CN113712953A - 一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于西药技术领域，公开了一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，该药物组合物为口服制剂，所述口服制剂由马来酸曲美布汀、双膦酸盐类和药剂学上可接受的辅料制备而成。本发明通过马来酸曲美布汀在体内提高双膦酸盐类促进骨形成的生物活性，同时降低破骨细胞的功能活性，抑制骨吸收活动，从而协同性提高骨密度，促进骨质疏松性骨折的快速愈合。

Description

一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物
技术领域
本发明属于西药技术领域，涉及一种骨创伤愈合药物，尤其涉及一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物。
背景技术
骨质疏松症是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病[CHEUNG WH,MICLAU T,CHOW SKH,etal.Fracture healing in osteoporotic bone.Injury.2016；47(Suppl 2):S21-S26.]。按照生理解剖学标准，骨组织由细胞、纤维和基质构成，属于较高密度、较大硬度的结缔组织，其弹性特性允许骨组织在承载负荷的情况下，发生一定程度的形变。骨组织的生物力学特性取决于骨密度和骨小梁的分布，也受到骨质疏松的影响。骨组织可分为松质骨和皮质骨，其中松质骨具备高度规则的网状结构，密度较低，机械强度较小，弹性及各向异性的生物力学性能较强；皮质骨具备高度规则的平行板层单元，密度较高，机械强度较大，弹性及各向异性的生物力学性能较弱(林华等.骨质疏松性骨折围手术期干预指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(5):438-448.)。
骨质疏松发生后，新骨形成速度小于骨吸收的速度，呈现负平衡。随着骨质疏松程度的加重，负平衡愈加严重，皮质骨开始变薄，机械强度下降，当遭遇一定程度外部力作用，即可能发生骨质疏松性骨折。骨质疏松症是老年人中常见的全身慢性骨骼疾病，随着中国人口老龄化程度日趋加重，骨质疏松性骨折发生人群的规模也逐渐增大，如何改善治疗效果，提升人民群众健康生活水平，正受到临床医生的重视。
针对骨质疏松性骨折的临床治疗，除了骨折复位(闭合或切开)、固定(外固定或内固定)和功能锻炼与功能康复等三阶段外，还要加强抗骨质疏松治疗。骨折后临床治疗过程中，持续开展抗骨质疏松治疗，一方面可提高骨量、改善骨质量，另一方面可降低再骨折风险。因此，发生骨质疏松性骨折后，骨折患处治疗和骨质疏松症治疗二者同样重要。研究表明，利用药物进行抗骨质疏松治疗，可提高骨折部位的骨质量，并加快骨折愈合。
目前，预防和治疗骨质疏松症的药物可分为基本补充剂和抑制破骨细胞、促进成骨细胞或同时调控破骨细胞和成骨细胞的药物。
首先，基本补充剂是指钙和维生素D，其主要作用在于促进骨骼的矿化，从而降低髋部和非脊柱骨折风险，然而这些补剂必须长时间服，而且仅有预防作用，骨质疏松性骨折的治疗作用不明显。
其次，锶盐作用于骨细胞的钙敏感受体，调节成骨细胞和破骨细胞的生长、分化和凋亡，抑制骨吸收及促进骨生成，最终增加骨密度。如阿仑膦酸钠具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重效应，可以降低椎体、非椎体及髋部骨折的发生风险，但由于该药的服用剂量较大，临床上每日推荐剂量大于2000mg，长期使用会增加绝经后心肌梗死风险。
另外，特立帕肽是第一个甲状旁腺素类似物，为严重骨质疏松症及骨折高风险患者提供一种成本更低的治疗方案，也是首个获得批准的骨形成促进剂。该药物通过小剂量、间断给药增强患者的成骨细胞活性，增加骨矿物含量及骨密度，进而显著降低椎体和非椎体骨折的发生率，其临床常见不良反应为腿部痉挛疼痛、头痛和头晕、恶心，长期使用还可能导致高钙血症，因此血钙较高的患者尽量不使用特立帕肽。
此外，双膦酸盐类药物是近二十年来发展起来的抗代谢性骨病的一类药物,用于治疗多种因素引起的骨溶解性病变，其治疗骨质疏松的作用机制是阻止骨吸收，增加骨密度，同时有效降低髋部、椎骨及非椎骨骨折的风险，然而该类药物在治疗骨质疏松性骨折时的疗效不够理想。
发明内容
鉴于骨质疏松性骨折治疗进行单纯手术方式固定放入植入物时，常还存在骨融合度不够及成骨缓慢等临床问题，本发明的目的在于提供一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，以解决上述技术问题。
