管成形术球囊一起使用，所述血管成形术球囊涂覆有至少一种利莫斯药物，所述利莫斯药物可以呈结晶形式，任选地涂覆有至少一种赋形剂。
血管成形术球囊
“血管成形术球囊”(也称为“扩张球囊”、“导管球囊”或“球囊导管”)表示血管成形术球囊导管，即用于经皮腔内血管成形术的通过球囊扩张使狭窄的或闭塞的血管(通常为动脉，更不频繁地也有静脉)扩张或重新打开的球囊导管。血管成形术球囊的涂层在前往血管的狭窄和/或闭塞段的途中(即在球囊被引导穿过止血阀的途中以及在穿过充满血液的插入环路和/或穿过引导导管和穿过血管的近侧部分的路径上)粘附到球囊，并且然后必须在填充球囊的同时迅速将活性成分分配到血管壁上。手术后，与如支架等植入物或可植入或留置导管相比，血管成形术球囊不再保留在体内。
球囊材料可以是顺应的、半顺应的或不顺应的。球囊可以由任何合适的材料形成。例如，球囊可以由聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯、乳胶、硅酮、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚甲醛(POM)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚醚嵌段酯、聚氯乙烯(PVC)、聚醚嵌段酰胺(PEBA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺(PI)、聚苯硫醚(PPS)、聚苯醚(PPO)、聚(萘二甲酸乙二醇酯)(poly(ethylene naphthalenedicarboxylate)，PEN)、聚砜、全氟(丙基乙烯基醚)(PFA)或其混合物、组合、共聚物等形成。在一些实施例中，球囊由尼龙12制成。
利莫斯药物
利莫斯药物是选自西罗莫司(sirolimus)(即，雷帕霉素(rapamycin))、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、比欧莫司(biolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、肌莫司(myolimus)、诺沃莫司(novolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)的抗再狭窄剂。在某些实施例中，西罗莫司和佐他莫司是优选的。在某些实施例中，西罗莫司是优选的，特别是在利莫斯药物的一部分呈结晶形式的实施例中。“至少一种利莫斯药物”意指可以使用若干种利莫斯药物的混合物；然而，优选地使用单一利莫斯药物。
球囊的表面上的药物可以呈结晶形式、无定形形式或结晶形式和无定形形式的组合。在某些优选的实施例中，利莫斯药物呈结晶形式。例如，在一些实施例中，本公开描述了一种血管成形术球囊，所述血管成形术球囊包括表面，包括至少一种利莫斯药物的涂层安置在所述表面上，所述利莫斯药物的一部分呈晶体形式。在某些实施例中，总利莫斯药物的至少1wt％呈晶体形式。在某些实施例中，总利莫斯药物的不超过30wt％、不超过25wt％或不超过20wt％呈晶体形式。通常，利莫斯药物呈结晶形式的量越多，药物在患者组织中的持续生物利用度就越高；然而，结晶形式也减缓了药物从固态到游离/溶解态的释放。药物仅在被溶解时才具有治疗作用。因此，结晶形式与无定形形式之间的平衡影响组织可利用的游离药物的量。
结晶利莫斯药物的存在和量可以通过X射线衍射(XRD)确定。例如，结晶的西罗莫司的主要XRD峰包含：高强度峰(7°、10°和15°)；和低强度峰(5°、11°、13°以及处于20-25°范围内的若干个峰)。
药物可以是一种或多种不同的多晶型物。多晶型物可以具有不同的溶解度或晶体形式。多晶型物可能具有影响药物在递送部位处的组织摄取或在体液中的溶解速率的特性。
