CN113728012A - 用于治疗可扩张组织的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗可扩张组织，例如膀胱、子宫、腹膜、网膜或眼中的癌症的组合物和方法。有用的组合物包括如本文所述的DT‑EGF融合蛋白。
Description
相关申请
本申请要求2019年4月23日提交的标题为“用于治疗可扩张组织的组合物和方法”的美国临时申请第62/837,533号的权益，所述申请以引用的方式并入本文中。
序列表
序列表的正式副本通过EFS-Web以电子方式与本说明书同时提交，该序列表呈ASCII格式，文件名是“10037.001WO1_ST25”，于2020年4月22日创建，大小是约18.8千字节。这一ASCII格式化文件中所含的序列表是说明书的一部分并且以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及用于治疗可扩张组织，特别是治疗可扩张组织中的癌症的新颖治疗剂和方法。
背景技术
药物对疾病细胞具有特异性，或被设计成特异性地靶向病变细胞的成分。所有药物，无论其机制如何，都必须结合其相应所关注的靶细胞和/或被所述靶细胞摄取。令人遗憾的是，在疾病治疗的实际环境中，药物几乎很少结合所有靶或实现整个病变细胞群体的均匀靶向。这是疾病不完全应答和复发的一个原因。
发明内容
本文提供了用于治疗可扩张组织中的癌症的药物组合物和方法。
在一些实施例中，药物组合物包含结构A-X-Y-Z的白喉毒素-表皮生长因子(DT-EGF)融合蛋白，其中：A为添加到白喉毒素序列前端的0-5个氨基酸残基N末端；X为维持催化活性的白喉毒素片段或突变片段；Y为长度为0-20aa的氨基酸序列，其将X的羧基末端连接到Z的氨基末端；并且Z是维持或改善对表皮生长因子受体的结合亲和力的表皮生长因子序列或彼序列的突变体。
在一些方面，所述组合物具有至少约7.0的pH，或至少约7.4的pH，或至少约8.0的pH。
在一些实施例中，该组合物在pH 8.0下用：10mM PO4和150mMNaCl配制。在一些方面，所述组合物用100mM葡萄糖配制。
在一些方面，A为单一丙氨酸。
在一些方面，X为(去除糖基化位点的)
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在一些方面，X为(野生型序列)
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在一些方面，X为维持催化活性同时也避开免疫应答的修饰序列。
在一些方面，Y为ha、pw、lp、aa或gg。
在一些方面，Y为：
a.设计成被溶酶体或细胞内蛋白酶靶向的0-20个氨基酸的短序列
b.设计成最大限度地减少X和Z序列的负相互作用或抑制性相互作用的0-20个氨基酸的短序列。
在一些方面，Z为野生型人EGF序列。
在一些方面，Z为增加对EGF受体的亲和力的突变体。在一些方面，Z为：
wnsYsecp PsYdgyclhd gvcRyieald Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ IDNO:3)。
在一些方面，XYZ为：
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aqsialsslm vaqaiplvge lvdigfaayn fvesiinlfq vvhnsynrpa yspghktqpflpwnsYsecp PsYdgyclhd gvcRyieald Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ ID NO:4)
在一些方面，AXYZ为：
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ydaagysvdn enplsgkagg vvkvtypglt kvlalkvdna etikkelgls lteplmeqvgteefikrfgd gasrvvlslp faegsssvey innweqakal sveleinfet rgkrgqdamy eymaqacagn
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在一些方面，AXYZ为：
agaddvvdss ksfvmenfas yhgtkpgyvd siqkgiqkpk sgtqgnyddd wkgfystdnkydaagysvdn
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Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ ID NO:6)
上述组合物可用于下文描述的方法和整个描述中。在一些方面，本文提供了一种用于制造用于本文公开的方法中的药剂的药物组合物。在一些方面，药物组合物，即靶向药物治疗，包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:5。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:6。
本文提供一种用滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:5。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:6。
本文提供一种用由制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:5。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:6。
本文提供一种用给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:5。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:6。
本文提供一种用由给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积去除抑制细胞表面靶对靶向药物治疗的结合和暴露的组分。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:5。在一些方面，靶向药物治疗是SEQ ID NO:6。
本文提供一种用由给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积通过除改善的药物与靶的结合之外的机制使治疗功效最大化。给药前处理的实例将如图1中所示-例如，滴注至多500mL具有10mM柠檬酸盐pH6.0，37℃、0.01％十二烷基硫酸钠的无菌等渗盐水并保持15分钟，随后排空膀胱并用500mL无菌等渗盐水冲洗并排空至多三次。这导致糖萼和其它结合抑制剂的分解和去除。
本文还提供一种用由给药后处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积通过除改善的药物与靶的结合之外的机制使治疗功效最大化。给药后处理的实例包括在pH 4.5和40℃下滴注至多500mL的0.25％乙酸溶液并保持至多1小时，随后排空膀胱并用至多500mL无菌等渗盐水冲洗和排空3次。这允许由酸和热诱导的伴侣蛋白增加促进药物从内体释放，增加细胞质药物浓度和活性。
癌症可以在膀胱、胸膜、子宫、腹膜、眼睛或网膜中。在一些方面，癌症在膀胱中。
在一些方面，药物组合物是白喉毒素与表皮生长因子的蛋白质毒素融合物、假单胞菌外毒素A与EpCAM的蛋白质毒素融合物、或IL-2与白喉毒素的蛋白质毒素融合物，称为地尼白介素(Denileukin diftitox)或ONTAK。
附图说明
图1提供了展示通过扩张来治疗癌症例如膀胱癌的癌症的示意图。
图2通过表面等离子体共振(SPR)展示了两种DTEGF融合毒素对于EGF的结合测量和分析。示出了SPR传感图(黑线)和数据的非线性最小二乘回归分析结果(红线)。这些图是针对捕获的rhu EGFR(配体)的浓度范围在300nM至1.23nM之间的六种分析物重复进样的1:1结合模型的传感图和全拟合。
图3示出了当调节缓冲液条件时A-dmDT390-EGF和A-dmDT390-EGF-Kd+/rhuEGFR的相互作用，包括ka、kd、Rmax和KD。
图4展示了处理15分钟后，HTB9Luc细胞中A-dmDT390-EGF(BO5)和A-dmDT390-EGF-Kd+(BO1)的细胞毒性。
