CN113677263A - 用于降低新生儿神经损伤风险的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

一种降低新生人类孩子神经损伤风险的方法，该方法包括以下步骤：(Ⅰ)监测怀孕患者在分娩期间的至少第一组参数，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；(Ⅱ)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点，基于所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，并且其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及(Ⅲ)在所述孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在所述孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施。

Description

用于降低新生儿神经损伤风险的方法和装置
对相关申请的交叉引用
本申请涉及并要求2018年11月14日提交的美国临时申请第62/767,147号和2019年1月11日提交的美国临时申请第62/791,337号的优先权。其公开内容通过引用全部纳入本文。
技术领域
本发明涉及一种降低新生人类孩子神经损伤风险的方法和装置。
背景技术
众所周知，当胎儿状况受损时，如果允许分娩及其后遗症(通常包括氧合受损)继续，母体心输出量、母体血液氧合或母体子宫血流的任何实质性减少都将使胎儿处于发生胎儿缺氧和窒息(代谢性酸中毒)的重大后续风险中。据估计，美国每年有数百例胎儿死亡和早期婴儿死亡是由宫内缺氧和出生窒息造成的。数千人患有神经受损，包括脑瘫和较轻形式的神经受损，通过如Sarnat评分等指标进行分类。人们还普遍认为，分娩过程中发生的胎儿神经损伤是由严重到足以产生脑缺血的进行性缺氧和酸血症导致的。
电子胎儿监测(EFM)在20世纪60年代末被引入实践，试图在胎儿目前已经受损或即将受损的情况下允许及时干预(例如，通过剖腹产加速生产)。EFM已被广泛采用，并且目前在美国绝大多数生产中使用。
EFM的前提是认识到与代谢性酸血症相关的窒息。对胎心率(FHR)模式的反应以对窒息胎儿的鉴定和“抢救”为基础，希望在胎儿受到损害之前。传统上，当FHM数据的任何参数显示“安全”时，允许继续分娩，为这些参数异常、指示严重窒息(代谢性酸中毒)或急性紧急情况(例如，胎儿心动过缓)出现的情况保留干预措施。这种解释通常非常主观；即使专家也经常对个别模式的重要性意见不一。
这种基于“抢救”胎儿的方法无论是在短期还是长期内都没有导致改善的结果。尽管对产时死产、新生儿死亡率和新生儿癫痫发作减少有明显的有益影响，但EFM未能产生新生儿脑病和新生儿脑瘫(NEACP)以及长期残疾率的预期减少。由于观察者内部和观察者之间的高错误率，EFM还被批评为一种不精确、主观和预测性差的胎儿健康测量方法，假阳性率高可导致不必要的干预，但没有识别能力来鉴定真正的缺氧胎儿或受伤胎儿。
许多出版物对EFM及其对现代产科护理的贡献既有赞扬也有批评。对于EFM对产科学实践的帮助和伤害有多大有很多不同的意见。然而，大多数权威人士同意EFM不能清楚地区分那些在分娩开始前已经受损的胎儿和那些在分娩中面临迫切危险的严重风险的胎儿与那些舒适地安全分娩的胎儿。一些著名的权威人士认为，即使EFM得到了完美的解释，它仍将错过约50％的受损病例。
许多已公布的分类和管理指南从各种来源出现，但神经病学结果没有明显改善，而对产科疏忽的指控也没有减少。例如，美国妇产科医师学会(ACOG)在2008年引入了一个基于胎儿酸血症的假定存在的三级“分类系统”(CAT系统)。第I类(CAT I)代表完全令人放心的追踪(即不存在酸血症)。第III类(CAT III)表明有迫切危险(或存在损伤)，并且需要从假定的酸血症中立即生产，以防止或减少胎儿损伤的恶化。第II类(CAT II)显示“关注要素”，但它是“中间的”(意思是非诊断性的)。对于缺氧或酸中毒是如何出现的，或者胎儿在不可逆的神经损伤发生之前还剩多长时间，还没有具体的理解或共识。在FHR模式监测中，ACOG的三级系统没有明显的病理生理学基础。CAT系统实际上只能作为已经发生或正在发生的损伤的诊断性筛选测试。当达到CAT III阶段时，即使是紧急手术生产，通常已经太晚而无法有效地改变胎儿损伤的过程。
与此同时，世界各地都在努力降低剖腹产率，部分是通过增加对产程延长和允许持续的异常FHR模式的耐受性。这些举措的安全性受到了质疑。而且，他们在试图限制其延迟剖腹产的法律风险的个体医生与降低那些数字的医院和政府的利益之间制造了冲突。
几乎普遍存在的EFM的使用也未能降低紧急手术分娩率(EOD)。EFM的性能指标对脑瘫和EOD两者的灵敏度、特异性和预测价值都低。有许多EOD，并且绝大多数EDO都有正常结果。然而，EOD会导致产房常规的严重混乱，增加所有人的麻烦、焦虑和担忧。
在对用于解释EFM数据以及改善分娩和生产中的胎儿结果的传统方法的改进中，本发明人就此在美国专利9,131,860中公开了一种用于鉴定分娩期间胎儿风险等级的装置。该装置包括至少一台计算机，该计算机可操作用于接收指示至少患者的FHR和产妇子宫活动的输入信号，该至少一台计算机还可操作(i)用于从FHR确定至少FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速，以及(ii)用于确定何时至少(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动中的每一个表现出用于至少参数(a)至(e)的多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征。该至少一台计算机还可操作(iii)用于接收用户输入，所述用户输入指示患者中存在一个或多个增加分娩期间胎儿风险等级的前期参数，以及(iv)用于在分娩期间的给定时间点确定胎儿当前的风险等级，该风险等级仅考虑：在分娩期间增加胎儿风险等级的一个或多个前期临床参数的总数；以及各自在分娩期间的给定时间点同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的总数。本发明已被证明对EFM数据产生了一致的评估，并因此产生了对胎儿的神经损伤风险的一致的鉴定。
