CN113677333A - 使用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物和方法 - Google Patents

使用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合，可将该组合以实现以下至少一种结果的有效量口服施用给个体：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取、(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中线粒体的能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，和/或(vii)治疗与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病。个体可为以下中的至少一者：衰老个体；老年个体；肌肉疲劳或肌无力的个体；移动性受损的个体；虚弱个体；虚弱前期个体；肌肉减少症个体；从虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损中恢复的个体；经历物理康复的个体；运动员；或宠物。

Description

使用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物 和方法
背景技术
本公开整体涉及使用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物和方法。更具体地讲，本公开涉及通过钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合来增强生物能学和线粒体功能以促进线粒体钙输入，继而可增强肌肉收缩和肌肉表现，从而改善、维持肌肉功能或减少肌肉功能损失的组合物和方法。
肌肉减少症被定义为与年龄相关的肌肉质量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。肌肉功能和体质能力随着肌肉质量的损失而下降。通过受损的肌肉功能，可高度预测高龄时活动力丧失、残疾和死亡的发生率。随着老年人口的不断增长，肌肉减少症变得越来越普遍，有45％的美国老年人口具有中度至重度症状。美国医疗保健中归因于肌肉减少症的直接和间接成本达到了近190亿美元。因此，预防和/或治疗肌肉减少症将对我们社会的健康和生活品质，并从而对与医疗保健相关的经济产生巨大影响。不幸的是，对肌肉减少症的病因学和病理生理机制的了解仍然很少，这使得难以采取有效的预防或治疗措施。
发明内容
线粒体是哺乳动物细胞中有氧能量产生的主要来源，并且还在其内膜上维持大Ca2+梯度，从而为该分子提供信号电势。此外，线粒体Ca2+在线粒体中起到ATP生成的调节方面的作用，并且潜在地有助于细胞代谢稳态的协调。(Glancy,B.和R.S.Balaban(2012年)，“Role of mitochondrial Ca2+in the regulation of cellular energetics”，Biochemistry，第51期第14卷：第2959-2973页)。
本发明人注意到，年龄的增长包括肌肉功能、肌肉能力和肌肉反应性的逐渐下降。例如，50岁的人失去肌肉面积的约10％，并且肌肉力量在60岁和70岁时每十年降低15％并且之后降低约30％。与年龄相关的肌肉质量的减少是造成老年人几乎所有力气和力量损失的原因，并且伴随疲劳增加。这种减少归因于相互关联的因素：生活方式、肌肉的结构变化和代谢变化。
本发明人认识到该问题并且通过令人惊奇的发现解决了该问题，即，橄榄苦苷及其代谢物是与细胞外钙组合来激活线粒体钙的生物活性物质。钙是骨骼肌收缩所必需的，但通过天然生物活性物质增加线粒体钙摄取来影响生物能学的解决方案非常有限。因此，不受理论的约束，本发明人相信钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合增强了生物能学和线粒体功能以促进线粒体钙输入，继而可增强肌肉收缩和肌肉表现，从而改善、维持肌肉功能或减少肌肉功能损失。
因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗或预防与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病(例如，降低发病率和/或严重性)。该方法包括向个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
在一个实施方案中，个体选自：衰老个体；老年个体；肌肉疲劳或肌无力的个体；移动性受损的个体；虚弱个体；虚弱前期个体；肌肉减少症个体；从虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损中恢复的个体；经历身体康复(例如，从对肌肉、骨骼、韧带或神经系统中的一者或多者的损伤恢复)的个体；运动员；以及宠物。
在一个实施方案中，肌肉细胞的至少一部分是骨骼肌的一部分，该骨骼肌选自腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、趾长伸肌(EDL)、股二头肌、半腱肌、半膜肌、臀大肌以及它们的组合。
在一个实施方案中，每日口服施用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合至少一周，优选每日口服至少一个月。
在一个实施方案中，橄榄苦苷的代谢物选自橄榄苦苷元、羟基酪醇、高香草醇、异高香草醇、它们的葡糖醛酸化形式、它们的硫酸化形式、它们的衍生物以及它们的混合物。
在一个实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合以组合物形式施用，该组合物选自食物组合物、饮食补充剂、营养组合物、饮料、营养品、在食用前于水或乳中重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
在一个实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者在同一组合物中一起施用。
在一个实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者在不同组合物中单独施用。