图5描绘了通过在处理缓冲液中包括10mM或100mM葡萄糖来实现的A-dmDT390-EGF的改进的HTB9细胞毒性。
具体实施方式
本文提供了由白喉毒素(DT)和表皮生长因子(EGF)的天然存在和修饰的氨基酸序列以及接合它们的氨基酸序列构成的融合蛋白的新颖组合物。DT-EGF融合蛋白已发展为治疗由过表达表皮生长因子受体(EGFR)的细胞驱动的癌症和疾病的潜在治疗剂。本文公开的方法和组合物可以应用于任何DT-EGF融合蛋白，以最大限度地减少或消除免疫失活，并通过增强相应药物部分的活性来改善其功效：驱动核糖体失活并促进内体释放的DT的催化活性，EGF的受体结合和细胞摄取，以及连接氨基酸序列的能力以最大化DT和EGF活性的独立性。接头可包括氨基酸序列，所述氨基酸序列提供对细胞内蛋白酶的易感性，以一旦在靶细胞内部，就从EGF部分释放DT。本文公开的方法和组合物提供了避免DT-EGF的免疫失活、增强与病变细胞上的靶受体的特异性结合、增强靶向摄取和胞内释放、增强DT部分的胞内毒性以及最大限度地减少DT对EGF部分功能的干扰(反之亦然)的新颖手段。
为了进一步扩展如DT-EGF的融合蛋白药物以及活性不依赖于被动扩散的任何药物的功效，本文提供了一种用于治疗可扩张组织疾病的新颖方法，其中向例如膀胱、胸膜、子宫、腹膜、网膜或眼的可扩张组织中滴注或注射是施用途径；可扩张组织是可以保持确定体积的流体至少5分钟并且可以含有或不含有过渡性上皮的任何组织。所述方法可以应用于需要主动或促进跨越靶细胞质膜的转运，和/或停靠到和/或化学改变和/或结合到所述靶向细胞质膜上的生物靶的任何治疗性处理。实例包括但不限于小分子(使用促进摄取机制)、生物制剂—融合蛋白、免疫毒素、抗体、基因疗法和溶瘤病毒或疫苗。所述方法不适用于使用被动扩散进入靶细胞的药物。此方法通过给药前、给药和给药后制剂、条件和组织调节实现治疗或增强现有治疗的功效。给药前和给药制剂和条件使药物-靶结合相互作用最大化。所述方法包括扩张靶器官以机械拉伸组织，从而使细胞膜上的靶最大限度地暴露于靶向疗法。给药后制剂和条件促进结合后事件，例如细胞内摄取、药物从内体或溶酶体的释放、或增强功效的伴侣蛋白功能。
本方法涉及DT-EGF融合蛋白和其它必须与暴露于靶细胞表面上的确定的受体结构，例如EGF受体、肿瘤抗原或生物标志物相互作用的药物的使用，其使用方式能够实现(i)药物与其靶最大限度地结合，(ii)靶细胞对药物的结合特异性和摄取最大，(iii)包括细胞摄取和释放到细胞质或其它细胞内细胞器中的结合后事件，(iv)接近结合饱和度所需的时间最少，(iv)使功效最大的最佳时间和条件，(v)非特异性脱靶药物摄取最小和(vi)随后副作用和非预期毒性最小。这提供了治疗涉及可扩张器官中的组织的疾病的手段，以及具体地利用DT-EGF药物治疗与EGFR和/或相关EGFR受体家族表达相关的疾病的手段。
考虑DT-EGF用于作为潜在抗癌疗法进行开发已超过二十年1-11。在已经构建和测试的少数DT-EGF融合蛋白中，天然存在的DT序列的结合结构域被天然存在的EGF序列取代，中间有0-5个氨基酸充当接头。EGF结构域的接头对DT毒性的影响尚未评估；然而，据报告，将接头和DT序列添加到EGF序列的N末端已使其结合减少多达30倍并减少其随后的信号转导。
EGF-EGFR相互作用已得到充分研究。在纯化系统中，EGF序列中的许多突变体已证实与EGFR的结合显著降低，而其它突变体已证实结合增加和/或缔合速率增加12。如上所述，DT序列的添加对EGF部分的受体结合具有负面影响。
虽然已在体外和体内证实了DT-EGF构建体的DT驱动的毒性，但接头和EGF部分对DT诱导的毒性影响的尺度未知。
在一些方面，对能够释放EGF部分的溶酶体和/或胞内蛋白酶敏感的接头序列将增加DT部分的毒性，并由此增加DT-EGF药物构建体的功效。
许多人已经接种了白喉疫苗，并且因此具有不同水平的失活抗体，所述失活抗体可以降低DT-EGF构建体的功效。通过在序列中并入据报告会降低DT免疫原性的突变13，可以实现DT-EGF功效的改善。
本文提供了上述三个元件的组合，(i)改善结合的EGF突变体，(ii)使DT、EGF交叉抑制降到最低(例如，在连接导致EGF部分对EGFR的亲和力降低20倍的情况下)或能够实现DT的细胞内释放(例如，一旦在靶细胞内即释放DT部分的可分裂接头)的接头序列，以及(iii)使DT部分脱免疫的突变。
包括单个氨基酸残基取代的微小变化可能会以不可预测的方式对活性产生深远的影响；因此，上文概述的改善DT-EGF构建体活性和功效的方法将能够实现合理预测，但最终将需要经验验证。尝试了EGF部分中的若干突变，并且大多数未能展现出改善的EGFR结合。
以下序列被认为是标准，所述序列含有基本上野生型DT和EGF序列，由适合于体内活性但已知EGF与EGFR结合亲和力降低30倍的氨基酸序列连接：蛋白质1的氨基酸序列(A-dmDT390-EGF),一种截短的白喉毒素与表皮生长因子的融合物。
关于序列的信息包括：1，另外的丙氨酸残基；2～391，dmDT390；19，S至A(用于去除N-糖基化位点的突变)；236，N至A(用于去除N-糖基化位点的突变)；392～393，NcoI位点的氨基酸序列；394～446：EGF
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kyacncvvgy igercqyrdl kwwelr(SEQ ID NO:5)
药物往往仅使一小部分患者受益，复发在应答者中很常见。本发明旨在通过增强现有药物功效或能够实现新颖候选药物最佳功效的方法增加应答者的分率并降低复发频率。
药物对疾病细胞具有特异性，或被设计成特异性地靶向病变细胞的成分。所有药物，无论其机制如何，都必须结合其相应所关注的靶细胞和/或被所述靶细胞摄取。令人遗憾的是，在疾病治疗的实际环境中，药物几乎很少结合所有靶或实现整个病变细胞群体的均匀靶向。这是疾病不完全应答和复发的一个原因。在一个方面，使用包括靶组织的良性扩张的给药前和给药条件来实现最大靶结合增强了治疗益处。在另一个方面，在设计为增强给药后结合事件的条件下给药后滴注制剂改善了药物活性和功效。
目前将器官或组织—‘可扩张组织’—内体积保持一定时间的潜力用于治疗疾病。然而，尚未报告或提议有意扩张器官或组织，例如膀胱，以增加其药物摄取。膀胱癌的囊内处理呈现为当前所用方法的实例，并且用于对比本发明能够实现的差异和益处；所述概念可以扩展到任何可扩张组织。健康成人通常在膀胱已填充到250-500mL时排空膀胱；然而，膀胱可以保持高达1000mL而不损坏。膀胱和内表面区域的形状显然在填充和从空过渡到扩张(250mL到1000mL)期间极大地变化。内衬膀胱内部的尿路上皮是过渡上皮，如此命名，是因为其可从紧实结构过渡到扩展结构，同时维持其完整性。尿路上皮的过渡上皮细胞层随着膀胱填充而经历极端形状变化，并且最终浅表衬里细胞在拉伸并暴露其最大表面积时看起来不规则且鳞状—参见图1。本公开利用这种机制能够实现药物与细胞表面结构的必要相互作用，这出人意料地且意想不到地使药物活性最大化。
对于膀胱癌当前疗法和临床测试中的那些疗法，将20-75mL体积囊内递送到空膀胱中，然后在膀胱内保持2小时；对于小分子治疗剂(例如，吉马昔汀(Gemcytabine)、阿帕曲醌)、生物制剂蛋白(例如，VB4-845)或基于核酸的基因疗法(例如BC819)或溶瘤病毒(例如，CG0700、rAd-IFN)来说，情况也是如此。
膀胱内容物的给药前清洗可以改善药物结合膀胱衬里-尿路上皮上的靶的能力。一种展现出潜在治疗性溶瘤病毒的摄取改善的现有方法是糖萼的破坏或去除。糖萼是尿路上皮细胞层与膀胱内容物之间的糖蛋白层。通过用设计用于去除或破坏糖萼的温和洗涤剂溶液冲洗膀胱，可以增加尿路上皮的病毒感染14。这方面的一个实例是在用rAD-IFN病毒进行滴注治疗之前使用的预清洗——rAD-IFN病毒目前用在临床试验中以治疗膀胱癌。虽然在CG0700-rAD-INF治疗之前使用的预清洗条件可使具有不同摄取机制的其它药物受益，但不同的预清洗制剂和条件改善了那些不同药物的结合和摄取。在不同的系统中已证实，通过用神经氨酸苷酶处理来破坏糖萼有助于HLA/抗HLA介导的细胞附着：报告了二维结合常数的3.6倍增加15。预清洗的目的是去除将会干扰药物结合和摄取的如糖萼的因素，同时最大限度地减少任何对尿路上皮可为有害的损害或改变。这两者之间的平衡需要经验确定，并且本文提供的预清洗出人意料地是有效的。
