CN113677316A - 用于减少抗菌口腔护理组合物染色的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

一种减少口腔护理组合物染色的方法，所述方法包括提供有效量的金属螯合剂，其中所述口腔护理组合物包括氯己定。

Description

用于减少抗菌口腔护理组合物染色的方法和组合物

背景技术

口腔护理组合物通常包括多种抗菌剂和/或抗微生物剂，以促进口腔卫生和健康。氯己定(CHX)通常是所选择的抗微生物剂，因为它将卓越的抗牙菌斑和抗牙龈炎特性与优异的安全性特征组合在一起。然而，还已知CHX导致牙齿表面的染色或变色。

因此，需要用于减少使用CHX的口腔护理组合物的染色的口腔护理组合物和方法。

发明内容

本发明内容仅旨在引入本公开的一个或多个实施方式的一些方面的简化概述。从下文提供的详细描述，本发明的其他适用领域将是显而易见的。本发明内容并非详尽概述，也不旨在确定本教导的关键或重要要素，也并不旨在划定本公开的范围。实际上，其目的仅仅是提供一个或多个概念的简化形式，作为以下具体实施方式的前序。

本公开中体现的前述和/或其他方面和效用可通过提供一种减少口腔护理组合物染色的方法来实现，所述方法包括提供有效量的金属螯合剂，其中口腔护理组合物包含氯己定。

基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约5重量％或更少的金属螯合剂。

基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约1重量％或更少的金属螯合剂。

基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约0.5重量％或更少的金属螯合剂。

基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约0.01重量％至约0.5重量％的氯己定。

金属螯合剂可包括谷氨酸。

金属螯合剂可包括天冬氨酸。

金属螯合剂可包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

金属螯合剂可以是铁螯合剂，并且可以具有比氯己定更高的铁亲和力。

金属螯合剂可具有10或更大的Fe³⁺结合常数。

口腔护理组合物可以施用于牙齿表面，并且口腔护理组合物对牙齿表面的染色量可以小于不含有效量的金属螯合剂的类似口腔护理组合物的染色量。

当与不含有效量的金属螯合剂的类似口腔护理组合物相比时，口腔护理组合物可以至少每天施用，并且在施用1天、2天、1周、2周、3周、4周、1个月和2个月中的至少一者之后染色量较少。

本公开中体现的前述和/或其他方面和效用还可通过提供一种减少包括氯己定的口腔护理组合物染色的方法来实现，所述方法包括在所述口腔护理组合物中提供有效量的一种或多种铁螯合剂，其中所述一种或多种金属螯合剂中的至少一种相比于氯己定对铁具有更高的亲和力。

所述一种或多种金属螯合剂可包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和氨基二琥珀酸中的至少一种。

所述一种或多种金属螯合剂中的至少一种可具有10或更大、11或更大或12或更大的Fe³⁺结合常数。

基于口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物可包括约5重量％或更少的所述一种或多种金属螯合剂。

本公开中体现的前述和/或其他方面和效用还可通过提供基于口腔护理组合物的总重量，包括约0.01重量％至约0.20重量％的氯己定的口腔护理组合物；以及有效量的金属螯合剂来实现。

所述金属螯合剂可以是具有比氯己定更高的铁亲和力的铁螯合剂，并且所述金属螯合剂可具有约10或更大、11或更大或12或更大的Fe³⁺结合常数。

金属螯合剂可包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

所述口腔护理组合物可进一步包括选自以下的一种或多种另外的口腔护理成分：载体、湿润剂、表面活性剂、聚合物、增稠剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、着色剂、pH调节剂、抗牙结石剂、氟源，并且其中所述口腔护理组合物的所有成分可以是口服可接受的。

本公开中体现的前述和/或其他方面和效用可通过参考实例并且如果有的话排除比较例提供基本上如上所述的口腔护理组合物来实现。

具体实施方式

现在将详细参考本公开中的各种实施方式，其实例可在任何附图和图式中说明。下文描述了各种实施方式以提供对本文公开的组分、方法、组合物和设备的更全面的理解。给出的任何实例均旨在说明而非限制。然而，对于本领域的普通技术人员而言将显而易见的是，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，未详细描述众所周知的方法、程序和组分以免不必要地模糊各种实施方式的方面。