在一个实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者一起以食物产品形式施用，该食物产品还包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物的组分。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在有相关需求的个体中治疗或在处于相关风险的个体中预防(例如，降低发病率和/或严重性)选自以下的至少一种病症的方法：(i)肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者的受损，(ii)肌肉疲劳或肌无力，(iii)虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或活动性受损，以及(iv)与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病。该方法包括向有相关需求或处于相关风险的个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的单位剂型，该单位剂型包含对选自以下的至少一种结果有效的组合量：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗或预防与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病(例如，降低发病率和/或严重性)。
在一个实施方案中，单位剂型基本上由钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合组成。
在一个实施方案中，单位剂型由赋形剂以及钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备用于实现选自以下的至少一种结果的组合物的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳或肌无力，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗或预防与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病(例如，降低发病率和/或严重性)。该方法包括将有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合添加到选自蛋白质、碳水化合物和脂肪的至少一种成分。
在一个实施方案中，该方法还包括向至少一种成分添加选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。
附图说明
图1示出了橄榄苦苷的化学结构。
图2示出了基于文献中报道的研究结果，本发明中哺乳动物和微生物酶的橄榄苦苷的代谢途径。
图3A示出了高香草醇的化学结构；并且图3B示出了其异构体(3-羟基-4-甲氧基苯乙醇或3-羟基-4-甲氧基苯乙基醇)。
图4是示出橄榄苦苷在刺激期间增加海拉细胞中线粒体钙升高的图表。橄榄苦苷(10μM，黑色)对由100μM组胺诱发的整合线粒体钙升高的效应的统计评价。图表示出了3次独立实验的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于对照细胞(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(学生t检验)。
图5是示出橄榄苦苷增强咖啡因刺激的由人骨骼肌成肌细胞(HSMM)分化的肌管中的线粒体钙的图表。橄榄苦苷(10μM，黑色)对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙升高的效应的统计评价。图表示出了6次独立实验的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于对照细胞(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(学生t检验)。
图6是示出橄榄苦苷代谢物促进咖啡因刺激的HSMM肌管中的线粒体钙的图表。10μM浓度的橄榄苦苷及其代谢物对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙升高的效应的统计评价。图表示出了6次独立实验的平均值。右，所选择的代谢物。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于对照细胞(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图7是示出Ca2+补充以剂量/响应方式增强C2C12衍生的肌管中线粒体Ca2+升高的图表。细胞外钙丰度对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙升高的效应的统计评价。右，培养基中的钙浓度(以mM计)。图表示出了来自3个独立实验的12个测量值的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于培养基中的0.5mM钙浓度(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图8是示出橄榄苦苷在C2C12衍生的肌管中补救钙缺乏症中的线粒体激活的图表。50μM橄榄苦苷对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙升高的效应的统计评价。右，培养基中的钙浓度(以mM计)。图表示出了来自3个独立实验的12个测量值的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于培养基中的0.5mM钙浓度(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图9是示出在由人骨骼肌(HSM)成肌细胞分化而来的肌管中的刺激期间，橄榄苦苷和羟基酪醇促进呼吸的ATP合酶依赖性组分的图表。10μM羟基酪醇(灰色条)或10μM橄榄苦苷(黑色条)对用10μM地棘蛙素刺激的HSM肌管中呼吸的ATP合酶依赖性组分的效应的统计评价，并由插图中的数据计算得出。插图，人骨骼肌肌管的呼吸概况。化合物为羟基酪醇或橄榄苦苷。使用寡霉素来确定在地棘蛙素刺激的肌管中呼吸的ATP合酶依赖性组分。图表示出了8次实验的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于对照物(白色条)的统计意义上的显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图10是示出橄榄苦苷增加用咖啡因刺激的C2C12衍生肌管中的ATP产生的图表。肌管与橄榄苦苷一起温育15分钟，然后用5mM咖啡因刺激10分钟。图表示出了8次实验的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示相对于对照细胞(白色)的统计意义上的显著差异，P<0.05(学生t检验)。