通常将极小范围(20-75mL)的药物溶液体积注入膀胱中；未呈现随体积而变的功效的临床研究。在小鼠中进行的一项研究报告，膀胱尿路上皮中的病毒摄取在50与100uL滴注体积之间没有差异；(未注意到两个体积均远低于小鼠中明显的膀胱扩张所需的>150uL)。先前未提出扩张以增加结合位点对于药物的可及性或其它结合相互作用。本公开提供通过扩张来最大化靶组织的表面积使得对于进入细胞的药物能够触及最大数目的靶位点。此外，在膀胱扩张的情况下，额外且令人惊讶的益处是诱导来自输尿管的减少的流量以及随后使注入膀胱中的结合缓冲液/溶液的变化最大限度地减少。
尿液的组分：水、尿素、肌酐、蛋白质、激素、无机盐和约5.5-7pH范围内的其它有机化合物，对疾病细胞与被设计成杀死或调节它们的治疗之间的结合相互作用产生负面影响。
在一些方面，利用给药溶液用于滴注，使得结合条件最大化并维持足够的时间以接近结合位点的饱和。
待利用的滴注要素包括下列：时间、体积、温度、pH、粘度、介电质、离子强度、单价离子、二价离子、充当体积排除剂的赋形剂、清洁剂、离液剂、稳定剂。用于监测和评估在治疗时间期间由添加或尿液引起的稀释程度的着色剂。
不能预先确定具有理想结合所需的最佳条件和时间的最佳给药溶液。通过纯化系统、基于细胞的测试或体内模型经验确定最佳制剂和条件的需要是系统的复杂性的函数。关于EGF结合到EGFR所报告的最佳条件已证实，配体蛋白或其受体序列的即使是小的变化也以无法预测的方式显著且可测量地改变结合(Cochran等人8,865,864B2)。序列中相对较小的变化在结合与解离速率和亲和力方面具有显著且可测量的差异。长序列的N末端添加，例如DT389EGF融合毒素中使用的白喉毒素16可以影响与EGFR的结合。基本上所有所关注生物相互作用(例如，配体-受体、蛋白质-蛋白质相互作用、小分子-转运蛋白和各种化合物的跨膜转运)都具有对大多数任何类型的pH、温度、浓度、粘度、介电常数、离子强度和溶质浓度的复杂依赖性。这指示需要经验性地确定序列或环境中的任何给定变化的最佳结合条件。
例如抗体或毒素序列的附着的较大变化引发用于显示配体对受体的亲和力的下列条件的需求的未知变化：温度、配体浓度、一价和二价浓度、离液赋形剂浓度、预清洗需求、pH、粘度和结合时间。
DT398EGF的膀胱-癌细胞杀伤能力的报告示出，24小时的药物暴露比2小时的药物脉冲导致更多细胞死亡17。然而，在细胞培养中并未研究所需的最少或最佳时间，并且因此还没有在体内环境中测试的参数。如上所述，当前肿瘤疗法的惯例是保持药物制剂滴注2小时。虽然无法预测在给定制剂中和在临床环境中的指定条件下结合所需的时间，但我们可以设置边界以启动经验优化。测量纯化的EGF/EGFR系统中的结合速率的报告表明在分钟时间尺度上完全结合，而上述基于细胞的系统指示可能需要几小时到几天。因此，本文设想了在10分钟与48小时之间的时间点以驱动最佳功效。如果需要超过2小时，则使用连续冲洗。可以维持流入和流出膀胱的流动速率以及膀胱体积，使得使用本领域技术人员使用的当前临床程序，恒定的药物浓度(在实际范围内并且高于确定的治疗阈值)和制剂条件在所需时间量上可以保持最佳。
上述讨论强调了影响并且允许改善结合事件本身的功效的参数。针对靶器官和靶细胞的给药前、给药和给药后条件也影响许多治疗的功效或毒性降低。报告18已证实溶酶体的酸化对于白喉毒素释放到细胞质中是重要的；细胞培养基的酸化增加了毒性，而阻断酸化则减少或防止毒性。因此，pH不仅对结合重要。报告19还证实了热休克蛋白是重要的伴侣蛋白，其有助于白喉毒素从内体易位到细胞质中。因此，温度及使用温度用于诱导增加的伴侣蛋白活性可用于通过与结合无关的机制增加毒性。因此，靶器官和/或细胞在给药之前、期间或之后暴露于改变的温度和pH可对蛋白质-毒素融合疗法和其它疗法的活性具有显著影响。
本文提供了用于通过向有需要的个体施用DT-EGF融合蛋白治疗在细胞表面上具有EFG受体的过表达的疾病的组合物和方法。在一个方面，所公开的方法可以通过改变氨基酸来降低由DT序列引起的免疫应答，其方式为不显著影响DT诱导的毒性。在另一个方面，所公开的方法可以增加DT-EGF构建体的EGF部分对EGF受体的亲和力。在另一个方面，所公开的方法可以在DT和EGF部分之间插入氨基酸序列，以最大限度地减少任何拮抗作用—例如减少EGFR结合或减少DT诱导的毒性—或一旦在靶细胞内就能够从DT-EGF构建体释放DT。
在一个实施例中，所述方法将天然存在的DT序列与被0-20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合，所述短序列已用报告的任何突变修饰以增加EGF受体缔合速率或亲和力。
示例性实施例包括蛋白质的氨基酸序列(A-dmDT390-EGF-Kd+)，一种截短的白喉毒素与增强的结合表皮生长因子突变体的融合物。
以下AXYZ序列的突变用大写字母表示。
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Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ ID NO:6)
在一些方面，Z是具有改善EGFR结合特征的修饰的EGF。例如，Z可以是：
wnsYsecp PsYdgyclhd gvcRyieald Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ IDNO:3)
在一个实施例中，所述方法将减少DT-序列的免疫识别的并入或报告的序列修饰与用0到20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合到保留天然存在的氨基酸序列的EGF。
在一个实施例中，将减少DT-序列的免疫识别的并入或报告的序列修饰与用0到20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合到EGF，所述EGF已经所报告的增加EGF-受体缔合速率或亲和力的任何突变修饰。
在一个实施例中，所述方法将天然存在的DT-序列与被设计成被溶酶体或胞内蛋白酶靶向0-20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合到EGF中，所述EGF已经所报告的增加EGF-受体缔合速率或亲和力的任何突变修饰。
在一个实施例中，所述方法将减少DT-序列的免疫识别的并入或报告的序列修饰与用设计成被溶酶体或胞内蛋白酶靶向的0到20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合到保留天然存在的氨基酸序列的EGF。
在一个实施例中，所述方法将减少DT-序列的免疫识别的并入或报告的序列修饰与用设计成被溶酶体或细胞内蛋白酶靶向的0到20个氨基酸的短序列替换的结合结构域组合到EGF，所述EGF已经所报告的增加EGF-受体缔合速率或亲和力的任何突变修饰。
在一个方面中，本文提供了一种治疗个体的可扩张器官中的疾病的方法，所述方法包含用包含本文公开的制剂的药物组合物施用于个体的可扩张器官或组织中，和使用设计成改善药物-靶相互作用和总体功效的给药方案。所公开的方法可以用增加和改善药物与其靶的结合与亲和力和/或通过二级机制改善功效的制剂和一组条件来预处理可扩张器官。所公开的方法可以用增加和改善药物与其靶的结合与亲和力和/或通过二级机制改善功效的药物制剂和一组条件来处理可扩张器官。所公开的方法可以用增加和改善药物与其靶的结合与亲和力和/或通过二级机制改善功效的制剂和一组条件来后处理可扩张器官。所公开的方法使用给药前、给药和给药后制剂并且条件可包括体积、温度、pH、粘度、介电质、离子强度、一价离子、二价离子、充当体积排除剂的赋形剂、清洁剂、离液剂、稳定剂。
在一个方面中，本文提供了一种治疗
个体的可扩张器官中的疾病的方法。所述方法包含向个体的器官中施用药物组合物，所述药物组合物包含如所展示用以改善药物-靶相互作用和总体功效的制剂(图2-5)。所述方法可以使用所示的一组条件中的任一种来增加和改善药物与其靶的结合与亲和力和/或改善功效。图2-5实验性地展示了以下使得能够结合(SEQ ID NO:1的)A-dmDT390-EGF或(SEQ ID NO:2)的A-dmDT390-EGF-Kd+与EGFR的条件：
HBS(10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl和0.05％表面活性剂P20)
PBS(10mM磷酸钠pH 7.4，150mM NaCl，0.05％表面活性剂P20)
150-500mM NaCl
0-20mM MgCl2
10-500mM NaPO4
0-200mM葡萄糖
RMPI(所有组分)
0-1mM EDTA
pH 6-8。