在整篇说明书和权利要求书中，除非上下文另外明确规定，否则以下术语采取本文明确相关的含义。如本文所用，表述如“在一种实施方式中”、“在某些实施方式中”和“在一些实施方式中”不一定指相同的实施方式，但它们可以相同。此外，如本文所用，表述“在另一种实施方式中”和“在一些其他实施方式中”不一定指不同的实施方式，但它们可以不同。如下文所述，可在不脱离本公开的范围或精神的情况下容易地组合各种实施方式。

如本文所用，除非上下文另外明确规定，否则术语“或”是包括性的运算符，且等同于术语“和/或”。除非上下文另外明确规定，否则术语“基于”不是排他性的，且允许基于未描述的另外因素。在说明书中，“A、B和C中的至少一个”的叙述包括含有以下的实施方式：A、B或C；A、B或C的多个实例；或A/B、A/C、B/C、A/B/B/B/B/C、A/B/C等的组合。另外，在整篇说明书中，“一(a/an)”和“所述”的含义包含多个提及物。“在……中”的含义包含“在……中”和“在……上”。

还应当理解，尽管术语第一、第二等在本文中可以用于描述各种元件，但是这些元件不应受这些术语的限制。这些术语仅用以将一个元件与另一元件区分开来。例如，在不背离本发明范围的情况下，第一对象、组分或步骤可以被称为第二对象、组分或步骤，并且，类似地，第二对象、组分或步骤可以被称为第一对象、组分或步骤。第一对象、组分或步骤和第二对象、组分或步骤分别都是对象、组分或步骤，但它们不应被视为相同的对象、组分或步骤。应进一步了解，术语“包含(inclueds/including)”和/或“包括(comprises/comprising)”当在本说明书中使用时，是指所述特征、步骤、操作、元件和/或组分的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作、元件、组分和/或其群组。此外，如本文所用，术语“如果”可以理解为意指“当……时”或“在……时”或“响应于确定……”或“响应于检测……”，这根据上下文而定。

除非另有说明，否则在下文定义的所有物理特性均在20℃至25℃下测量。

当本文中提及任何数值范围时，此类范围被理解为包括所述范围最小值与最大值之间的每个数字和/或分率以及端点。例如，0.5％至6％的范围将明确包括所有中间值，例如，0.6％、0.7％和0.9％，一直到并包括5.95％、5.97％和5.99％等。除非上下文另外明确规定，否则这同样适用于本文中所阐述的每个其他数值特性和/或元件范围。

此外，所有数值都是“约”或“近似”指定值，并且将本领域普通技术人员将预想到的实验误差和偏差考虑在内。应理解，本文公开的所有数值和范围都是近似的值和范围，无论“约”是否与其结合使用。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

就根据一些实施方式的程序、方法、技术和工作流程而言，本文中所公开的程序、方法、技术和工作流程中的一些操作可以组合和/或可以更改一些操作的次序。

虽然众所周知，包括氯己定(CHX)的口腔护理组合物在延长使用后可导致牙齿的染色或变色，但这种效应的机制并未被充分理解。然而，本发明人已经令人惊讶地发现了减少包括氯己定(CHX)的口腔护理组合物的染色的组合物和方法。

虽然不打算受任何特定理论的束缚，但本发明人认为由CHX引起的染色的至少一部分是由于其与金属的相互作用以形成有色络合物。CHX具有与牙齿和牙龈表面结合的强能力，这增强了其作为抗微生物剂的有效性。然而，CHX还对与金属如铁的络合物具有亲和力。因此，当CHX与牙齿表面结合时，染色可以至少部分地由CHX与金属的络合引起。金属的来源可以来自饮食或血液，特别是对于易于牙龈出血的牙龈炎患者。