除非内容另有明确规定，否则本公开中对药物的一般引用包含对药物的盐、药物的水合物、药物的多晶型物、药物的异构体(包含结构异构体和立体异构体，如对映异构体和非对映异构体)等的引用。
单层含利莫斯药物的涂层可以包含具有任何合适的大小轮廓的药物颗粒。优选地，微粒大小轮廓有助于组织摄取。非常小的颗粒，如大小小于1μm的颗粒可以直接溶于动脉组织中。在一些实施例中，药物可以呈微粒形式，所述微粒的粒径范围为0.01微米(μm)到20.0μm。在一些情况下，可以使用不同的大小范围，以随时间推移提供期望的生物利用度特性。例如，较小的晶体将更容易溶解并进入组织以立即产生作用，而较大的晶体将以较慢的速率溶解，从而使药物能够具有更长的持久性。
一种或多种利莫斯药物以治疗有效量存在于单层涂层中。如本文所使用的，“治疗有效量”是指能够诱导针对所治疗或预防的疾病的治疗或预防效果的药物量。例如，如果正在治疗或预防的疾病是血管组织再狭窄，则含药物的涂层中存在的一种或多种药物可以以有效治疗或预防患者中的所治疗的血管组织再狭窄的量存在。
在某些实施例中，一种或多种利莫斯药物可以以至少0.1微克每平方毫米(μg/mm2)、至少0.25μg/mm2、至少0.5μg/mm2、至少1μg/mm2或至少3μg/mm2的密度存在于单层含利莫斯药物的涂层中。在某些实施例中，一种或多种利莫斯药物可以以多达100μg/mm2、多达50μg/mm2、多达20μg/mm2、多达10μg/mm2、多达7μg/mm2或多达5μg/mm2的密度存在于单层含利莫斯药物的涂层中。例如，密度可以为0.1μg/mm2到10μg/mm2或0.1μg/mm2到5μg/mm2。在一些实施例中，一种或多种利莫斯药物可以以0.25μg/mm2到20μg/mm2的密度存在于单层含利莫斯药物的涂层中。在一些实施例中，一种或多种利莫斯药物可以以1μg/mm2到7μg/mm2的密度存在于单层含利莫斯药物的涂层中。
任选的赋形剂
在一些实施例中，本公开描述了一种血管成形术球囊，所述血管成形术球囊包括表面，包括至少一种利莫斯药物和至少一种赋形剂的涂层安置在所述表面上。通常，赋形剂的存在是为了促进药物的释放。
赋形剂优选地是非聚合的(即，其是低分子量小分子)。赋形剂以结晶和/或无定形形式存在于涂层中。
合适的赋形剂优选地为水溶助剂(即，助水溶物)。助水溶物在结构上含有疏水性级分和亲水性级分两者。与表面活性剂相比，助水溶物含有非常少的疏水性级分。水溶助剂可以是阴离子、阳离子或中性的。水溶助剂可以是有机或无机的。水溶助剂可以是液体或固体。
赋形剂容易溶解在水溶液以及醇中。具有两亲性分子结构的助水溶物拥有增加微溶有机分子在水中的溶解度的能力。
水溶助剂的实例包含：脂肪族线性化合物，所述脂肪族线性化合物包含链烷酸钠(sodium alkanoate)、尿素和尿素衍生物(例如，烯丙基脲、乙酰胺、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸丁酯和N,N-二甲基脲)；芳香族阴离子化合物，如苯甲酸钠、水杨酸钠、苯磺酸钠、苯二磺酸钠、肉桂酸钠、3-羟基-2-萘甲酸钠、对甲苯磺酸钠、枯烯磺酸钠(sodium cumenesulfonate)、烟酰胺、N,N-二乙基烟酰胺和N,N-甲基苯甲酰胺；芳香族阳离子化合物，如对氨基苯甲酸盐酸盐、盐酸普鲁卡因和咖啡因。
在某些实施例中，赋形剂是尿素或尿素衍生物。在某些实施例中，赋形剂是尿素。
在某些实施例中，赋形剂以大于20:1的利莫斯药物:赋形剂比率存在于涂层中。更高的赋形剂(尤其是尿素)量通常是不希望的，因为其可能会减少所形成的结晶利莫斯药物的量；然而，更高的赋形剂量可以在患者组织中提供更大的长期药物生物利用度机会。因此，期望平衡利莫斯药物与赋形剂以提供结晶药物形成与生物利用度之间的平衡。
制造方法
在一些实施例中，本公开描述了一种涂覆血管成形术球囊的方法，所述方法包括：形成包括至少一种利莫斯药物和有机溶剂的混合物的涂覆溶液，所述有机溶剂中的至少两种具有不同的蒸发速率；使用针头沉积将所述涂覆溶液一步施涂到血管成形术球囊的表面；以及使溶剂混合物蒸发并形成包括至少一种利莫斯药物，优选地包含晶体的单层涂层。