本领域的技术人员本不该预期看到pH 7.4与pH 6相比如此显著地改善(特别是考虑到尿液通常呈现低于6的pH。同样令人惊讶的是在不存在例如MgCl2的二价的情况下，或在最少量的二价的情况下，例如在小于约20mM、或小于约10mM、或小于约2mM二价的情况下改善的结合。最后，本领域技术人员将不会预期随着葡萄糖增加而改善的结合。
首先在本文中展示，pH等于或高于7.4提供了改善的结合(图3)，例如至少约pH7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0等，并且从图4看出，例如NaCl的一价离子显示了在约10mM，例如约5mM至约15mM，或约8mM至约12mM，或约5mM，或约6mM，或约7mM，或约8mM，或约9mM，或约10mM，或约11mM，或约12mM，或约13mM，或约14mM，或约15mM可见的最佳测试条件，而例如NaPO4的缓冲剂的离子强度在约150mM，例如约145mM，约148mM，约152mM，约154mM，约140至约160mM，约145mM至约155mM，或约150mM至约160mM，或约140mM至约150mM等可见的最佳测试条件下有效，并且例如MgCl2的二价离子如果不存在则最为有效。二价离子的不存在可以通过使用例如双膦酸盐或EDTA的螯合剂来实现(如SPR实验的药物溶液中存在至多35uM)。约10mM至约150mM葡萄糖、或约20mM至约120mM葡萄糖、或至少约10mM葡萄糖、至少约50mM葡萄糖或至少约100mM葡萄糖的存在改善了例如在图5所示的测试条件下的结合。
在一个实施例中，所述方法包含用包含10mM PO4、150mM NaCl，pH 8.0的滴注制剂治疗患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含用包含：10mM PO4、150mM NaCl，pH 8.0、50-200mM葡萄糖的滴注制剂治疗患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含用包含：10mM PO4、150mM NaCl，pH 8.0，0.5-20mMEDTA的滴注制剂治疗患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含用包含：10mM PO4、150mM NaCl，pH 8.0、20mM卓骨祂(zolendronate)(或任何双膦酸盐)的滴注制剂治疗患有膀胱癌的个体。
在一个方面，本文提供了一种提供着色剂的方法，所述着色剂用于监测和评估在治疗时间期间由添加或尿液引起的稀释程度并将条件维持在最佳范围内。
在一个方面，本文提供了使用已知或公布的结合条件作为改进制剂和条件开发中功效的策略的要素，或作为制剂和/或条件本身的要素的方法。
在一个方面中，本文提供了一种方法，其使用基于细胞的测定和/或结合条件的体内评估作为改进制剂和条件开发中功效的策略的要素，或作为制剂和/或条件本身的要素。
在一个方面中，本文提供了使用基于细胞的测定和/或对给药前、给药和给药后条件的体内评估作为改进制剂和条件开发中功效的策略的要素，或作为制剂和/或条件本身的要素的方法。
在一个实施例中，所述方法包含用滴注体积(75mL-1500mL)治疗患有膀胱癌的个体，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于融合蛋白-毒素，例如白喉-EGF对其EGFR靶，或epCAM-毒素A对其EpCAM靶。
在一个实施例中，所述方法包含用滴注体积(75mL-1500mL)治疗患有膀胱癌的个体，所述滴注体积使设计成通过融合蛋白-毒素药物改善与细胞表面靶的结合的药物制剂的稀释最大限度地减少。
在一个实施例中，所述方法包含用滴注制剂和条件治疗患有膀胱癌的个体，所述制剂和条件使融合蛋白-毒素药物与细胞表面靶的结合最大化，例如白喉-EGF与其EGFR靶，或epCAM-毒素A与其EpCAM靶。
在一个实施例中，所述方法包含在通过破坏或去除糖萼或其它结合抑制剂使融合蛋白-毒素药物与细胞表面靶的结合，例如白喉-EGF与其EGFR靶标或epCAM-毒素A与其EpCAM靶结合最大化的条件下，用给药前滴注制剂处理患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含在使融合蛋白-毒素药物与细胞表面靶的结合，例如白喉-EGF与其EGFR靶标或epCAM-毒素A与其EpCAM靶的结合最大化和/或促进改善功效的二级机制(非结合增强)条件下，用给药前滴注制剂处理患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含在融合蛋白-毒素药物与细胞表面靶的结合，例如白喉-EGF与其EGFR靶标或epCAM-毒素A与其EpCAM靶的结合最大化和/或促进改善功效的二级机制(非结合增强)条件下，用给药后滴注制剂处理患有膀胱癌的个体。
在一个实施例中，所述方法包含用给药前和/或给药和/或给药后滴注制剂处理患有膀胱癌的个体，滴注保持时间用以使融合蛋白-毒素药物与细胞表面靶的结合，例如白喉-EGF与其EGFR靶标或epCAM-毒素A与其EpCAM靶的结合最大化和/或促进改善功效的二级机制(非结合增强)。
实例
阐述以下实例以便向本领域普通技术人员提供如何制得并且使用本发明的方法和组合物的完整公开内容和描述，并且所述实例不意图限制本发明人视为其发明的内容的范围。已经努力确保关于所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是按摄氏度计，室温为约25℃并且压力是大气压或接近大气压。
实例1
通过表面等离子体共振(SPR)测定两种DTEGF融合-毒素与EGF的结合测量和分析。使用300(s)缔合阶段和900(s)解离阶段收集数据。从用Biacore 3000生物传感器进行的结合分析实验恢复动力学速率系数。针对捕获的rhu EGFR(Fc)一式两份地运行范围为300nM至1.23nM的六种浓度的分析物。缔合和解离阶段数据与1:1结合模型全拟合以确定缔合速率系数(ka)、解离速率系数(kd)和Rmax值。结果报告为与1:1结合模型全拟合±标准差。参见图2。
实例2
用于筛选缓冲液条件的SPR测定-NaCl、pH、缓冲液强度和用于A-dmDT390-EGF和A-dmDT390-EGF-Kd+/rhuEGFR相互作用的二价阳离子。rhuEGFR在约275RU处捕获。每种分析物单次进样300nM浓度。1HBS P 10mM Hepes，150mM NaCl，0.05％表面活性剂P20，pH 7.4；2PBSP 10mM磷酸钠，150mM NaCl，0.05％表面活性剂P20，pH 7.4。参见图3。
实例3
持续15分钟的A-dmDT390-EGF(BO5)和A-dmDT390-EGF-Kd+(BO1)处理证实对于膀胱癌细胞系HTB9的强效细胞杀伤。参见图4。
实例4
在第1天，在具有10％FCS的RPMI1640中在96孔板中接种HTB9细胞，附着2天，然后用具有指示葡萄糖浓度的5ng/mL A-dmDT390-EGF处理2小时。去除处理，用50ul培养基清洗两次，然后添加100ul培养基并温育72小时，用MTT测定获得活力。每种条件进行一式三份。参见图5。
参考文献：
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10.Mishra G、Liu TF、Frankel AE：重组毒素DAB389EGF对人胰腺癌细胞具有细胞毒性。《生物治疗专家意见(Expert Opin Biol Ther)》3：1173-80，2003
11.Yang X、Kessler E、Su LJ等人：用于治疗膀胱癌的白喉毒素-表皮生长因子融合蛋白DAB389EGF。《临床癌症研究》19：148-57，2013
12.Lahti JL、Lui BH、Beck SE等人：具有更快的结合速率的工程化表皮生长因子突变体与增强的受体活化相关。《欧洲生物化学学会联盟快报(FEBS Lett)》585：1135-9，2011
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18.Lemichez E、Bomsel M、Deviliers G等人：白喉毒素片段A的膜易位利用早期至晚期内体运输机制。《分子微生物学》23：445-57，1997
19.Schuster M、Schnell L、Fiegl P等人：Hsp90机制促进白喉毒素转运到人细胞中。《科学报告(Sci Rep)》7：613，2017