在用于对解释EFM数据以及改善分娩和生产中的胎儿结果中的的传统方法的进一步改进中，本发明人就此在已公开的美国申请2019/0274618(其全文通过引用纳入本文)中公开了一种用于鉴定分娩期间胎儿风险等级的装置，该装置包括：至少一台计算机，其可操作用于接收指示至少患者的胎心率(“FHR”)和产妇子宫活动的输入信号，该计算机可操作(i)用于确定FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速，以及(ii)用于确定何时至少(a)FHR变异性、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动中的每一个表现出用于至少参数(a)至(e)的多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征。该计算机还可操作(iii)用于接收用户输入，所述用户输入指示患者中存在一个或多个增加分娩期间胎儿风险等级的(f)产妇风险因素、(g)产科风险因素和(h)胎儿风险因素，以及(iv)用于在分娩期间的给定时间点确定胎儿当前的风险等级，该风险等级仅考虑：各自在分娩期间的给定时间点同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的总数，以及存在的参数(f)至(h)的总数。
虽然上述发明有望改善分娩和生产的结果，但由于进行性缺氧和酸血症导致的新生儿神经损伤仍在继续，因此仍然是需要进一步解决的问题。
发明内容
本发明公开了一种用于降低新生人类孩子神经损伤风险的方法和装置。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
(I)监测怀孕患者在分娩期间的至少第一组参数，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；
(II)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，并且其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及
(III)在所述孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在所述孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施。
在一个实施方案中，所述监测步骤(I)包括：监测所述怀孕患者的(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速中的至少每个参数，以确定每个参数是否同时地、独立地表现出多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征；以及所述确定步骤(II)包括：确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其仅考虑在所述患者宫颈扩张10cm所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的各自同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的至少(a)至(d)的监测参数的总数。
在另一个实施方案中，所述监测步骤(I)包括：监测所述怀孕患者的(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动中的至少每个参数，以确定每个参数是否同时地、独立地表现出多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征；以及所述确定步骤(II)包括：确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其仅考虑在所述分娩期间的给定时间点的各自同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的至少(a)至(e)的监测参数的总数。
根据本发明的一个方面，所述步骤(II)还包括：基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
另一方面，所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
另一方面，所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余(Base Excess)值。
在某些实施方案中，所述方法还包括步骤(IV)：基于在所述孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数来鉴定所述孩子的神经损伤的潜在风险。在所述孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的所述多个预先确定的预测风险等级之一。
一方面，步骤(III)的指示神经损伤或其发作的所述一个或多个产后参数选自新生儿血液pH、碱剩余、新生儿心率(NHR)和pO2的组。