溶剂可以具有任何适合程度的挥发性。例如，溶剂在20℃下的蒸气压可以为0.0005大气压或更高。在一些实施例中，溶剂在20℃下的蒸气压为0.03大气压或更高，如在20℃下的蒸气压为0.07大气压或更高或在20℃下的蒸气压为0.1大气压或更高。所述两种不同有机溶剂中的一种以比另一种更快的速率蒸发会改变溶剂的比率，并引发利莫斯药物的结晶化。
在本文中，与包含分散的固体材料(例如，预成形的晶体)的分散体不同，“涂覆溶液”不包含任何(例如，通过肉眼)可见的固体材料。换言之，涂覆溶液优选地被配置成在涂覆期间产生晶体，而不是沉积在球囊的表面上的预成形晶体。
在某些实施例中，有机溶剂的混合物包含至少一种极性有机溶剂和至少一种非极性有机溶剂。非极性有机溶剂和极性有机溶剂优选地在二者的log KOW(KOW＝辛醇/水分布系数)上具有为1的至少一个差。具体地，极性有机溶剂应理解为log KOW介于1.0与+2.0之间，优选地介于0.5与+1.8之间的有机溶剂。具体地，非极性有机溶剂应理解为log KOW≧3，优选地介于3与6.5之间的有机溶剂。极性有机溶剂也被同义地简称为极性溶剂，并且非极性有机溶剂(非极性溶剂)也是如此。
在所述溶剂中的至少一种溶剂中，优选地在有机极性溶剂中，利莫斯药物的溶解度应大于10mg/mL，优选地大于30mg/mL。利莫斯药物在另外的一种或多种溶剂中(优选地在非极性有机溶剂中)的溶解度应较低，例如低于1mg/mL(0.001到0.999mg/mL)。
挥发性极性有机溶剂的实例包含醇、丙酮、乙酸乙酯和氯仿。所述醇应理解为具体地包含单价或多价烷醇，更优选地单价C1-C3烷醇，最优选地甲醇、乙醇和异丙醇。其它极性有机溶剂包含四氢呋喃、乙腈和二乙醚。在某些实施例中，极性溶剂包含乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其组合。
非极性溶剂的实例包含脂肪族C6-C10烃，例如环己烷、己烷、庚烷、辛烷等。在某些实施例中，非极性溶剂包含庚烷、己烷或其组合。
非极性溶剂的量通常小于在溶剂混合物中使用的极性溶剂的量。在某些实施例中，涂覆溶液中的非极性溶剂与极性溶剂的比率的范围为35:65到45:55(即，按体积计35-45％的非极性溶剂和按体积计55-65％的极性溶剂)。
溶剂的混合物还包含一种和/或两种类别的多种溶剂的混合物，但是优选地每个类别使用一种溶剂。优选的一对极性有机溶剂和非极性有机溶剂是例如乙酸乙酯和庚烷。乙酸乙酯比庚烷蒸发得更快，并且当乙酸乙酯与庚烷的比率达到1:1时，在球囊的表面上会发生利莫斯药物的结晶化。另一对优选的极性有机溶剂和非极性有机溶剂是例如丙酮和己烷。
在某些实施例中，仅利莫斯药物存在于涂覆溶液中(100％溶质为药物)。在某些实施例中，按涂覆溶液中的溶质(例如，药物和赋形剂)的总重量计，涂覆溶液中的利莫斯药物的浓度的范围为95wt％到99.9wt％。
如果涂覆溶液进一步包含至少一种赋形剂，则按涂覆溶液中的溶质(例如，药物和赋形剂)的总重量计，涂覆溶液中的赋形剂的浓度的范围为0.1wt％到5wt％。
可以使用多种技术和添加组分的顺序形成涂覆溶液。例如，可以将利莫斯药物溶解在极性有机溶剂中，并且然后可以将溶液与非极性溶剂混合，以优选地形成过饱和溶液。赋形剂(尤其是尿素)通常溶解在挥发性极性有机溶剂中，如醇(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)或丙酮。将赋形剂与利莫斯药物的溶液合并，其中添加的顺序不是关键的。
在将涂覆溶液施涂到球囊表面后(在不存在任何晶种的情况下)，溶剂的差异蒸发可以触发利莫斯药物的结晶化。因此，在本文中，“一步”意指不预先施涂晶种。