为了实现上述技术目的，发明人考虑到骨质疏松性骨折的患者以老年人为主，这些人群大部分常伴有基础性疾病，身体健康状况比正常人群差，在骨质疏松性骨折治疗中常存在较多问题，比如大多老年人还存在心脑血管系统疾病、糖尿病和呼吸系统疾病等多种较复杂的病症。另外，骨质疏松症影响下，患者骨重建失衡，骨折处应力刺激不足，愈合时间一般较长。因此，在手术治疗后还需要通过药物进行干预治疗，同时需要考虑所选药物不能加重老年人的基础性疾病。
本发明人在临床治疗过程中发现，有一例脾胃虚弱型功能性消化不良的老年骨折患者，其在住院期间同时服用了阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀数日，她的骨折愈合速度明显快于其他老年患者，经过X射线检测仪检查其骨密度情况，结果显示她的骨痂骨密度大幅度提高，骨质疏松得到了明显的改善。为此，发明人以阿仑膦酸钠和马来酸曲美布汀作为受试物进行了药效学的动物实验，进一步证实了马来酸曲美布汀在体内具有提高阿仑膦酸钠促进骨形成的生物活性，并最终得到了如下技术方案：
一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，该药物组合物为口服制剂，所述口服制剂由双膦酸盐类药物、马来酸曲美布汀和药剂学上可接受的辅料制备而成。进一步优选地，所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其中的双膦酸盐类药物选自如下的一种或两种以上：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠。
进一步优选地，如上所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其中的双膦酸盐类药物优选第三代药物阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的重量比为1：15-60。再进一步优选地，阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的重量比为1：20-40。在本发明的药效学实验中，虽然曲美布汀-阿仑膦酸钠低剂量组对大鼠股骨的骨密度和最大载荷指标的促进作用显著，但是其对股骨抗弯强度的改善效果不如曲美布汀-阿仑膦酸钠高剂量组理想，因此本发明中阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的剂量配比优选1:40。
另外，由于阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀可以通过口服的方式达到明显的药效，因此本发明所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物优选口服制剂，且所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、丸剂等。由于骨质疏松性骨折的患者以老年人为主，而老年人往往存在吞咽困难的问题，因此本发明选用的口服制剂以分散片、颗粒剂、干混悬剂为主。最优选的是分散片，因为分散片便于生产和包装，同时制剂稳定性高，适于长期储存，同时可以在牛奶或水中迅速崩解分散，便于老年人服用。制备分散片时需要加入药剂学上可接受的辅料，包括淀粉、乳糖、羟丙甲纤维素、酒石酸、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
对于骨质疏松性骨折患者，抗骨质疏松药物的选择主要依据已不是抗骨质疏松的效果，而是对骨折愈合的进程是否具有积极意义。与正常机体相比，骨质疏松个体的骨骼组织学基础较差，内固定把持力下降，骨折后愈合进程较正常个体延迟，而本发明通过马来酸曲美布汀在体内提高双膦酸盐类药物促进骨形成的生物活性，同时降低破骨细胞的功能活性，抑制骨吸收活动，从而协同性提高骨密度，进而促进骨质疏松性骨折的快速愈合。
具体实施方式
以下根据具体试验例对本发明作进一步详细的说明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
SD雄性大鼠48只，体重260～300g，按照随机数字表法分为空白对照组、模型对照组、曲美布汀组、阿仑膦酸钠组、曲美布汀-阿仑膦酸钠低剂量组和曲美布汀-阿仑膦酸钠高剂量组，每组8只。