在本发明的一个方面中，所述作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级是数据集导出的，所述数据集包括基于所述至少第一组参数在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点对神经损伤风险的历史确认，与取自生产和生产后至少30分钟之间的期间的神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的历史数据相关。
另一方面，所述用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施选自：在生产后并在夹紧和切断脐带之前对所述新生孩子进行插管和/或给氧；在夹紧和切断脐带后对所述新生孩子进行插管和/或给氧；实施脑降温；和/或实施其他治疗措施。
本发明还包括一种用于降低新生人类孩子的神经损伤风险的装置，所述装置包括：
至少一台计算机，可操作用于：
接收来自从被监测患者在分娩期间的对应于至少第一组参数的输入信号，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；
接收来自新生孩子的对应于指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的输入信号；
在所述患者宫颈扩张10cm和所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；
至少一个输出端，所述输出端可操作地连接到所述至少一台计算机，其中所述至少一台计算机还可操作用于通过所述至少一个输出端在不迟于所述孩子产出后的前5分钟指示：
所确定的风险等级和/或对应的作为新生儿的孩子神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及
表示对应于所述一个或多个产后参数的接收的输入信号的信息。
在一个实施方案中，所述第一组参数包括(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速。在该实施方案中，所述输入信号包括至少FHR，并且所述至少一台计算机可操作用于基于所述FHR输入信号确定所述参数(a)至(d)。所述确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级包括确定每个参数(a)至(d)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点是否表现出至少一个不安全特征，并且将同时表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(d)的数量转换成对所述孩子的神经损伤的当前风险等级的指示，所述指示对应于同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(d)的数量。
根据一个方面，所述输入信号还包括指示产妇子宫活动的输入信号，所述第一组参数还包括(e)产妇子宫活动，并且所述至少一台计算机可操作用于基于所述FHR和产妇子宫活动的输入信号确定所述参数(a)至(e)。其中所述确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级包括确定每个参数(a)至(e)在所述患者宫颈扩张至10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点是否表现出至少一个不安全特征，以及将同时表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的数量转换成对所述孩子神经损伤的当前风险等级的指示，所述指示对应于同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的数量。
根据一个方面，所述至少一台计算机还操作用于基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
根据另一个方面，所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
根据另一个方面，所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
根据另一个特征，指示神经损伤或其发作的所述一个或多个产后参数选自新生儿血液pH、碱剩余、新生儿心率(NHR)和pO2的组。
如本发明的方法一样，所述作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级是从数据集导出的，所述数据集包括基于所述至少第一组参数在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点对神经损伤风险的历史确认，与取自生产和生产后至少30分钟之间的期间的神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的历史数据相关。所述第一组参数在一个实施方案中包括(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速，并且所述一个或多个产后参数包括碱剩余。在另一个实施方案中，所述第一组参数还包括(e)产妇子宫活动。
附图说明
从以下描述和附图中可以理解本发明，其中：
图1至图3是根据新生儿的FRI评分来分组的新生儿研究群体被监测的新生儿参数(碱剩余)随时间的变化的比较图。图1记录了碱剩余的中位数值；图2记录了碱剩余的平均值；以及图3记录了碱剩余的中位数倍数(MoM)。
图4至图6是根据新生儿的FRI评分来分组的新生儿被监测的新生儿参数(pH)随时间的变化的比较图。图4记录了pH值的中位数；图5记录了pH值的平均值；以及图6记录了pH值的中位数倍数(MoM)。