图11是示出橄榄苦苷在海拉细胞中的刺激期间与Ca2+协同作用以促进线粒体钙升高的图表。插图示出了橄榄苦苷(10μM，黑色)、钙(1.5mM)以及10μM橄榄苦苷+1.5mM钙的组合对由100μM组胺诱发的整合线粒体钙升高的效应。线粒体钙在未添加钙的培养基(例如，培养基中仅存在污染性钙)中进行测量。由插图中的数据计算得出的主图表示出了钙补充、橄榄苦苷补充以及钙+橄榄苦苷的组合补充相对于对照细胞对线粒体钙升高的测得效应。将钙与橄榄苦苷之和的理论效果与相同组合的测得效果进行比较，以外推协同作用。数据是4次实验的平均值。结果表示为平均值+/-均值标准误差(SEM)。*指示线粒体钙中的测得值相对于理论差异的统计意义上的显著差异，P<0.05(学生t检验)。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“代谢物”或“该代谢物”包括一种代谢物，但也包括两种或更多种代谢物。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。
如本文所用，“基本上由钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合组成的组合物”不包括影响线粒体钙输入的除钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合之外的任何另外化合物。在一个具体的非限制性实施方案中，组合物由赋形剂以及钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合组成。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y两者”。例如，“橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者”意指“橄榄苦苷”或“橄榄苦苷的代谢物”或“橄榄苦苷和其代谢物两者”。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，“与…相关联”和“与…有联系”是指同时发生，优选是指由相同的潜在病症引起，并且最优选是指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所公开的组合物施用于患有病症的个体以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展或进展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合以提供治疗有效量或预防有效量的组合的份量或单位剂型施用。
术语“预防”是指将本文所公开的组合物施用于没有显示该病症的任何症状的个体以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发病率和/或严重性。
如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
相对术语“改善的”、“增加的”、“增强的”等是指本文所公开的组合物，即包含有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物，相对于在相同时间段内施用不含钙或橄榄苦苷/橄榄苦苷代谢物中的一者但在其它方面相同的组合物的效果。
如本文所用，“施用”包括另一个体向个体提供所提及的组合物，使得个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
“动物”包括但不限于哺乳动物，其包括但不限于啮齿类动物；水生哺乳动物；家畜，例如狗、猫和其它宠物；农场动物，诸如绵羊、猪、牛和马；以及人。在使用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的效应的任何动物，例如受益于改善的线粒体钙输入的动物。虽然本文中常用术语“个体(individual)”或“个体(subject)”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体(individual)”或“个体(subject)”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
术语“宠物”意指可得益于或享用本公开所提供组合物的任何动物。例如，宠物可以是鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马类动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物或猪类动物，但宠物也可以是任何合适的动物。术语“伴侣动物”意指狗或猫。
在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在非人类动物的上下文中，“老年”意指已达到其可能寿命的60％，在一些实施方案中达到其可能寿命的至少70％、至少80％或至少90％的非人类个体。寿命的确定可以基于死亡率统计表、计算、或估计，并且可以考虑已知会对寿命造成正面或负面影响的过去、现在和未来的影响或因素。在确定寿命时，物种、性别、体型大小、遗传因素、环境因素和应激物，当前和过去的健康状态、过去和现在的营养状况、和应激物的考虑可以被纳入考虑中。
在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
“移动性”是指从一个地方独立且安全地移动到另一个地方的能力。
“肌肉减少症”被定义为与年龄相关的肌肉量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。
如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性压力的能力受到损害。在没有确定的定量标准的情况下，Fried等人在操作上将虚弱定义为满足五个表型标准中的三个，这些标准表明能量受到损害：(1)无力(握力为基线群体的最低20％，根据性别和身体质量指数进行调节)，(2)耐力和精力不佳(自我报告的消耗与
Figure BDA0003296983580000091
最大值相关联)，(3)缓慢(基线群体的最低20％，基于步行15英尺的时间，根据性别和站立高度进行调节)，(4)身体活动量低(基线时每周消耗的千卡加权分数，对每个性别确定的身体活动量的最低五分之一；例如，男性小于383kcal/周，女性小于270kcal/周)和/或非故意的体重减轻(过去一年中减轻10磅)。Fried LP、Tangen CM、Walston J，等人，“Frailty in olderadults:evidence for a phenotype.”J.Gerontol.Biol.Sci.Med.Sci.56(3):M146–M156(2001)。存在这些标准中的一个标准或两个标准的衰弱前期阶段鉴定出进展到衰弱的高风险。