本发明人已经令人惊讶地发现一种减少与包括氯己定的口腔护理组合物相关的染色的方法，所述方法包括提供有效量的金属螯合剂以及口腔护理组合物。在一个实施方式中，口腔护理组合物包括有效量的金属螯合剂。

如本文所用，术语“有效量”是指在本领域普通技术人员的合理判断内，化合物或组合物足以明显地诱导积极有益效果，优选地口腔健康有益效果，但低至足以避免严重副作用，即对风险比提供合理的有益效果的量。例如，口腔护理组合物可包括有效减少由CHX的使用引起的染色量的金属螯合剂的量。在另一个实施方式中，与不包括有效量的金属螯合剂的口腔护理组合物相比，口腔护理组合物可包括有效减少由CHX的使用引起的染色量的金属螯合剂的量。例如，当施加至牙齿表面时，包括有效量的金属螯合剂的口腔护理组合物对牙齿表面的染色量小于不含有效量的金属螯合剂的类似口腔护理组合物的染色量。出于比较目的，口腔护理组合物可以至少每天施用持续2周。在其他实施方式中，至少每天施用口腔护理组合物持续2天、3天、4天、1周、2周、3周、4周、1个月或2个月。

虽然不受理论束缚，但本发明人认为，通过提供金属螯合剂，可用于与CHX络合的金属离子的量减少，因此减少基于CHX的染色。例如，据信CHX-铁络合物在牙齿中引起大部分基于CHX的染色。因此，在一个实施方式中，金属螯合剂是铁螯合剂。在另一个实施方式中，金属螯合剂具有比CHX更高的金属亲和力。例如，铁螯合剂可具有比CHX更高的铁结合常数，以便防止金属离子与CHX结合。Fe³⁺可以是存在于口中的游离铁(Fe)的主要形式。因此，在一些实施方式中，金属螯合剂具有比CHX更高的Fe³⁺结合常数。在其他实施方式中，金属螯合剂相比于CHX具有对Fe³⁺更高的亲和力。

实施例

本公开的各方面可通过参考以下实施例来进一步理解。这些实施例是示意性的，而非意在限制。

表1为根据本公开的实施方式的金属螯合剂的示例性列表。特别地，表1中所示的铁螯合剂相比于CHX对铁具有更高的亲和力，如其高Fe³⁺结合常数(logK)所证明。ATMP为氨基三(亚甲基膦酸)。

表1

以下实施例1示出了示例性金属螯合剂减少基于CHX的染色的能力。特别地，在牛釉质模型中测试表1的金属螯合剂，以评估其减少基于CHX的染色的能力。

实施例1

牛釉质模型用于模拟CHX染色。牛齿样品保持水合直至使用。在使用分光镜处理之前，对样品进行基线(L*、a*和b*)测量。然后将样品置于代表表2的每种处理的溶液中，然后置于人工唾液中。然后对每个样品重复该处理和人工唾液中的浸泡循环14次，在人工唾液步骤中浸泡之后立即每两个循环进行分光镜测量(在测量之前将样品轻拍干燥)。还进行单独的FeCl3和FeCl3+CHX溶液中浸泡的对照样品。

使用以下式(1)和(2)，使用L*、a*和b*值以计算每颗牙齿在处理后与基线值相比的白度变化(ΔW*)。

式1 W*＝((a*-0)²+(b*-0)²+(L*-100)²)^1/2

式2ΔW*＝W*处理后–W*基线

表2示出了表1的两种代表性金属螯合剂的ΔW*。ΔW*的值越正，牙齿颜色越深。

表2

处理	周期0	周期4	周期6	周期8	周期10	周期14
							FeCl<sub>3</sub>+CHX	0	3.65	5.46	6.45	6.92	8.24
单独的FeCl<sub>3</sub>	0	1.31	0.83	0.90	0.64	0.78
							FeCl<sub>3</sub>+CHX+ATMP	0	0.97	1.50	1.37	2.42	2.33
FeCl<sub>3</sub>+CHX+IDA	0	1.46	1.67	2.89	2.78	4.06