图7至图9是根据新生儿的FRI评分来分组的新生儿被监测的新生儿参数(心率)随时间的变化的比较图。图7记录了心率的中位数；图8记录了心率的平均值；以及图9记录了心率的中位数倍数(MoM)。
图10至图12是根据新生儿的FRI评分来分组的新生儿被监测的新生儿参数(pO2)随时间的变化的比较图。图10记录了pO2值的中位数；图11记录了pO2值的平均值；以及图3记录了pO2值的中位数倍数(MoM)。
图13和14是根据新生儿的FRI评分来分组的新生儿被监测的新生儿参数(反应性)随时间的变化的比较图。图13记录了反应性的中位数；图14记录了反应性的平均值。
图15是Kaplan Meier图，示出了FRI评分等级与新生儿暴露于“高风险”(在示例性实施方案中，定义为碱剩余比-12更差)的时间段之间的相关性。
图16是根据本发明的装置的示例性结构的示意图。
图17是根据本发明的装置的第二示例性结构的示意图。
图18是根据本发明的输出显示的第一示例性实施方案。
图19是根据本发明的输出显示的第二示例性实施方案。
具体实施方式
根据需要，本文中公开了本发明的详细实施方案。然而，应当理解，所公开的实施方案仅仅是本发明的示例，本发明可以以多种替代形式实施。附图不一定按比例绘制，并且一些特征可能被扩大或最小化以显示特定组件的细节。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的，而仅作为教导本领域技术人员以不同方式使用本发明的代表性基础。
本发明包括一种用于在刚生产后一段时间内降低新生人类孩子神经损伤风险的方法和装置。
如本文所用，“孩子”意在包括生产前的人类孩子(即，作为胎儿的孩子)和生产后的人类孩子(即，新生儿)。术语“胎儿”和“作为胎儿的孩子”可以互换使用，术语“新生儿”和“新生孩子”也可以互换使用。在上下文中，“孩子”也指作为胎儿和新生儿的孩子。
如已公布的美国申请2019/0274618中所公开的，转换模式(converging pattern)标志着胎儿神经损伤的开始。虽然这些模式在分娩过程中可以见到，但在手术分娩过程中很少见到，至少部分是因为在手术过程中胎儿监测仪(如胎儿头皮监测仪或FSE)被移除。相反，新生儿健康的评估主要是通过Apgar评分，在更复杂的情况下，是通过pH、碳酸氢盐和碱剩余的定期测量来进行的。心率监测的持续记录(如产前做的那样)不是例行程序的一部分。
人们还普遍认为，从胎儿到新生儿生活的适应通常从出生开始就顺利进行。在这些方面，一个普遍接受的观念是，从脐带血评估来看，碱剩余每分钟改善0.1个单位。但本发明人发现，当新生儿难以从胎儿循环转换到成人循环时，转换(conversion)能够在新生儿复苏的最初几分钟内发生并且确实会发生。对胎儿循环和成人循环相关过程的基本理解是说明性的。
动脉导管在胎儿时期是开放的，因此血液从右心室流出。血液主要来自上腔静脉，进入右心房，并穿过三尖瓣进入右心室，然后穿过肺动脉瓣。该脱氧血液从开放的导管进入主动脉，并且在没有脑保护(brain sparing)的情况下，流向胎盘和胎儿的身体。由于如宫内生长受限(IUGR)中所见的脑(或头部)保护，外周阻力增加，因此更多的脱氧血液被重新引向大脑(UA S/D比增加，MCA比降低)。尽管具有较少含氧血，血流量增加导致脑内出血和脑梗死的风险增加。
在正常的新生儿复苏过程中，肺部会扩张。表面活性物质打开肺泡和细支气管；卵圆孔和动脉导管闭合。进入肺部的氧气随后被右心室的血液获得，并通过肺动脉返回左心房，通过二尖瓣离开并进入左心室，然后从主动脉瓣出去到达主动脉、大脑和身体。
持续的胎儿循环发生在酸中毒的或受损的胎儿中。夹紧脐带后，肺可能会随着通气而扩张，但由于持续穿过卵圆孔和动脉导管，血流量仍然减少，导致未氧合的血液被输送到大脑。随着全身血管阻力的增加，大脑会经历缺氧、梗塞和脑内出血。随着导管和孔的闭合，氧合作用可得到改善。然而，在受损的胎儿中，本发明人假设该过程可能显著受限，并且转换被延迟，甚至可能根本不发生。相反，痉挛或细流会发生。随着胎儿复苏情况的改善，流向大脑的血流量会增加。
生产后，一旦夹紧脐带，就存在一个建立产后脑氧合的关键期。成年人的脑损伤只需要缺氧3分钟。另一方面，子宫内的未被夹紧脐带的胎儿在发生不可挽回的脑损伤前约有15分钟。本发明人提出理论，在新生儿生命的最初几分钟(约5分钟)期间，受损胎儿具有降低的胎儿储备(fetal reserve)和临界氧合，经常受到神经损伤。也就是说，胎儿循环到新生儿循环的延迟转换是对新生儿造成损害的原因。遗憾的是，目前的新生儿评估没有认识到这种损伤。因此，无论即时新生儿复苏看起来有多好，在传统的生产方法下，已经受损的新生儿可能会遭受神经损伤。
发明人认识到了神经损伤的这种机制和比此前可能的方式更早鉴定潜在风险的方式，提出了一种用于降低新生儿的神经损伤风险的方法和装置。
通常，该方法包括以下步骤：(I)监测怀孕患者在分娩期间的至少第一组参数，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；(II)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，并且其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及(III)在所述孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在所述孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子神经损伤或其发作的一个或多个措施。
胎儿监测