“肌肉疲劳”是指由于肌纤维内的底物不足和/或肌纤维内的代谢物积聚(其干扰钙的释放或干扰钙刺激肌肉收缩的能力)而导致的一块或多块肌肉中收缩力的减小。
“肌无力”是肌肉所施加的力小于预期力的病症。美国医学研究委员会的肌肉力量评分系统被广泛用于确定肌无力及其严重性。具体地讲，检查员评估患者抵抗阻力移动肌肉的能力，阻力由凭经验已开发出对预期正常范围的感觉的检查员提供。这将因患者而异，具体取决于受试者的基本体格和条件；可以预期受过充分训练的运动员与体型较小、久坐或健康恶化的个体表现不同。预期的力量还应针对患有消耗疾病的患者的萎缩程度进行调整。
患者的努力以0至5的标度进行评分。如本文所用，“肌无力”是指0-4分中的任一个。
5分：肌肉对抗全部阻力正常收缩。
4分：肌肉力量降低，但肌肉收缩仍可对抗阻力移动关节。
3分：肌肉力量进一步降低，使得仅在完全移除检查员的阻力的情况下才能克服重力移动关节。例如，肘部可从手臂在侧面处向下悬挂开始从完全伸直移动到完全屈曲。
2分：只有当移除重力阻力时肌肉才能移动。例如，肘部只在手臂维持在水平面的情况下才能完全弯曲。
1分：在肌肉中仅看到或感觉到移动的痕迹或闪现，或者在肌肉中观察到自发性收缩。
0分：未观察到运动。
如本文所用，“运动员”是参与1)阻力锻炼、2)无氧或重复的冲刺型锻炼或3)耐力锻炼中的至少一者的个体。
阻力锻炼是当个体经历具有长时间休息的爆发性体重移动时，并且主要由磷氯雷他定和糖酵解能量系统驱动。阻力锻炼可快速产生能量，但个体快速疲劳。主要适应性包括通过反复举重训练增加肌肉横截面积来增加肌肉质量(肥大)。HakkinenK.1989.Neuromuscular and hormonal adaptations during strength and powertraining.J.Sports Med.Phys.Fitness.29:9-26；以及Hakkinen K.等人1987.Relationships between training volume,physical performance capacity,andserum hormone concentrations during prolonged training in elite weightlifters.Int.J.Sports Med.8增刊1:61-65。
重复的冲刺型训练是厌氧的，涉及具有有限恢复期的高强度锻炼，并且涉及几乎纯的碳水化合物代谢，其中肌肉糖原大量分解(糖酵解能量产生)。在这些厌氧能量产生的情况下，诸如涉及重复冲刺的高强度速度训练或运动，肌肉上增加的负载通过增加IIa型纤维的击发来实现。最后，在非常高的工作负载下，IIb型糖酵解肌纤维被激活，以经由厌氧能量供应维持对能量供应的高需求。然而，在这些情况期间，厌氧能量产生的高速率超过可在线粒体内进行有氧氧化的速率，并且这导致存在于这些类型的训练情况下极端水平的乳酸盐产生。Spriet L L、Howlett R A和Heigenhauser G J.2000.An enzymatic approach tolactate production in human skeletal muscle during exercise.Med.Sci.SportsExerc.32:756-763。
耐力训练的特征在于个体长时间(例如，>15分钟)进行低强度训练。代表耐力训练的能量系统包括有氧系统，有氧系统主要使用脂肪和碳水化合物的有氧代谢，以在存在充足氧气时在线粒体内产生所需能量。主要适应包括经由增加的脂肪氧化、增加的乳酸动力学和形态学改变(包括每肌肉面积更大的I型纤维)以及增加的毛细血管和线粒体密度而在亚最大工作负载下增加肌肉糖原储存和糖原节省。Holloszy J O和Coyle EF.1984.Adaptations of skeletal muscle to endurance exercise and theirmetabolic consequences.J.Appl.Physiol.56:831-838；以及Holloszy J O、Rennie M J、Hickson R C、Conlee R K和Hagberg J M.1977.Physiological consequences of thebiochemical adaptations to endurance exercise.Ann.N.Y.Acad.Sci.301:440-450。
本文所用的术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人类个体和动物个体的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地含有预定量的如本文所公开的包含钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一个实施方案中，单位剂型可以是容纳在诸如瓶的容器内的预定量的液体。
“口服营养补充剂”或“ONS”是包含至少一种常量营养素和/或至少一种微量营养素的组合物，例如无菌液体、半固体或粉末的形式，并且旨在补充其它营养摄入量，诸如来自食物的营养摄入量。可商购获得的ONS产品的非限制性示例包括
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和
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在一些实施方案中，ONS可以是可在不进一步添加液体的情况下食用的液体形式的饮料，例如为一份组合物的一定量液体。
如本文所用，“不完全营养”优选地是指不包含含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素的营养产品，对于施用该营养产品的动物而言不足以作为唯一营养源。术语“完全营养”是指能够成为个体营养的唯一来源的产品。从完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。
“套盒”是指该套盒的多个组分在一个或多个容器中物理上相关联，或与一个或多个容器物理上相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、外包装、收缩包装、附连部件(例如，装订部件、粘附部件等)，任何类型、任何设计或任何材料的包装，或它们的组合。
实施方案
橄榄苦苷是存在于属于木犀科的植物、并且尤其是油橄榄的果实、根部、树干中并且更具体地叶片中的多酚。图1示出了橄榄苦苷的化学结构。橄榄苦苷是3,4-二羟基苯基乙醇(也称为羟基酪醇，在图1中标记为“A”)和橄榄酸(在图1中标记为“B”)的杂环脂肪酸酯(heterosidic ester)，其含有葡萄糖分子(在图1中标记为“C”)。图2示出了基于文献中报道的研究结果，本发明中哺乳动物和微生物酶的橄榄苦苷的代谢途径。