可以使用本领域技术人员已知的多种技术将包括利莫斯药物和任选地赋形剂的涂覆溶液(优选地过饱和溶液)施涂到血管成形术球囊的外表面。可以选择此类技术和工艺条件以直接在球囊表面上实现结晶化。用于施涂涂覆溶液以确保足够的涂覆并避免利莫斯药物过早结晶化的特别优选的技术是针头沉积。
在本文中，无论事实上是否使用了针头，“针头沉积”都涉及将来自装置的涂覆溶液通过小孔口进行施涂。例如，可以使用填充有在球囊上实现期望浓度的治疗剂所需的精确量的涂覆溶液的注射装置(例如，玻璃注射器、移液器、喷嘴等)将预定量的涂覆溶液施涂到球囊表面。通常将注射器的针头放置在紧邻球囊表面的位置，并且通过压下柱塞并使针头在要涂覆的球囊表面上移动来将涂覆溶液施涂到球囊。一旦将所有所需的涂覆溶液施涂到球囊，就可以使球囊旋转较短的时间段，以在所涂覆的表面上获得均匀分布的涂覆溶液并使表面涂层部分干燥。
可以使用其它针头沉积技术，包含以预定模式将小(例如，纳升)液滴计量到球囊表面上的技术。所述技术通过使用压电压力脉冲迫使液体通过小的精密孔口以产生微小液滴来工作，所述微小液滴被喷射到表面上。通过控制压力脉冲的幅度，可以非常准确地控制液滴的大小。在此实施例中，涂覆溶液填充小室，并且电信号被发送到压电晶体，所述压电晶体产生压力脉冲以将微小液滴注射到球囊的表面上。喷嘴以固定模式在球囊表面上移动，以用液滴均匀地涂覆球囊表面。通过将小液滴彼此靠近放置，从临床角度看涂层的均匀性可能不会受到影响，因为药物会在冠状动脉中短距离扩散。通过具有将液滴注射到球囊上的脉冲，可以消除对提供用于分布涂覆溶液的精确容器的需要。另外，由于液滴是如此之小，涂层的完全干燥通常在数分钟而不是数小时内发生。
实例
XRD和药物结晶/无定形含量的定量
使用刮刀从球囊表面去除涂层，并将粉末放置在零硅背景样品架上并用卡普顿(KAPTON)膜覆盖。使用在软件包Highscore Plus(荷兰帕纳科(Panalytical))中可用的直接推导定量法(DDQM)对结晶和无定形组分进行定量。通过设置下表中报告的仪器参数对样品进行分析：
Figure BDA0002930662450000111
实例1：西罗莫司与尿素(15:1w/w)
调配步骤：
1.在搅拌下将西罗莫司(SLMS)溶解在约110毫克每毫升(≈110mg\mL)的乙酸乙酯(EA)中。
2.在搅拌(EA\Met 9:1体积\体积(v/v))下添加甲醇(Met)。
3.在搅拌下非常缓慢地添加庚烷(Hep)((EA-Met)/Hep 5:2v/v)。
4.将尿素溶解在Met(≈100mg\mL)中。
5.测量的尿素溶液的体积等于SLMS/尿素15:1重量\重量(wt/wt或w/w)。
6.将SLMS溶液与尿素溶液混合。
6mm×80mm球囊的处理步骤：
使用ADAPT沉积涂布机(爱尔兰都柏林适应工程有限公司(Adapt EngineeringLimited))和以下参数将上文所描述的涂覆溶液分配到球囊上：
目标密度：7μg\mm2
实际密度：5.7μg\mm2
球囊材料和面积：尼龙12L25；面积16.6cm2
分配体积：171μL(每个球囊SLMS：≈11.6mg；尿素：≈0.77mg)
Figure BDA0002930662450000112
涂层表征：
涂层包含球囊上SLMS总量的11％结晶SLMS。
图3中示出了涂层的X射线衍射。上面两条线(1号和2号)是灭菌后从两批西罗莫司与尿素(15:1w/w)调配物中去除的粉末之间的比较。3号线是卡普顿膜的XRD。下面两条线是用于比较的结晶SLMS(4号线)和结晶尿素(5号线)的参考XRD图谱。
扫描电子显微照片(SEM)示出表面开裂、最小剥落、光滑表面特征以及小孔和缩孔(crater)。
实例2：西罗莫司与尿素(1000:1w/w)
调配步骤：
1.在搅拌下将西罗莫司(SLMS)溶解在约110毫克每毫升(≈110mg\mL)的乙酸乙酯(EA)中。
2.在搅拌下非常缓慢地添加庚烷(Hep)(EA/Hep 5:3v/v)。
3.将尿素溶解在Met(≈100mg\mL)中。