在本文描述的本发明的示例性实施方案中，监测患者在分娩期间的至少第一组参数，采用所述第一组参数建立孩子神经损伤的风险等级。这些参数包括多个与EFM相关的可变的动态参数，包括(a)基线FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速。任选地，这些参数还包括与宫内活动(“IUA”)相关的动态参数(e)产妇子宫活动(即，子宫收缩)。在此上下文中，根据监测的参数，被监测的患者指的是母亲和/或胎儿。在示例性实施方案中，根据下表1中列出的特征，对这些监测的参数进行安全或不安全的评估。
表1-EFM和IUA变量
Figure BDA0003162353030000121
任选地，监测的参数还可以包括某些另外的产妇、产科和胎儿风险(“MOFR”)因素(与EFM变量分开)，如下：(f)产妇风险因素、(g)产科风险因素、和(h)胎儿风险因素(与EFM分开)。根据该实施例，参数(f)“产妇风险因素”包含以下不安全特征：
1)心输出量减少/胎盘血管灌注量减少
a.妊娠期有心输出量减少风险的心脏病
b.高血压(慢性高血压和妊娠诱导的高血压)
c.SLE(系统性红斑狼疮)等。
2)携氧能力
a肺部病症(例如哮喘)
b.贫血和血红蛋白病
3)感染(慢性感染和急性感染)
4)慢性衰竭性疾病
5)吸收不良/体重增加不良
6)内分泌-糖尿病和甲状腺疾病症
7)高龄产妇
8)药物滥用、药物成瘾和吸烟
9)肥胖-BMI(体重指数)＞35
10)身材矮小(≤5′2″)
11)硬膜外麻醉
根据该实施例，参数(g)产科风险因素包含以下不安全特征：
1)IUGR(宫内生长受限)/巨大儿
2)羊水过少
3)羊水过多
4)出血和早剥
5)以前的剖腹产
6)胎盘异常和脐带异常
7)胎膜破裂(PPROM-胎膜早破或胎膜过早破裂，SROM-自发性胎膜破裂，AROM-人工胎膜破裂)
8)难产(产程延长和产程停滞)
9)先露异常
最后，根据该实施例，参数(h)“胎儿风险因素”包含以下不安全特征：
1)异常多普勒/BPP(胎儿生物物理相评分)
2)遗传性病症
3)胎儿心律失常
4)胎粪排出
5)绒毛膜羊膜炎
6)第二产程-推挤
7)羊膜腔灌注
8)因胎儿不耐受而停用催产素
9)转换模式(急性长期心动过速(＞170bpm))
10)不祥的过度跳动(Ominous overshoots)
11)心动过缓(＜100bpm)
12)丢失分娩时中的重要数据(例如，缺少第二阶段的EFM)
上述多种参数的解释可以按照惯例进行，包括，任选地，使用发明人在美国专利第9,131,860号和公布的美国申请2019/0274618中公开的方法。更具体地，根据这些参考文献中公开的一个实施方案，该方法最通常地包括：确定每个监测或评估的参数是否独立地表现出至少一个不安全特征，例如，上述不安全特征；以及得出与同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的/存在的这些参数的数量相对应的当前风险等级的指示，称为“胎儿储备指数”(FRI)分数。根据该示例性方法，同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数的数量与神经损伤的当前风险等级的指示直接相关。因此，例如，根据其中监测参数(a)至(e)的方法，神经损伤的最高风险等级对应于参数(a)至(e)中的每一个同时地、独立地表现出至少一个不安全特征/在患者中存在参数(a)至(e)中的每一个，而神经损伤的最低风险等级对应于这些参数中的任何一个都不存在任何表现出的任何不安全特征/在患者体内存在这些参数。
应当理解，参数(a)至(e)是动态参数；也就是说，在监测过程中，它们会向任一方向变化(例如，从正常或安全到不正常或不安全，并且再回来)。另一方面，MOFR参数(f)至(h)本质上是单向的；也就是说，一旦(并且如果)它们发生(无论是在分娩过程中还是在分娩之前)，它们会对FRI评分产生负面影响。还应当理解，根据示例性实施方案，每个参数(f)至(h)的不安全特征的出现都足以对FRI评分产生负面影响。例如，参数(f)“产妇风险因素”不需要显示出超过一种的以上列出的11种示例性不安全特征。
在本发明的上下文中，“同时”是指在完全相同的时间点，或者至少在分娩期间确定每个监测参数的安全/不安全的重叠时间点。在示例性实施方案中，该风险评估以20分钟的间隔进行，该间隔与确定IUA参数(e)的安全/不安全一致。
在本发明的上下文中，“独立”是指每个监测参数对一个或多个不安全特征的显示/不显示影响当前风险等级的确定，而不考虑任何其他监测参数对一个或多个不安全特征的显示/不显示。也就是说，虽然每个监测参数的显示/不显示将共同影响所确定的当前风险等级，但是认为每个监测参数在显示安全特征/不安全特征的方面是独立于其他参数的。
在示例性实施方案中，按如下方式导出FRI评分：如果每个监测参数(例如，(a)至(h))被认为是正常的(即，安全)，则给该参数分配第一数值(例如，“1”)，如果该参数被认为是异常的(即，不安全)，则给该参数分配第二数值(例如，“0”)。每个参数的第一数值和第二数值是相同的。即，仅使用两个值(例如，1或0)。本实例中FRI评分的计算是用分数除以所涉及的参数个数(例如5)，然后乘以100得出百分比。例如，总共5个监测参数((a)至(e))将产生一个FRI评分，计算是用分数除以5，再乘以100得出百分比。总共5个参数((a)至(e))都正常将导致FRI评分为100％(5/5)，而分数损失——作为任何监测的FRI参数(a)至(e)存在异常特征或不安全特征的函数一一将导致FRI评分为80％(4/5)、60％(3/5)、40％(2/5)、20％(1/5)和0％(0/5)。或者，总共8个参数((a)至(h))都正常将导致FRI评分为100％(8/8)，而分数损失——作为任何监测的FRI参数(a)至(h)存在异常特征或不安全特征的函数——将导致FRI评分为100％(8/8)、87.5％(7/8)、75.0％(6/8)、62.5％(5/8)、50.0％(4/8)、37.5％(3/8)、25.0％(2/8)、12.5％(1/8)和0％(0/8)。