如表2中所示，铁和CHX的相互作用产生染色的牙齿。然而，将金属螯合剂掺入系统减少了基于CHX的染色的量。

特别地，如表2中所示，氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)和亚氨基二琥珀酸(IDA)降低当暴露于铁溶液时由CHX引起的牙齿染色的量。与IDA相比，ATMP在每个周期表现更好。虽然理论上不受束缚，但本发明人认为这可能是由于与其他金属螯合剂中存在的羧酸相比，具有膦酸盐的ATMP的化学结构。

本公开的方法也可以体现为口腔护理组合物。在一个实施方案中，口腔护理组合物可包括氯己定和有效量的金属螯合剂。

例如，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约0.01重量％至约0.50重量％的氯己定。例如，口腔护理组合物可包括约0.01重量％至约0.2重量％的氯己定。在其他实施方式中，口腔护理组合物可包括0.5重量％或更少、0.4重量％或更少、0.3重量％或更少、0.2重量％或更少或0.1重量％或更少的氯己定。

金属螯合剂可包括一种或多种金属螯合剂。金属螯合剂可包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

在一个实施方式中，金属螯合剂包括谷氨酸。在另一个实施方式中，金属螯合剂包括天冬氨酸。

在其他实施方式中，金属螯合剂可包括多磷酸盐，例如三聚磷酸钠(STPP)和焦磷酸四钠。

基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括5.0重量％或更少的金属螯合剂。例如，口腔护理组合物可包括约0.10重量％至约5.0重量％的金属螯合剂、约0.50重量％至约5.0重量％的金属螯合剂、约1.0重量％至约5.0重量％的金属螯合剂、约1.50重量％至约5.0重量％的金属螯合剂、约2.0重量％至约5.0重量％的金属螯合剂、约2.50重量％至约5.0重量％的金属螯合剂和或约3.0重量％至约5.0重量％的金属螯合剂。

在其他实施方式中，口腔护理组合物可包括4.50重量％或更少、4.0重量％或更少、3.50重量％或更少或3.0重量％或更少的金属螯合剂。

金属螯合剂可具有比CHX更高的金属亲和力。例如，金属螯合剂可具有比CHX更高的铁亲和力。金属螯合剂可以是铁螯合剂，并且可以具有10或更大的Fe³⁺结合常数(logK)。在其他实施方式中，铁螯合剂可具有11或更大、12或更大、13或更大、14或更大、15或更大、16或更大、17或更大和/或18或更大的Fe³⁺结合常数(logK)。当使用多于一种金属螯合剂时，至少一种金属螯合剂可具有高Fe³⁺结合常数。例如，10或更大、11或更大或12或更大的Fe³⁺结合常数(logK)。

口腔护理组合物的特征可以是基本上液体的，例如漱口水或漂洗液，并且可包括液体口腔护理组合物常见的另外的成分，例如载体、湿润剂、表面活性剂、聚合物、增稠剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、着色剂、pH调节剂、抗牙结石剂和氟源。

用于本文所述的口腔护理组合物中的所有成分可以是口腔可接受的。“口腔可接受的”意思是存在于如所述的组合物中的成分的量和形式不会使得组合物不安全、不适口或因为其他原因不适合用于口腔中。另外，另外的成分不应大幅度抑制本文所述的抗菌剂(氯己定)或金属螯合剂的功效。

在本公开的各种实施方式中，口腔护理组合物包括口腔可接受的载体。如本文所用，“口腔可接受的载体”是指安全用于本公开的口腔护理组合物中同时保持一种或多种抗菌剂的显著功效的物质或物质组合。在某些实施方式中，特别选择确保抗菌剂的功效不会大幅度降低的载体。

口腔护理组合物可以是水性或非水性的，或者可包括液体混合物作为载体。例如，载体可以是水，并且水可以是去离子的并不含有机杂质。水可以构成口腔护理组合物的其余部分，并且基于口腔护理组合物的总重量，可包括约10重量％至约90重量％，例如约40重量％至约70重量％的水。该量的水可包括所添加的游离水加上与如山梨糖醇或口腔护理组合物的任何其他组分的其他材料一起引入的量的水。