本公开的一个方面是一种实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳或肌无力，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗或预防与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病(例如，降低发病率和/或严重性)。该方法包括向个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
本公开的另一方面是一种在有相关需求的个体中治疗或在处于相关风险的个体中预防(例如，降低发病率和/或严重性)选自以下的至少一种病症的方法：(i)肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者的受损，(ii)肌肉疲劳或肌无力，(iii)虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或活动性受损，以及(iv)与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病。该方法包括向有相关需求或处于相关风险的个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
这还导致个体的活力和/或能量改善。
钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的有效量随特定组合物、接受者的年龄和病症以及所治疗的特定障碍或疾病而变化。然而，在一般实施方案中，可每天将0.001mg至1.0g的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者施用给个体，优选每天0.01mg至0.9g的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者，更优选每天0.1mg至750mg的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者，更优选每天0.5mg至500mg的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者，并且最优选每天1.0mg至200mg的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者。
钙的至少一部分可为一种或多种钙盐，诸如乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙或它们的混合物。在一般实施方案中，每天向个体施用0.1g至1.0g的钙，优选每天125mg至950g的钙，更优选每天150mg至900mg的钙，更优选每天175mg至850mg的钙，并且最优选每天200mg至800mg的钙。
在一个实施方案中，橄榄苦苷的至少一部分通过萃取获得，例如通过从植物诸如属于木犀科的植物中萃取，优选从属于木犀科的植物诸如油橄榄(橄榄树)、女贞属的植物、丁香属的植物、白蜡属的植物、茉莉属的植物和木犀属的植物的茎、叶、果实或核中的一者或多者中萃取。除此之外或另选地，橄榄苦苷的至少一部分可通过化学合成获得。
橄榄苦苷的合适代谢物的非限制性示例包括橄榄苦苷元、羟基酪醇、高香草醇、异高香草醇以及它们的混合物。图3A示出了高香草醇的化学结构；并且图3B示出了其异构体(3-羟基-4-甲氧基苯乙醇或3-羟基-4-甲氧基苯乙基醇)。
在一些实施方案中，橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者是施用给个体的组合物中的唯一多酚和/或唯一多酚。
在一些实施方案中，将钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合施用给选自以下的个体：衰老个体；老年个体；肌肉疲劳或肌无力的个体；移动性受损的个体；虚弱个体；虚弱前期个体；肌肉减少症个体；从虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损中恢复的个体；经历身体康复(例如，从对肌肉、骨骼、韧带或神经系统中的一者或多者的损伤恢复)的个体；运动员；以及宠物。在一些实施方案中，个体是健康的。在一些实施方案中，个体患有肌肉减少症、虚弱、肌肉疲劳或肌无力，或肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的一者或多者受损，但任选地其它方面是健康的。
例如，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合可在锻炼前、锻炼期间和/或锻炼后，例如锻炼前不到两小时或锻炼前不到一小时、锻炼后不到两小时或锻炼后不到一小时施用给运动员。
在一个实施方案中，肌肉细胞的至少一部分是骨骼肌的一部分，该骨骼肌选自腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、趾长伸肌(EDL)、股二头肌、半腱肌、半膜肌、臀大肌以及它们的组合。
钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合可以适于人类和/或动物食用的任何组合物施用。在一个优选的实施方案中，将钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合口服或经肠(例如，管饲)施用给个体。例如，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合可在饮料、食物产品、胶囊、片剂、粉末或悬浮液中施用给个体。
合适的组合物的非限制性示例包括食物组合物、膳食补充剂、膳食补充剂(例如，液体ONS)、完全营养组合物、饮料、药物、营养剂、在食用前于水或乳中重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
根据本发明的食物产品可包括乳制品，诸如发酵乳产品，例如酸奶、酪乳等；冰淇淋；浓缩乳；乳；乳制奶油；风味乳饮品；基于乳清的饮品；顶料；咖啡奶精；巧克力；基于干酪的产品；汤；酱汁；泥状物；调味品；布丁；奶油冻；婴孩食物；营养配方食品，诸如用于完全营养的那些，例如用于婴儿、儿童、青少年、成人、老年人或病危者；例如谷类食物和谷物棒。
饮品可包括例如基于牛奶或酸奶的饮品、发酵乳、蛋白质饮品、咖啡、茶、能量饮品、大豆饮品、水果和/或蔬菜饮品、水果汁和/或蔬菜汁。