4.测量的尿素溶液的体积等于SLMS/尿素1000:1重量\重量(wt/wt)。
5.将SLMS溶液与尿素溶液混合。
6mm×80mm球囊的处理步骤：
使用ADAPT沉积涂布机(爱尔兰都柏林适应工程有限公司)和以下参数将上文所描述的涂覆溶液分配到球囊上：
目标密度：7μg\mm2
实际密度：4.1μg\mm2
球囊材料和面积：尼龙12L25；面积16.6cm2
分配体积：158μL(SLMS：≈11.6mg；尿素：≈0.012mg)
Figure BDA0002930662450000121
涂层表征：
涂层包含球囊上SLMS总量的15％结晶SLMS。
图4中示出了涂层的X射线衍射。图4中示出了涂层的X射线衍射。上面两条线(1号和2号)是灭菌后从两批西罗莫司与尿素(1000:1w/w)调配物中去除的粉末之间的比较。3号线是卡普顿膜的XRD。下面两条线是用于比较的结晶SLMS(4号线)和结晶尿素(5号线)的参考XRD图谱。
SEM示出深涂层开裂、显著剥落、表面粗糙有微粒和小孔。
实例3：西罗莫司(无尿素)
调配步骤：
1.在搅拌下将西罗莫司(SLMS)溶解在约110毫克每毫升(≈110mg\mL)的乙酸乙酯(EA)中。
2.在搅拌下非常缓慢地添加庚烷(Hep)(EA/Hep 5:3v/v)。
6mm×80mm球囊的处理步骤：
使用ADAPT沉积涂布机(爱尔兰都柏林适应工程有限公司)和以下参数将上文所描述的涂覆溶液分配到球囊上：
目标密度：7μg\mm2
实际密度：5.5μg\mm2
球囊材料和面积：尼龙12L25；面积16.6cm2
分配体积：158μL(SLMS：≈11.6mg)
Figure BDA0002930662450000131
涂层表征：
球囊上结晶SLMS的量未确定。
SEM示出大量表面开裂、表面粗糙有微粒、小孔和最小缩孔。
实例4：佐他莫司与尿素(150:1w/w)
调配步骤：
1.将尿素溶解在丙酮(ACT)(≈3mg\mL)中。
2.在搅拌下将佐他莫司(ZLMS)溶解在ACT\尿素溶液(≈470mg\mL)中(ZLMS\尿素150:1wt.\wt.)。
3.在搅拌下非常缓慢地添加己烷(Hex)(ACT\Hex 1:1.5v\v)。
6mm×80mm球囊的处理步骤：
使用ADAPT沉积涂布机(爱尔兰都柏林适应工程有限公司)和以下参数将上文所描述的涂覆溶液分配到球囊上：
目标密度：7μg\mm2
实际密度：6.0μg\mm2
球囊材料和面积：尼龙12L25；面积16.6cm2
分配体积：62μL(ZLMS：≈11.6mg；尿素：≈0.078mg)
Figure BDA0002930662450000132
涂层表征：
涂层包含球囊上ZLMS总量中的0％结晶ZLMS。
SEM示出最少剥落和开裂、表面光滑、明显的大小各异的孔和明显的缩孔。
药代动力学测试结果
使用猪的外部和内部股动脉来评估药物涂层在体内向动脉血管的转移。解剖颈总动脉，并将血管内超声(IVUS)导管插入到颈总动脉，并在荧光镜引导下将其引导到股动脉的治疗部位。通过导管注射造影剂并记录股动脉的血管造影片。记录IVUS的回缩，以获得最佳的球囊与动脉的比率膨胀(1.05-1.41)。
在荧光镜引导下，将IVUS导管换成6mm直径×80mm长的药物涂覆的血管成形术球囊导管，并在目标治疗动脉处膨胀180秒。使球囊放气并抽出。对每只动物的右和左外部和内部股动脉都进行了治疗。
用每种药物涂覆的血管成形术球囊导管设计治疗了总共十二条动脉，在1天和28天的每个时间点回收了六条动脉。回收血管段并通过HPLC定量测定药物含量。对经处理的血管段的测定说明了下表中示出的组织药物水平。
药代动力学结果
Figure BDA0002930662450000141