根据示例性实施方案，至少通过独立于其他参数考虑存在的每个参数(例如，(a)至(h))来鉴定神经损伤的当前风险等级。因此，在本发明范围内的用于鉴定当前风险等级的方案并不像某些传统方法那样是任何参数之间相互依赖的结果，而严格地为患者体内存在的和/或在其表现出的特征方面同时地但独立地是不安全的参数的数量的函数。与前述一致，该方法的区别还在于，其不考虑任何监测参数的一个或多个特征所表明的不安全程度。相反，优选地，所述参数被相等地加权，使得根据参数(例如，(a)至(e)或(a)至(h))的预先确定的不安全特征的任何不安全表现将导致每个这样的参数对当前鉴定出的风险等级的贡献相等。
示例性实施方案还设想，本发明的方法包括给孩子分配预定义的风险类别，其中预定义的风险类别对应于确定的当前风险等级。例如，神经损伤的当前风险等级可以通过如上所述的具体FRI评分和/或易于解释的级别来识别。例如，但不限于，实例的“级别”采用任意颜色区域的形式，类似于红绿灯。在本发明的实例中，当前风险的最低等级被鉴定为“绿色区域”，并且包括FRI评分>50％。胎儿当前风险等级的增加(相对于最低等级)被鉴定为“黄色区域”，包括FRI评分≤50％和FRI评分>26％。当前风险的最高等级被鉴定为“红色区域”，包括FRI评分≤25％。
就治疗措施或其他干预而言，“绿色区域”内的FRI评分将表示根据示例性方案不需要采取行动。相比之下，“红色区域”内的FRI评分不能被视为需要立即生产，而被视为是引起能够评估情况的资深人员立即关注的原因。在分娩过程中，宫内复苏通常是第一步，例如：停止催产素、重新调整患者的体位、增加静脉输液、和通过面罩给氧。进入“红色区域”也应该开始干预的倒计时，且一个示例性的管理方法是允许最长达40分钟的时间以离开红色区域。如果不这样做，将根据ACOG指南开始30分钟的生产方法。在“黄色区域”，类似地，在示例性方案下，建议临床医生应提高对潜在干预需求的关注。
新生儿监测
在本文描述的本发明实施方案中，监测新生儿的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数。作为非限制性实例，这些参数包括以下各项：(I)新生儿心率(NHR)，包括变异性、变异性恢复时间以及回到基线的时间；(II)碱剩余值(例如，通过血气分析确定)；以及(III)pO2。
根据该示例性实施方案，NHR包括“基线心率”(即，在10分钟内测量的平均心率，但不包括收缩)，其中基线心率的不安全特征是心率大于165bpm或心率小于100bpm、该心率升高或心率降低的持续时间以及心率变异性降低的持续时间中的任何一个。
根据本实施方案，“碱剩余”是指在98.6°F(37℃)、pCO2为40mmHg时，为了将1升新生儿血液恢复到7.4的生理水平必须向新生儿血液中添加的碱或酸的量。低于平均水平的碱剩余是不安全的，并且≤-12mIU/ml的值被认为具有神经损伤的高风险。
此外，根据本实施方案，“pO2”指脐带氧(16.3mmHg为中间值)。低于平均水平的pO2被认为不安全的。
这些参数(I)至(III)可通过传统方法进行监测和评估。
当然，应当理解，前述参数既不是排他性的，也不是穷举性的。作为非限制性实例，其他参数包括呼吸速率、运动、肌张力和肤色(APGAR评分)。
根据本发明，用于监测的时间段至少从新生儿生产时开始并且在此后1小时至2小时(非限制性实例)的任何时间或者从这些产后指标确定新生儿不再有神经损伤的风险时为止。
实验数据
与多种参数(例如FHR、NHR、pH、碱剩余等)相对应的历史胎儿和新生儿数据的评估证实了发明人的假设、以及本发明在降低新生儿神经损伤风险方面的效用。
更具体地，使用来自251例高危的足月单胎妊娠记录的数据来评估FRI追踪和EFM追踪、产程和出生后第一小时的新生儿结果之间的关系。这些数据是在20世纪70年代收集的，主要是在南加州大学洛杉矶县医院，而一些是在耶鲁纽黑文医院。每个病例都由一名MFM科主治医师监督。监测条有5条数据线(EFM、收缩模式、扩展变异性追踪、产妇呼吸和产妇心率)。生产后，继续用连续的新生儿心率(NHR)、呼吸、ECG和留置导管进行对血压、pH和脐动脉核心血(CB)BE和pO2的分析。头皮取样的完整记录、其结果(例如，pH、碱剩余、pO2)、血压、服用的药物、提供的麻醉和其他相关数据均附有同期注释。按指示进行产前的头皮取样，并记录在监测条上。通常在产后1分钟、4分钟、8分钟、16分钟、32分钟和64分钟采集脐带血气。新生儿观察包括：1分钟和5分钟的Apgar评分、NHR返回到生产前的速率和反应性的时间、以及脐动脉pH值、BE和pO2。这些记录中的大部分都有前述的测量值。
所述251例患者的剖腹产率为4.5％，助产率为20％。
所有监测都是在存在胎膜破裂的情况下开始的，其中胎儿头皮电极(FSE)和宫内压导管(IUPC)就位。NHR是连续记录的，类似于产程中的FHR。
这些数据主要用于评估最后一次FRI评分与即时NHR模式和脐带/新生儿酸碱平衡的关系。
根据ACOG对缺氧缺血性脑病(HIE)的标准，数据集中没有严重受损的婴儿，因此32分钟读数时最差的25％的病例被用作评估这些数据的因变量。
对BE恢复到≥-12mmoL/L的BE的安全水平的时间进行Kaplan-Meier分析。汇聚二元逻辑回归和普通最小二乘(OLS)回归评估产后立即发生的BE的变化。通过结合第二次测试(例如，FRI+CB&UA BE)还评估了灵敏度的提高。
由于pH和碱剩余高度相关(r＝.63，sig＜0.001)，所以在回归分析中只使用碱剩余来减少共线性问题。