钙与橄榄苦苷或其代谢物中至少一者的组合可在食物产品中施用，该食物产品还包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物的组分。
在不能或不建议口服或经胃肠内施用的一些情况下，组合物可以肠胃外方式施用。
优选地，可通过本文所公开的方法改善的肌肉功能包括选自肌肉力量、步行速度以及它们的组合的特征。肌肉功能通常定义为每单位垂直骨骼肌质量或每肌肉体积的力量。
可通过本文所公开的方法治疗的与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病的非限制性示例包括肌营养不良、先天性核心肌病和线粒体肌病。具体的非限制性示例包括：Barth综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(cPEO)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体DNA耗尽综合征(MDDS)；线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和类中风发作(MELAS)；线粒体神经胃肠道脑肌病(MNGIE)；肌阵孪性癫痫伴蓬毛样红纤维(MERRF)；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)；以及皮尔逊综合征。
个体可能处于障碍或病症(例如，肌肉减少症、虚弱、肌肉疲劳或肌无力，或肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的一者或多者受损)的风险，在这种情况下，有效量的组合物是预防有效剂量；或者个体可能患有障碍或病症，在这种情况下，组合物的有效量是治疗有效剂量。在一些实施方案中，方法包括在施用之前将个体鉴定为患有该病症或存在该病症风险。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防中老年的移动性受损的方法。该方法包括向中老年口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。中老年可以是老年个体。在一些实施方案中，中老年患有选自以下的病症：虚弱、虚弱前期、肌肉减少症、从肌肉减少症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、存在营养不良风险、正在接受康复、计划在下一年内接受康复以及它们的组合。
组合物可以一定量施用给中老年，该量足以预防、至少部分地降低发展成虚弱或肌肉减少症的风险，和/或在尚未在个体中发展成病症的情况下至少部分地降低虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损的严重性。这样的量被定义为“预防有效剂量”。同样，确切量取决于与个体相关的多种因素，诸如他们的体重、健康状况和肌肉功能(例如肌肉力量、步行速度等)损失的程度。
在一个实施方案中，将钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合施用给个体至少一个月；优选至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选至少一年。在该时间段期间，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合可每周至少施用给个体一天；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合可以每天单次剂量或每天多次单独剂量施用。
上述施用示例不需要无中断的连续每日施用。相反，在施用中可以存在一些短暂的中断，例如在施用期间中断两至四天。施用组合物的理想持续时间可以由本领域的技术人员确定。
在一个实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者可在同一组合物中施用，例如同时含有钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的单位剂型。
在另选的实施方案中，钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者可在单独的组合物中相继地施用。术语“相继地”是指钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者以连续方式施用，使得在第一时间施用橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者而不施用钙，并且在第二时间(在第一时间之前或之后)施用钙而不施用橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者。在顺序施用之间的时间可以是例如在同一天中的一秒或几秒、一分钟或几分钟或一小时或几小时；同一个月中的一天或几天或一周或几周；或同一年中的一个或几个月。
本公开的另一方面是一种制备用于实现选自以下的效果的组合物的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病。
该方法包括将钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合添加到选自蛋白质、碳水化合物、脂质以及它们的组合的成分。组合物(例如，食物产品)可在施用前制备(例如，组合物被制备、包装、并且然后由将组合物施用给自身或其他个体的消费者购买)，或者可基本上与施用同时制备(由对自己或他人施用该组合物的个体在施用之前小于30分钟、优选在施用之前小于15分钟、更优选在施用之前小于10分钟、最优选在施用之前小于5分钟制备组合物)。
组合物可包含有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。例如，组合物的单份或单剂量可包含有效量的组合，并且包装可包含一份或多份，或一个或多个剂量。
组合物可包含选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
除钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合之外，组合物可还包含来自动物或植物来源的蛋白质源，例如乳蛋白质、大豆蛋白质和/或豌豆蛋白质。在一个优选的实施方案中，所述蛋白质源选自乳清蛋白质；酪蛋白蛋白质；豌豆蛋白质；大豆蛋白质；小麦蛋白质；玉米蛋白质；水稻蛋白质；来自豆类、谷类食物和谷物的蛋白质；以及它们的组合。除此之外或另选地，所述蛋白质源可包含来自坚果和/或籽粒的蛋白质。