在其他实施方式中，载体可以是水醇混合物。水与醇的比率可以在按重量计约1:1至约20:1，优选3:1至20:1，并且最优选约17:3的范围内。基于口腔护理组合物的总重量，水醇混合物的总量可以为约70重量％至约99.9重量％。口腔护理组合物的pH可以为约4.5至约9，并且通常约5.5至约8。口腔护理组合物的pH优选在约6至约8.0的范围内。

在某些实施方式中，口腔护理组合物可包括一或多种保湿剂。

保湿剂可以减少蒸发并降低水活度。某些湿润剂可赋予组合物合乎需要的甜味或风味。润湿剂可以是润湿剂如甘油和山梨糖醇以及多元醇，如丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇的混合物。基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括15重量％至70重量％或30重量％至65重量％的润湿剂。

口腔护理组合物可包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂可增强口腔护理组合物的稳定性，有助于通过去污力来清洁口腔表面，并且在搅拌后提供泡沫。在各种实施方式中，适合的表面活性剂可以充当表面活性剂、乳化剂和/或泡沫调节剂。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，其中大部分是阴离子、非离子、阳离子或两性离子的。也可使用表面活性剂的组合。

表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂。例如，高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰子油基-甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠；高级烷基-醚硫酸盐，如月桂醇聚醚-2硫酸钠；高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-30烷基。阴离子表面活性剂可以选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的(例如，＞配制物的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定配制物和特定表面活性剂。例如，基于口腔护理组合物的总重量，阴离子表面活性剂可以约0.03重量％至约0.5重量％存在。

表面活性剂可包括阳离子表面活性剂，如具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡锭、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡锭和其混合物。某些阳离子表面活性剂也可充当杀菌剂。

表面活性剂可包括非离子表面活性剂，如通过环氧烷基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这样的材料的混合物。例如，口腔护理组合物可包括选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯40氢化蓖麻油)和其混合物的非离子表面活性剂。

表面活性剂可包括两性离子表面活性剂，如脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族基可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有8至18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。

适合于包括到口腔护理组合物中的表面活性剂的示意性实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨酸酯20和其组合。

在一些实施方式中，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物包括约0.1％至约5.0％的表面活性剂。例如，口腔护理组合物包括约0.3重量％至约3.0重量％的表面活性剂和约0.5重量％至约2.0重量％的表面活性剂。

口腔护理组合物可包括一种或多种聚合物或聚合剂，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如，聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。例如，口腔护理组合物可包括合成的阴离子聚合聚羧酸盐，例如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1:4至4:1共聚物，优选分子量(M.W.)为30,000至约3,000,000，最优选30,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可获自ISP Technologies,Inc.,BoundBrook,N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97药物级(M.W.700,000)。

其他适用的聚合物包括诸如以下的那些：马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

一般来讲，合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的实例为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。

另一类适用的聚合剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，特别地讲，其中聚合物是基于分子量为1,000至2,000,000的选自丙烯酰胺基烷基磺酸如2-丙烯酰胺2-甲基丙烷磺酸的不饱和磺酸。另一类适用的聚合剂包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸。

在某些实施方式中，如牙膏，口腔护理组合物可包括增稠剂或稠化剂。可使用口腔可接受的增稠剂来提供期望的稠度或者稳定或增强口腔护理组合物的性能。增稠剂可包括羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然胶，如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物可包括约0.5重量％至约5重量％。

口腔护理组合物可以包括一种或多种另外的抗细菌剂或防腐剂。在一些实施方式中，防腐剂改进口腔护理组合物的抗微生物特征，进而改进储存期或防止变质。在其他实施方式中，一种或多种另外的抗菌剂或防腐剂是非金属的。

在某些实施方式中，一种或多种抗菌剂或防腐剂包括苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、三氯生(triclosan)、锡盐和其组合中的至少一种。