NHR特征(变异性、加速和减速)用目前的ACOG的I-III类(CAT)进行解释，尽管在预先确定的时间间隔(1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟)没有收缩。对于新生儿，评估最大的NHR、Apgar评分、恢复正常基线率的时间和生产后的变异性。明显异常的新生儿模式被定义为“新生儿类别III”(NCAT III)，包括在出生后的前10分钟持续存在的以下所有症状：(1)严重新生儿心动过速(≥180bpm)，生产后伴有或不伴有缓慢恢复(晚期恢复)、(2)缺乏反应性、和(3)变异性降低或缺失。
没有胎儿的脐动脉血pH≤7.00或5分钟Apgar评分≤3。7名婴儿的脐动脉血pH为7.03至≤7.10，并且所有婴儿的5分钟Apgar评分≥7。6名婴儿的5分钟Apgar评分为4至6，脐动脉血pH均>7.20。没有胎儿表现出CAT III的追踪。37名胎儿(14.8％)为I类，并且214名胎儿(85.2％)为II类。
根据上述FRI评分测定，对上述数据集的连续EFM和临床数据进行回顾性评估，主要目的是评估生产前最后一次FRI评分与即时NHR模式和脐带/新生儿酸碱平衡的关系。
将FRI评分结果分为三组以便进行进一步分析。那些生产前最后一次(通常也是最差的)FRI评分处于绿色区域或黄色区域(即，FRI评分＝37.5％-100％)的患者被标记为“绿色-黄色”。为了实现更线性的分布，那些最后一次FRI评分在红色区域的患者被分成两个亚组：“红色”，代表FRI评分为>12.5％至≤25％；和“深红色”(FRI评分为0％)。
按FRI分类划分的患者人口统计没有不同。
图1至图14包括比较来自历史数据的多种监测的新生儿参数随时间的变化的图表，包括碱剩余(图1-图3)、pH(图4-图6)、心率(图7-图9)、pO2(图10-图12)和反应性(图13-图14)。图15示出了FRI评分等级与新生儿暴露于“高风险”(在示例性实施方案中，定义为碱剩余比-12更差)的时间段之间的相关性。
这些图表显示了这些监测的新生儿参数在出生后一段时间内的趋势(以分钟为单位，从出生后大约1分钟到出生后约64分钟进行测量)，其中，根据针对来自FHR追踪的评估的这些历史数据确定的FRI评分，进一步对出生后数据进行分组。
具体参考图1-图3，应该注意的是，碱剩余的中位数(图1)和个人评分几乎总是负数。因此，当个体碱剩余评分除以中位数碱剩余评分时，结果是正数，如图3所示。在碱剩余的情况下，“深红色”FRI组总是大于中位数(即，大于1)，而绿色组/黄色组总是低于中位数(即，小于1)。这显示在图3的图表中。
如图1至图15的图表普遍反映的，在出生后约1分钟到出生后约64分钟期间的至少一部分时间内，较低的FRI评分转化为监测的新生儿参数碱剩余、pH、心率(NHR)、pO2和反应性的不安全值。换句话说，新生儿在出生时的FRI评分越差，新陈代谢状态在接下来的几分钟里继续恶化的程度就越大，并且监测的参数恢复并达到安全的值所需的时间就越长。pH和碱剩余的恢复斜率和模式非常相似，表明显示出的是所述参数的3条平行曲线；主要区别是从脐带血获得的值、所述值在恢复开始前4分钟或8分钟下降的程度，以及碱剩余保持在≤-12MIU/ml(这是文献中通常认为存在神经损伤的真正风险点)的时间。
具体参考图15，示出了每个组(深红色、红色和绿色-黄色)恢复到安全BE(-12或更好)的时间。对于深红色FRI组，约42％的新生儿在产后10分钟仍处于或低于-12的BE。对于红色FRI组，21％的新生儿在产后10分钟仍处于或低于-12的BE。最后，对于绿色-黄色FRI组，只有约8％的新生儿在产后10分钟还没有达到安全的BE水平。正如这些曲线的形状所证明的，这些都是巨大的和持久的差异。相比之下，约18％的深红色FRI组在生产后20分钟仍未处于安全的BE区，而约8％的红色FRI组尚未处于安全的BE区，只有极少数绿色-黄色FRI组尚未达到安全的BE评分(每个实例都优于-12)。
pH＜7.00和碱剩余＜-12通常被认为是CP和神经损害的风险阈值。
这些结果进一步表明，在一些产前不符合pH＜7.00和碱剩余＜-12标准规范的孩子中观察到的神经损害实际上可能发生在产后早期，而不是在子宫内。这是因为只有在这段时间内，这些值才会恶化到超出普遍接受的关注阈值。
同样，心动过速、延迟恢复至基线和延迟恢复反应性的NHR反应也与上述结论一致。在生产后的前10分钟内，这些历史数据的NHR通常显示出突然发作的明显心动过速，超过180次，通常超过200次，并失去变异性和反应性。然而，在绿色-黄色、红色和深红色的病例中，NHR的增加和反应性恢复的时间存在明显的区别。风险越高(FRI评分越低)，心动过速越高；风险越低，恢复到160bpm越快(相等性的Mantel-Cox对数秩检验，卡方＝20.02，p＜.000)。到20分钟时，绿色-黄色组有71％的新生儿恢复到≤160，红色组有49％的新生儿恢复到≤160，而深红色组只有28％的新生儿恢复到≤160(图7)。总体而言，要达到≤160bpm的相对安全性，绿色-黄色组平均为31分钟，红色组平均为40分钟，而深红色组平均为52分钟。
pO2的模式与pH或碱过量的模式不同，因为在几乎所有病例中生产后pO2都会增加(这与通过肺部的氧合作用比通过胎盘摄取更多的O2是一致的)。
此外，结合产前(FRI)和产后变量(脐动脉血读数和4分钟时脐动脉读数)，评估了FRI评分对新生儿恢复的影响(普通最小二乘回归)。更具体地，评估了32分钟时达到的BE等级，以及恢复到安全等级所需的时间。对于两个采血时间，分别评估了单独FRI评分(模型1)的影响，以及结合新生儿变量(模型2)的影响。在模型1和模型2中，FRI评分解释了32分钟时达到的BE水平和恢复到-12的BE所需时间的显著方差(R2分别为0.16和0.14，两者的P均＜0.001)。
控制脐动脉血和脐动脉变量后，FRI评分继续做出独立的贡献(β分别为0.13和0.15(两者的P均＜0.02)，对32分钟时BE等级的预测和对BE水平恢复至-12的BE的时间长短做出独立的贡献)。在控制了FRI的影响后，脐带动脉血和脐动脉BE对这两种结果也有显著的、独立的贡献。模型2解释了32分钟BE评分中51％的方差和恢复时间中34％的方差。这项分析表明，产前变量和产后变量的组合作为产后神经损伤风险的预测因子，优于单独的产前FRI评分。