所述蛋白质源优选包含乳清蛋白质。乳清蛋白质可以是未水解的或水解的乳清蛋白质。乳清蛋白质可以是任何乳清蛋白质，例如乳清蛋白质可以选自乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、乳清蛋白质胶束、乳清蛋白质水解物、酸乳清、甜乳清、改性甜乳清(其中已去除酪蛋白-糖巨肽的甜乳清)、乳清蛋白质的级分及其任何组合。在一个优选的实施方案中，所述乳清蛋白质包括乳清蛋白质分离物和/或改性甜乳清。
如上所述，所述蛋白质源可以来自于动物或植物来源，例如乳蛋白质、大豆蛋白质和/或豌豆蛋白质。在一个实施方案中，所述蛋白质源包含酪蛋白。酪蛋白可以从任何哺乳动物获得，但优选从牛乳获得，并且优选为胶束酪蛋白。
所述组合物可包含一种或多种支链氨基酸。例如，所述组合物可包含亮氨酸、异亮氨酸和/或缬氨酸。所述组合物中的蛋白质源可包括游离形式的亮氨酸和/或结合成肽和/或蛋白质的亮氨酸(诸如乳制品、动物或植物蛋白质)。在一个实施方案中，所述组合物包含其量最多达组合物干物质的10重量％的亮氨酸。亮氨酸可以D-亮氨酸或L-亮氨酸形式存在，优选为L-形式。如果所述组合物包含亮氨酸，则该组合物可以每千克体重提供0.01至0.04g亮氨酸、优选每千克体重提供0.02至0.035g亮氨酸的日剂量施用。这样的剂量特别适用于完全营养组合物，但是普通技术人员将容易地认识到如何针对口服营养补充剂(ONS)调整这些剂量。
可在组合物中使用除任何钙之外的一种或多种其它矿物质。合适的矿物质的非限制性示例包括硼、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钼、镍、磷、钾、硒、硅、锡、钒、锌以及它们的组合。
可在组合物中使用除任何之外的一种或多种其它维生素。合适的维生素的非限制性示例包括维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡多胺或盐酸吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)和维生素B12(各种钴胺素；在维生素补充剂中通常是氰钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸和生物素以及它们的组合。“维生素”包括以天然方式获自植物和动物食物或以合成方式制备的此类化合物、前维生素、其衍生物以及它们的类似物。
所述组合物还可包含碳水化合物和/或脂肪源。合适的脂肪的非限制性示例包括低芥酸菜子油、玉米油和高油酸葵花油。合适碳水化合物的非限制性示例包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精以及它们的混合物。除此之外或另选地，可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然填充剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的混合物是优选的。合适膳食纤维的非限制性示例包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、部分水解的瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、酸性低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸乳糖和来自动物乳汁的低聚糖。优选的纤维混合物是菊粉与较短链低聚果糖的混合物。在一个实施方案中，纤维含量介于2和40g/L组合物之间，例如介于4和10g/L之间。
一种或多种食品级乳化剂诸如单甘油酯和二甘油酯的二乙酰酒石酸酯、卵磷脂和/或单甘油酯和二甘油酯可掺入组合物中。还可包含合适的盐和稳定剂。
实施例
以下非限制性实施例提供了支持本文所公开的组合物和方法的实验数据。
实施例1
为了测试橄榄苦苷、其代谢物以及钙补充/缺乏在活细胞中的效应，发明人测量了海拉细胞和从小鼠C2C12细胞和人类原代成人肌肉细胞分化的肌管中的线粒体钙升高。海拉细胞和C2C12细胞购自ATCC。人骨骼肌成肌细胞(HSMM)购自Lonza。将HSMM从正常供体的上臂或腿肌肉组织分离，并在第二次传代后使用。最低必需培养基(DMEM，Gibco)、高葡萄糖+10％胎牛血清中，以50000个细胞/孔的密度将海拉细胞接种于96孔板中。在DMEM高糖(Gibco)+10％胎牛血清中，以8000个细胞/孔的密度将C2C12细胞接种于96孔板中。通过使细胞在含有2％马血清的DMEM中生长4天，使肌管从C2C12细胞分化。在DMEM/F-12(Gibco)中，以8000个细胞/孔的密度将HSMM接种于96孔板中。通过使细胞在含有2％马血清的SKM-M培养基(ZenBio)中生长4天，使肌管从HSMM分化。
线粒体钙测量使用感染表达线粒体靶向钙传感器线粒体突变的水母发光蛋白的腺病毒(得自Sirion biotech)的海拉细胞或肌管进行(Monange等人，2004年)。对于水母发光蛋白重构，在感染后24小时，将细胞或肌管在室温(22±℃)下在具有1μM野生型腔肠素的标准培养基(145mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM葡萄糖和10mM Hepes，pH7.4)中温育2小时。
为进行处理，在测量前2小时将化合物直接添加到细胞培养物或肌管培养物中。在Cytation 3细胞成像阅读器(Biotek)或FLIPR Tetra水母发光蛋白(Molecular Devices)处测量发光。使用如前所述的算法将发光数据校准为钙浓度(Alvarez&Montero，2002年)。使用基于Excel(Microsoft)和GhaphPad Prism 7.02(GraphPad)软件的定制模块分析进行定量。
如图4所示，在刺激期间，橄榄苦苷增加了海拉细胞中线粒体钙升高。如图5所示，橄榄苦苷激活了咖啡因刺激的由人骨骼肌成肌细胞(HSMM)分化的人肌管中的线粒体钙。如图6所示，橄榄苦苷的酚类代谢物激活了咖啡因刺激的HSMM肌管中的线粒体钙。如图7所示，Ca2+补充以剂量/响应方式激活了C2C12衍生的肌管中的线粒体Ca2+升高。如图8所示，橄榄苦苷补救了C2C12衍生的肌管中钙耗尽或缺乏病状的线粒体激活。
实施例2
为了测试橄榄苦苷和羟基酪醇对线粒体呼吸的效应并评估这些化合物对呼吸的ATP合酶依赖性组分的效应，发明人测量了人骨骼肌肌管中的耗氧。对于呼吸实验，使用XF96仪器(Seahorse Biosciences,MA)测量肌管中的耗氧。在第2天时和之后，将人肌管接种到涂覆聚鸟氨酸的Seahorse组织板中，将细胞在含有(以mM为单位)140NaCl、3.6KCl、0.5NaH2PO4、0.5MgSO4、1.5CaCl2、10Hepes、5NaHCO3、10葡萄糖并且pH为7.4的Krebs-Ringer碳酸氢盐Hepes缓冲液(KRBH)中洗涤两次。在37℃下每6分钟测定一次呼吸速率。ATP合酶依赖性呼吸被计算为添加寡霉素之前和之后的呼吸速率的差值。实验在37℃下进行。