口腔护理组合物可包括有效量的抗菌剂或防腐剂。例如，口腔护理组合物可以包括有效地减少储存或使用期间口腔护理组合物的腐败的一定量的抗菌剂或防腐剂。

口腔护理组合物可包括一种或多种调味剂。可用的调味剂包括可有效增强口腔护理组合物的味道的任何材料或材料混合物。可使用任何口腔可接受的天然或合成调味剂，如调味油、调味醛、酯、醇、类似材料及其组合。调味剂包括香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、水果油和香精(包括源自柠檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些)、源自豆类和坚果的调味剂(如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁等)、吸附和包囊的食用香料及其混合物。本文中调味剂内还涵盖在口中提供芳香和/或其他感官效果的成分，包括清凉或温热效果。此类成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉油醇、茴香脑、丁香酚、肉桂、覆盆子酮、x-紫罗兰酮、丙烯基乙基愈创木酚、麝香草酚、沉香醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)及其混合物。在一些实施方式中，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物包括约0.01％至约1％的调味剂。

口腔护理组合物还可包括一种或多种甜味剂。可用于本文中的甜味剂包括口腔可接受的天然或人造、营养性或非营养性甜味剂。此类甜味剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐、三氯蔗糖、基于二肽的强甜味剂、环己氨基磺酸盐、二氢查耳酮及其混合物。一些实施方式可包括一种或多种甜味剂。在一些实施方式中，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物包括约0.005％至约1％的甜味剂。

口腔护理组合物可包括着色剂。着色剂如染料或颜料可以是目前根据食品药物和化妆品法案(Food Drug&Cosmetic Act)认证的用于食品和摄入药物的食品色素添加剂，包括染料，如FD&C红3号(四碘荧光素钠盐)、食品红17、6-羟基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-磺基苯基)偶氮}-2-萘磺酸二钠盐、食品黄13、喹酞酮或2-(2-喹啉基)茚二酮的单磺酸和二磺酸的混合物的钠盐、FD&C黄5号(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3羧酸钠盐)、FD&C黄6号(对磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸钠盐)、FD&C绿3号(4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-(N-乙基-N-对磺基苄基)-δ-3,5-环己二亚胺二钠盐]、FD&C蓝1号(二苄基二乙基-二氨基-三苯基甲醇三磺酸酐二钠盐)、FD&C蓝2号(靛蓝二磺酸钠盐)及其各种比例的混合物。通常，如果包括，着色剂以极小的量存在。

口腔护理组合物还可包括一种或多种pH调节剂。适用于本文的pH调节剂包括降低pH的酸化剂、升高pH的碱化剂和将pH控制在期望范围内的缓冲剂。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸式盐(例如柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)、碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)、咪唑及其混合物。一种或多种pH调节剂任选地以能够有效地将组合物维持在口腔可接受的pH范围内的总量存在。在一些实施方式中，基于口腔护理组合物的总重量，口腔护理组合物包括约0.01％至约10％的pH调节剂。

口腔护理组合物可包括一种或多种能够与细菌的细胞壁中存在的钙络合的抗牙结石剂或钙螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。另一组适于用作钙螯合剂或抗牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。焦磷酸盐可以是任何碱金属焦磷酸盐，如焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐和其混合物，其中碱金属为钠或钾。呈水合和非水合形式的焦磷酸盐可以是适用的。口腔护理组合物可包括有效量的焦磷酸盐。

口腔护理组合物可包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的材料的实例包括但不限于氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。氟离子源可包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在口腔护理组合物包括钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一个原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，例如，如在氟化钠中。口腔护理组合物可包括基于口腔护理组合物的总重量，足以释放至多约0.13重量％，优选约0.0013重量％至约0.1重量％，并且最优选约0.0013重量％至约0.05重量％的氟离子的一定量的氟离子。

实施例2

表3示出根据本公开的一些实施方式的漱口水。

表3

(以上)表3中描述的示例性组合物可根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。特别地，示例性组合物被制备成当将口腔护理组合物施用于牙齿时，特别是在至少每天施用于牙齿表面持续1天、2天、1周、2周、3周、4周、1个月和2个月中的至少一者的时间段时，防止CHX引起的染色。