本文所引用的专利、专利文件和出版物的完整公开以全文引用的方式并入，就好像每个都单独地并入一样。在所写的本说明书与通过引用并入本文的任何文件中的公开内容之间存在任何冲突或差异的程度上，以所写的本说明书为准。在不脱离本公开的范围和精神的情况下，对本公开的各种修改和变更对于本领域技术人员将变得显而易见。应该理解的是，本公开并不旨在被本文阐述的说明性实施例和实例过度地限制，并且此类实例和实施例仅通过实例呈现，而本公开的范围旨在仅由本文阐述的如下权利要求限制。

Claims (20)

1.一种血管成形术球囊，其包括表面，包括至少一种利莫斯药物(limus drug)的单层涂层安置在所述表面上，所述利莫斯药物的一部分呈晶体形式，其中总利莫斯药物的不超过30wt％呈晶体形式，并且进一步地其中所述血管成形术球囊呈可展开配置。
2.根据权利要求1所述的血管成形术球囊，其中所述总利莫斯药物的1wt％到25wt％呈晶体形式。
3.根据前述权利要求中任一项所述的血管成形术球囊，其中所述利莫斯药物包括西罗莫司(sirolimus)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的血管成形术球囊，其中所述单层涂层进一步包括至少一种赋形剂。
5.根据权利要求4所述的血管成形术球囊，其中所述赋形剂为非聚合化合物。
6.根据权利要求5所述的血管成形术球囊，其中所述赋形剂包括尿素。
7.根据权利要求4到6中任一项所述的血管成形术球囊，其中所述赋形剂以大于20:1的利莫斯药物:赋形剂比率存在于所述单层涂层中。
8.一种血管成形术球囊，其包括表面，包括至少一种非聚合赋形剂和至少一种利莫斯药物的单层涂层安置在所述表面上，其中所述赋形剂以大于20:1的利莫斯药物:赋形剂比率存在于所述单层涂层中，并且进一步地其中所述血管成形术球囊呈可展开配置。
9.根据权利要求8所述的血管成形术球囊，其中所述利莫斯药物包括西罗莫司、佐他莫司(zotarolimus)或其组合。
10.根据权利要求8或9所述的血管成形术球囊，其中所述非聚合赋形剂包括尿素。
11.根据权利要求8到10中任一项所述的血管成形术球囊，其中所述单层涂层不含聚合物。
12.一种用于涂覆血管成形术球囊的方法，所述方法包括：
形成包括至少一种利莫斯药物和有机溶剂的混合物的涂覆溶液，所述有机溶剂中的至少两种具有不同的蒸发速率；
使用针头沉积将所述涂覆溶液一步施涂到血管成形术球囊的表面；以及
使所述溶剂混合物蒸发并形成包括至少一种利莫斯药物的单层涂层。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述单层涂层包括至少一种利莫斯药物，所述利莫斯药物的至少一部分呈结晶形式。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂混合物包括至少一种非极性溶剂和至少一种极性溶剂，其中非极性溶剂与极性溶剂的比率的范围为35:65到45:55。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非极性溶剂包括庚烷、己烷或其组合；并且所述极性溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂混合物包括乙酸乙酯和庚烷。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂混合物包括丙酮和己烷。
18.根据权利要求12到17中任一项所述的方法，其中按所述涂覆溶液中的溶质的总重量计，所述涂覆溶液中的利莫斯药物的浓度的范围为95wt％到99.9wt％。
19.根据权利要求12到18中任一项所述的方法，其中所述溶液进一步包括至少一种赋形剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中按所述涂覆溶液中的溶质的总重量计，所述涂覆溶液中的赋形剂的浓度的范围为0.1wt％到5wt％。
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