除空白对照组外，其它各组大鼠均灌胃给予维甲酸70mg/kg，每日1次，给予维甲酸2周后造成大鼠骨质疏松。检测骨密度，在确认骨质疏松SD大鼠模型建立成功后，将包括空白对照组在内的所有大鼠进行腹腔注射麻醉，在无菌条件下，右侧后肢脱毛，碘酒消毒，在无菌条件下于右股骨面皮肤行长约2cm切口，对肌肉进行钝性分离，将股骨暴露，在股骨中段行锐性、环形剥离1cm骨膜，用骨刀造成横断骨折，然后通过成人掌指骨微型接骨板内固定，固定效果良好后，逐层缝合包扎伤口。术后给予腹腔内注射抗生素，预防感染，然后将SD大鼠放回饲养笼中，自由活动，常规饲养。
造模成功后，以大鼠体质量为基准，曲美布汀组灌胃给予马来酸曲美布汀20mg/kg，阿仑膦酸钠组灌胃给予阿仑膦酸钠0.5mg/kg，曲美布汀-阿仑膦酸钠低剂量组灌胃给予马来酸曲美布汀10mg/kg及阿仑膦酸钠0.5mg/kg，曲美布汀-阿仑膦酸钠高剂量组灌胃给予马来酸曲美布汀20mg/kg及阿仑膦酸钠0.5mg/kg，空白对照组和模型对照组灌胃给予纯化水，各组均每日灌胃1次，连续给药5周。
给药结束后，10％水合氯醛麻醉并处死大鼠，进行股骨生物力学分析，测定最大荷载和抗弯强度。另外，用双能X线骨密度仪检测大鼠股骨骨痂骨密度，以骨折端2mm×2mm为中心区域进行扫描，扫描模式:1mm×1mm的分辨率，60mm/s的扫描速度，连续测量5次。实验统计结果如表1所示。
表1各组大鼠股骨最大载荷、抗弯强度、骨密度
Figure BDA0003312447990000041
Figure BDA0003312447990000051
与空白对照组相比，*P＜0.05；与模型对照组相比，#P＜0.05；与曲美布汀组相比，▲P＜0.05；与阿仑膦酸钠组相比，■P＜0.05
由表1可以看出，在骨痂骨密度方面，模型对照组相比空白对照组显著降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，阿仑膦酸钠组虽然有所改善，但与空白对照组相比依然具有明显差异(P＜0.05)，而曲美布汀-阿仑膦酸钠低、高剂量组均大幅度提高了骨痂骨密度，不仅与模型对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)，而且与曲美布汀组或阿仑膦酸钠组相比也具有统计学差异(P＜0.05)。该实验结果说明马来酸曲美布汀在体内有助于提高阿仑膦酸钠促进骨形成的生物活性，增加骨质疏松性大鼠的骨密度，并且具有一定的剂量依赖关系。另外，在大鼠股骨最大载荷和抗弯强度方面，各组的指标统计结果类似于骨密度指标，只是曲美布汀-阿仑膦酸钠低剂量组对股骨抗弯强度的改善效果不够理想，这说明在治疗骨质疏松性骨折时，阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的剂量配比优选1:40。

Claims (8)

1.一种用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为口服制剂，所述口服制剂由双膦酸盐类药物、马来酸曲美布汀和药剂学上可接受的辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，所述的双膦酸盐类药物选自如下的一种或两种以上：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠。
3.根据权利要求2所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，所述的双膦酸盐类药物为阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的重量比为1：15-60。
4.根据权利要求3所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的重量比为1：20-40。
5.根据权利要求4所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中阿仑膦酸钠与马来酸曲美布汀的重量比为1：40。
6.根据权利要求1所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、丸剂等。
7.根据权利要求6所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂为分散片。
8.根据权利要求7所述用于骨质疏松性骨折快速愈合的药物组合物，其特征在于，所述的药剂学上可接受的辅料包括淀粉、乳糖、羟丙甲纤维素、酒石酸、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
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