实施例3

表4示出了当掺入至包括根据本公开的实施方式的CHX的口腔护理组合物中时，金属螯合剂对CHX引起的染色的作用。特别地，表4示出了含有CHX并且如上文所述类似地测量的5种口腔护理组合物的ΔW*。ΔW*的值越正，牙齿颜色越深。

口腔护理组合物#1是含有0.12％的葡萄糖酸氯己的可商购抗微生物性口服冲洗液。口腔护理组合物#2-#5与口腔护理组合物#1相同，除了它们包括指定量(按重量计)的金属螯合剂。

表4

如表4中所示，金属螯合剂的添加减少基于CHX的染色的量。特别地，如表4中所示，向含有CHX的口腔护理组合物中添加谷氨酸和天冬氨酸显著降低CHX染色的量，如通过ΔW*值的降低所证明。当与含有CHX的可市售的口腔护理冲洗液(0.12％的葡萄糖酸氯己定)组合时，添加0.2重量％的谷氨酸和1重量％的天冬氨酸的是最佳的表现。

已参考示例性实施方式描述了本公开。虽然已示出和描述了几个实施方式，但本领域技术人员应理解，在不脱离先前具体实施方式的原理和精神的情况下，可在这些实施方式中进行改变。本公开希望按照包括所有此类修改和改变来解释，只要其处于所附权利要求书或其等效物的范围内即可。

Claims (20)

1.一种减少口腔护理组合物染色的方法，所述方法包括：

提供有效量的金属螯合剂，

其中所述口腔护理组合物包含氯己定。

2.如权利要求1所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物包含约5重量％或更少的金属螯合剂。

3.如权利要求1所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物包含约1重量％或更少的金属螯合剂。

4.如权利要求1所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物包含约0.5重量％或更少的金属螯合剂。

5.如权利要求1所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物包含约0.01重量％至约0.5重量％的氯己定。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述金属螯合剂包括谷氨酸。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述金属螯合剂包括天冬氨酸。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述金属螯合剂包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述金属螯合剂是铁螯合剂并且具有比氯己定更高的铁亲和力。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述金属螯合剂具有10或更大的Fe³⁺结合常数。

11.如权利要求1所述的方法，其中将所述口腔护理组合物施用于牙齿表面，以及

其中所述口腔护理组合物对所述牙齿表面的染色量小于不含有效量的金属螯合剂的类似口腔护理组合物的染色量。

12.如权利要求1所述的方法，其中当与不含有效量的所述金属螯合剂的类似口腔护理组合物相比时，所述口腔护理组合物至少每天施用，并且在施用1天、2天、1周、2周、3周、4周、1个月和2个月中的至少一者之后染色量较少。

13.一种减少包含氯己定的口腔护理组合物染色的方法，所述方法包括：

在所述口腔护理组合物中提供有效量的一种或多种铁螯合剂，

其中所述一种或多种金属螯合剂中的至少一种相比于氯己定对铁具有更高的亲和力。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种金属螯合剂包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种金属螯合剂中的至少一种具有10或更大、11或更大或12或更大的Fe³⁺结合常数。

16.如权利要求13所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量，所述口腔护理组合物包含约5重量％或更少的所述一种或多种金属螯合剂。

17.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

基于所述口腔护理组合物的总重量，约0.01重量％至约0.20重量％的氯己定；以及

有效量的金属螯合剂。

18.如权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述金属螯合剂是具有比氯己定更高的铁亲和力的铁螯合剂，并且其中所述金属螯合剂具有约10或更大、11或更大或12或更大的Fe³⁺结合常数。

19.如权利要求18所述的口腔护理组合物，其中所述金属螯合剂包括谷氨酸、天冬氨酸、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、聚天冬氨酸和亚氨基二琥珀酸中的至少一种。

20.如权利要求17所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物更包含选自以下的一种或多种另外的口腔护理成分：载体、湿润剂、表面活性剂、聚合物、增稠剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、着色剂、pH调节剂、抗牙结石剂、氟源，并且其中所述口腔护理组合物的所有成分是口服可接受的。