本文中所列举的所有参考文献以引用的方式并入，引用程度如同每个单独出版物、数据库条目(例如，基因库序列或GeneID条目)、专利申请或专利被具体并单独地指示以引用的方式并入一般。申请人希望以引用的方式并入的这一陈述涉及每个单独出版物、数据库条目(例如，基因库序列或GeneID条目)、专利申请或专利，即使这类引用并不紧邻以引用的方式并入的专门陈述。在本说明书中纳入的以引用方式并入的专门陈述(如有)决不会削弱以引用方式并入的此一般陈述。本文中参考文献的引用不打算承认参考文献是相关现有技术，其也不构成对这些出版物或文献的内容或日期的任何承认。
序列表
<110> 奥若拉肿瘤
S·津宁
<120> 用于治疗可扩张组织的组合物和方法
<130> 10037.001WO1
<150> 62/837,533
<151> 2019-04-23
<160> 6
<170> PatentIn 版本3.5
<210> 1
<211> 389
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1
Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn
1 5 10 15
Phe Ala Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln
20 25 30
Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp
35 40 45
Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly
50 55 60
Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val
65 70 75 80
Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val
85 90 95
Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu
100 105 110
Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly
115 120 125
Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser
130 135 140
Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser
145 150 155 160
Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp
165 170 175
Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg
180 185 190
Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val
195 200 205
Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly
210 215 220
Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Ala Lys Thr Val Ser Glu
225 230 235 240
Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu
245 250 255
His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val
260 265 270
Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val
275 280 285
Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu
290 295 300
Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala
305 310 315 320
Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser
325 330 335
Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp
340 345 350
Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe
355 360 365
Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His
370 375 380
Lys Thr Gln Pro Phe
385
<210> 2
<211> 389
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn
1 5 10 15
Phe Ser Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln
20 25 30
Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp
35 40 45
Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly
50 55 60
Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val
65 70 75 80
Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val
85 90 95
Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu
100 105 110
Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly
115 120 125
Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser
130 135 140
Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser
145 150 155 160
Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp
165 170 175
Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg
180 185 190
Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val
195 200 205
Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly
210 215 220
Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Asn Lys Thr Val Ser Glu
225 230 235 240
Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu
245 250 255
His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val
260 265 270
Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val
275 280 285
Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu
290 295 300
Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala
305 310 315 320
Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser
325 330 335
Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp
340 345 350
Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe
355 360 365
Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His
370 375 380
Lys Thr Gln Pro Phe
385
<210> 3
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
Trp Asn Ser Tyr Ser Glu Cys Pro Pro Ser Tyr Asp Gly Tyr Cys Leu
1 5 10 15
His Asp Gly Val Cys Arg Tyr Ile Glu Ala Leu Asp Ser Tyr Ala Cys
20 25 30
Asn Cys Val Val Gly Tyr Ala Gly Glu Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu
35 40 45
Arg Trp Trp Gly Arg Arg
50
<210> 4
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 4
Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn
1 5 10 15
Phe Ala Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln
20 25 30
Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp
35 40 45
Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly
50 55 60
Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val
65 70 75 80
Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val
85 90 95
Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu
100 105 110
Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly
115 120 125
Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser
130 135 140
Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser
145 150 155 160
Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp
165 170 175
Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg
180 185 190
Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val
195 200 205
Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly
210 215 220
Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Ala Lys Thr Val Ser Glu
225 230 235 240
Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu
245 250 255
His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val
260 265 270
Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val
275 280 285
Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu
290 295 300
Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala
305 310 315 320
Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser
325 330 335
Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp
340 345 350
Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe
355 360 365
Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His
370 375 380
Lys Thr Gln Pro Phe Leu Pro Trp Asn Ser Tyr Ser Glu Cys Pro Pro
385 390 395 400
Ser Tyr Asp Gly Tyr Cys Leu His Asp Gly Val Cys Arg Tyr Ile Glu
405 410 415
Ala Leu Asp Ser Tyr Ala Cys Asn Cys Val Val Gly Tyr Ala Gly Glu
420 425 430
Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu Arg Trp Trp Gly Arg Arg
435 440 445
<210> 5
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 5
Ala Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu
1 5 10 15
Asn Phe Ala Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile
20 25 30
Gln Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp
35 40 45
Asp Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala
50 55 60
Gly Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly
65 70 75 80
Val Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys
85 90 95
Val Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr
100 105 110
Glu Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe
115 120 125
Gly Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly
130 135 140
Ser Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu
145 150 155 160
Ser Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln
165 170 175
Asp Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val
180 185 190
Arg Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp
195 200 205
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210 215 220
Gly Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Ala Lys Thr Val Ser
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Glu His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro
260 265 270
Val Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln
275 280 285
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290 295 300
Leu Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly
305 310 315 320
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325 330 335
Ser Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val
340 345 350
Asp Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu
355 360 365
Phe Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Ala Cys Asn Cys Val Val Gly Tyr Ile Gly
420 425 430
Glu Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu Lys Trp Trp Glu Leu Arg
435 440 445
<210> 6
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 6
Ala Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu
1 5 10 15
Asn Phe Ala Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile
20 25 30
Gln Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp
35 40 45
Asp Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala
50 55 60
Gly Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly
65 70 75 80
Val Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys
85 90 95
Val Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr
100 105 110
Glu Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe
115 120 125
Gly Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly
130 135 140
Ser Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu
145 150 155 160
Ser Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln
165 170 175
Asp Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val
180 185 190
Arg Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp
195 200 205
Val Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His
210 215 220
Gly Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Ala Lys Thr Val Ser
225 230 235 240
Glu Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu
245 250 255
Glu His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro
260 265 270
Val Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln
275 280 285
Val Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala
290 295 300
Leu Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly
305 310 315 320
Ala Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu
325 330 335
Ser Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val
340 345 350
Asp Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu
355 360 365
Phe Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly
370 375 380
His Lys Thr Gln Pro Phe Leu Pro Trp Asn Ser Tyr Ser Glu Cys Pro
385 390 395 400
Pro Ser Tyr Asp Gly Tyr Cys Leu His Asp Gly Val Cys Arg Tyr Ile
405 410 415
Glu Ala Leu Asp Ser Tyr Ala Cys Asn Cys Val Val Gly Tyr Ala Gly
420 425 430
Glu Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu Arg Trp Trp Gly Arg Arg
435 440 445
Claims (33)
1.一种组合物，其包含：
a.一种结构A-X-Y-Z的白喉毒素-表皮生长因子(DT-EGF)融合蛋白，其中：
b.A为添加到白喉毒素序列前端的0-5个氨基酸残基N-末端；
c.X为维持催化活性的白喉毒素片段或突变片段；
d.Y为长度为0-20aa的氨基酸序列，其将X的羧基末端连接到Z的氨基末端；和
e.Z为保持对表皮生长因子受体的结合亲和力的表皮生长因子或其突变体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在pH为至少约7.0、至少约7.4或至少约8的制剂中。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在包含至少约10mM葡萄糖、至少约50mM葡萄糖或至少约100mM葡萄糖的制剂中。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在具有最少量的MgCl2、或小于约20mMMgCl2、或小于约10mM MgCl2、或小于约2mM MgCl2的制剂中。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在pH 8.0下用10mM PO4和150mM NaCl配制。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中A为单一丙氨酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中X为(去除糖基化位点的)
gaddvvdss ksfvmenfas yhgtkpgyvd siqkgiqkpk sgtqgnyddd
wkgfystdnk ydaagysvdn enplsgkagg vvkvtypglt kvlalkvdna etikkelglslteplmeqvg teefikrfgd gasrvvlslp faegsssvey innweqakal sveleinfet