如图9所示，在人骨骼肌肌管的刺激期间，橄榄苦苷和羟基酪醇促进了呼吸的ATP合酶依赖性组分。
实施例3
为了测试橄榄苦苷对ATP产生的效应，发明人测量了从C2C12细胞分化的肌管中的ATP。用常规的基于发光的萤光素/萤光素酶方法测量ATP。在KRBH培养基中温育肌管，并加入橄榄苦苷15分钟。然后用5mM咖啡因再刺激肌管10分钟。最后，将肌管与萤光素/萤光素酶在裂解缓冲液中温育，并在Cytation 3细胞成像阅读器(Biotek)处测量与ATP的存在量成比例的生物发光信号。
如图10所示，橄榄苦苷增加了用咖啡因刺激的C2C12衍生的肌管中的ATP产生。
实施例4
为了测试橄榄苦苷+钙的组合效应对线粒体钙升高的协同作用，发明人测量了用100μM组胺刺激的海拉细胞中线粒体钙升高，如前所述([00108]和[00109])。如图11的插图所示，在标准培养基(145mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM Hepes，pH 7.4)中，在不存在添加的外部钙(例如，培养基中仅存在污染性钙)下，1.5mM钙、10μM橄榄苦苷以及1.5mM钙+10μM橄榄苦苷的组合促进了在刺激期间对整合线粒体钙响应的独特效应。
如主图11所示，为了计算橄榄苦苷+钙的协同效应，将两种独特化合物(橄榄苦苷和钙)之和的理论效应与组合的测量效应进行比较。如图11所示，橄榄苦苷与钙协同作用，以促进刺激期间线粒体钙升高。
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应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (15)

1.实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病，所述方法包括向个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体选自：衰老个体；老年个体；肌肉疲劳或肌无力的个体；移动性受损的个体；虚弱个体；虚弱前期个体；肌肉减少症个体；从虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损中恢复的个体；经历物理康复的个体；运动员；以及宠物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肌肉细胞的至少一部分是骨骼肌的一部分，所述骨骼肌选自腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、趾长伸肌(EDL)、股二头肌、半腱肌、半膜肌、臀大肌以及它们的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中每日施用钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的所述组合至少一周。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中橄榄苦苷的所述代谢物选自橄榄苦苷元、羟基酪醇、高香草醇、异高香草醇、它们的葡糖醛酸化形式、它们的硫酸化形式、它们的衍生物以及它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的所述组合以组合物形式施用，所述组合物选自食物组合物、饮食补充剂、营养组合物、饮料、营养品、在食用前于水或乳中重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者在同一组合物中一起施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者在不同组合物中单独施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者一起以食物产品形式施用，所述食物产品还包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物的组分。
10.在有相关需求的个体中治疗或在处于相关风险的个体中预防选自以下的至少一种病症的方法：(i)肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者受损，(ii)肌肉疲劳或肌无力，(iii)虚弱前期、虚弱、肌肉减少症或移动性受损，以及(iv)与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病，所述方法包括向有相关需求或处于相关风险的个体口服施用有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合。
11.包含钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合的单位剂型，所述单位剂型包含对选自以下的至少一种结果有效的组合量：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病。
12.根据权利要求11所述的单位剂型，其基本上由钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的所述组合组成。
13.根据权利要求11或12所述的单位剂型，其由赋形剂以及钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的所述组合组成。
14.制备用于实现选自以下的至少一种结果的组合物的方法：(i)改善肌肉细胞中的线粒体钙摄取，(ii)改善肌肉细胞中的钙利用率，(iii)增加肌肉细胞中的线粒体能量，(iv)改善肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的至少一者，(v)减少肌肉疲劳或肌无力，(vi)增强移动性，以及(vii)治疗与钙耗尽或缺乏相关的肌肉疾病，所述方法包括将有效量的钙与橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合添加到选自蛋白质、碳水化合物和脂肪的至少一种成分。
15.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括向所述至少一种成分中添加选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质以及它们的组合。
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