rgkrgqdamy eymaqacagn rvrrsvgssl scinldwdvi rdktktkies lkehgpiknkmsespaktvs eekakqylee fhqtalehpe lselktvtgt npvfaganya awavnvaqvi dsetadnlekttaalsilpg igsvmgiadg avhhnteeiv aqsialsslm vaqaiplvge
lvdigfaayn fvesiinlfq vvhnsynrpa yspghktqpf(SEQ ID NO:1)。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中X为gaddvvdss ksfvmenfss yhgtkpgyvdsiqkgiqkpk sgtqgnyddd
wkgfystdnk ydaagysvdn enplsgkagg vvkvtypglt kvlalkvdna etikkelglslteplmeqvg teefikrfgd gasrvvlslp faegsssvey innweqakal sveleinfet
rgkrgqdamy eymaqacagn rvrrsvgssl scinldwdvi rdktktkies lkehgpiknkmsespnktvs eekakqylee fhqtalehpe lselktvtgt npvfaganya awavnvaqvi dsetadnlekttaalsilpg igsvmgiadg avhhnteeiv aqsialsslm vaqaiplvge lvdigfaayn fvesiinlfqvvhnsynrpa yspghktqpf(SEQ ID NO:2)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中X是维持催化活性同时也避开免疫应答的修饰序列。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中Y为
a.ha、
b.pw、
c.aa、
d.lp，或
e.gg。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中Y为
a.设计成被溶酶体或细胞内蛋白酶靶向的0-20个氨基酸的短序列
b.设计成最大限度地减少X和Z序列的负相互作用或抑制性相互作用的0--20个氨基酸的短序列。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中Z为野生型人EGF序列。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中Z为：
a.wnsYsecp PsYdgyclhd gvcRyieald Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ ID NO:3)；或
b.增加对于所述EGF受体的亲和力的任何突变体。
14.根据权利要求1所述的组合物，其包含：
agaddvvdss ksfvmenfas yhgtkpgyvd siqkgiqkpk sgtqgnyddd wkgfystdnk
ydaagysvdn enplsgkagg vvkvtypglt kvlalkvdna etikkelgls lteplmeqvgteefikrfgd
gasrvvlslp faegsssvey innweqakal sveleinfet rgkrgqdamy eymaqacagnrvrrsvgssl scinldwdvi rdktktkies lkehgpiknk msespaktvs eekakqylee fhqtalehpe
lselktvtgt npvfaganya awavnvaqvi dsetadnlek ttaalsilpg igsvmgiadgavhhnteeiv
aqsialsslm vaqaiplvge lvdigfaayn fvesiinlfq vvhnsynrpa yspghktqpflpwnsYsecp PsYdgyclhd gvcRyieald Syacncvvgy Agercqyrdl RwwGRr(SEQ ID NO:6)。
15.根据权利要求1所述的组合物，其包含：
agaddvvdss ksfvmenfas yhgtkpgyvd siqkgiqkpk sgtqgnyddd wkgfystdnk
ydaagysvdn enplsgkagg vvkvtypglt kvlalkvdna etikkelgls lteplmeqvgteefikrfgd gasrvvlslp faegsssvey innweqakal sveleinfet rgkrgqdamy eymaqacagn
rvrrsvgsslscinldwdvi rdktktkies lkehgpiknk msespaktvs eekakqyleefhqtalehpe
lselktvtgt npvfaganya awavnvaqvi dsetadnlek ttaalsilpg igsvmgiadgavhhnteeiv aqsialsslm vaqaiplvge lvdigfaayn fvesiinlfq vvhnsynrpa yspghktqpflpwnsdsecp lshdgyclhd gvcmyieald kyacncvvgy igercqyrdl kwwelr(A-dmDT390-EGF)(SEQ ID NO:5)。
16.一种用滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。
17.一种用由制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。
18.一种用由给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积使细胞表面靶最大化暴露于靶向药物治疗。
19.一种用由给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积去除抑制细胞表面靶对靶向药物治疗的结合和暴露的组分。
20.一种用由给药前处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积通过除改善的药物与靶结合之外的机制使靶向药物治疗的治疗功效最大化。
21.一种用由给药后处理中的制剂和一组条件构成的滴注体积治疗可扩张器官中的癌症的方法，所述滴注体积通过除改善的药物与靶的结合之外的机制使靶向药物治疗的治疗功效最大化。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述膀胱中。
23.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述胸膜中。
24.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述子宫中。
25.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述腹膜中。
26.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述网膜中。
27.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在所述眼中。
28.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述靶向药物治疗是白喉毒素与表皮生长因子的蛋白质-毒素融合物。
29.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述靶向药物治疗是假单胞菌外毒素A与EpCAM的蛋白质毒素融合物。
30.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述靶向药物治疗是蛋白质-毒素融合物，是ONTAK。
31.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其用于根据权利要求16至30中任一项所述的方法中。
32.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其用于制造用于根据权利要求16至30中任一项所述的方法中的药剂。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6。
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