pO2作为自变量对解释32分钟时BE等级或恢复至-12的BE的时间的作用不大。
为了确定对32分钟时BE风险的组合预测能力，评估了同时处理的FRI评分以及脐带血和脐动脉BE的净灵敏度。FRI评分的灵敏度为83％，脐带血BE的灵敏度为87％。两者一起，他们共同在53例中鉴定出38例在32分钟时最差的25％的BE病例。FRI评分独自地鉴定出了另外6例；脐带血BE正确地鉴定出了另外8例。因此，净灵敏度是这些共同地和独自地鉴定出的病例的总和，或52/53个病例(98％)。然而，组合的特异性降低至约23％。
重复BE分析，用出生时或4分钟时的NHR读数来检查与32分钟时的NHR和恢复到≤160bpm的时间相关的FRI评分。FRI评分对32分钟时的NHR等级和恢复时间的预测均有显著影响。
BE和pO2对恢复时间和32分钟时的等级的预测均无贡献。
对于最差的25％的32分钟时的NHR等级，FRI的灵敏度为82％。再加上灵敏度为86％的脐带动脉血BE，两项检测在56例中联合(均为异常)鉴定出40例(71％)在32分钟时最差的25％的NHR病例。每项检测都独自地鉴定出另外15例(合并总数为55/56例)(灵敏度为98％)。净特异性从61％下降至37％。
下表2提供了出生后4分钟、8分钟、16分钟、32分钟和64分钟时的FRI评分和新生儿参数的决定系数(R的平方)。在表2中，碱剩余参数是每个病例中的因变量。
表2
Figure BDA0003162353030000221
下表3提供了出生后4分钟、8分钟、16分钟、32分钟和64分钟时的FRI评分和新生儿参数的决定系数(R的平方)。在表3中，pHcb(脐带血pH)参数是每个病例中的因变量。
表3
Figure BDA0003162353030000231
正如上述数据所反映的，FRI可以高度准确地预测适应子宫外生活的模式。此外，这些数据有力地证明，胎儿出生前的FRI评分与出生后最初几分钟内进行的一项或多项测量(例如，碱剩余)相结合，对出生后约30分钟时新生儿状态的预测要比仅通过新生儿参数本身要好很多。
实验方法
本文所述的发现有助于找到一种降低新生人类孩子的神经损伤风险的方法，该方法包括以下步骤：
(I)监测怀孕患者在分娩期间的至少第一组参数，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；
(II)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，并且其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及
(III)在所述孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在所述孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施。
换言之，并且在此前提供的具体实例的情况中，本发明的方法包括监测怀孕患者在分娩期间的与建立FRI评分相关的如本文所述的那些参数。然后，在患者宫颈扩张10cm到孩子产出之间的期间和/或在孩子产出后的至少前5分钟期间，确定在所述患者宫颈扩张10cm到孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的FRI评分。优选地，尽管不是必须的，所述确定在孩子刚产出之前的时间点作出的。
根据本文中给出的实例，监测的参数包括：(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速、和任选的(e)产妇子宫收缩中的至少每一项。到目前为止，已经结合FRI评分描述了使用这些参数确定神经损伤的当前风险等级的方式。
正如到目前为止所描述的，已发现FRI评分与作为新生儿的孩子的神经损伤的预先确定的预测风险等级相对应，具有统计学意义。同样，在本文描述的具体实例的情况中，所述预先确定的预测风险等级是从数据集中导出的，所述数据集包括基于所述FRI评分在所述患者宫颈扩张10cm到孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点对孩子群体中的每个的神经损伤风险的历史确定，与取自生产和生产后至少30分钟之间的神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的数据相关。简而言之，历史数据集中每个孩子的FRI评分对应于生产后神经损伤的风险指标。利用这种对应关系，确定生产前给定时间点的FRI评分由此为预测作为新生儿的孩子的神经损伤的风险提供了有统计学意义的依据。
应当理解，本文中使用的“历史”仅指的是完成出生的相关数据。在本文在讨论的实验实例中，这些数据是在20世纪70年代收集的。然而，作为非限制性实例，相关数据还可以包括当代数据，包括在实施本发明中产生的数据。
如本领域技术人员理解的，由于产生了进一步的数据，包括通过实践本发明的方法，本发明还有助于改进预先确定的神经损伤风险。也就是说，监测产前参数和产后参数两者的每个新情况或新病例都允许有进一步的机会来评估FRI评分和产后参数之间的对应关系，从而基于这些另外的数据进一步改进神经损伤的预先确定的预测风险等级。
如上所述，本发明的方法包括在孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施。正如本文给出的实例和发现所显示的，从胎儿循环到新生儿循环的转换进展远不如此前所理解的那样顺利，而且，指示分娩期间胎儿神经损伤的当前风险等级的参数有意义地与所述转换进展相对应。因此，本发明让护理人员可以在分娩和生产过程中比此前可能的时间远远更早地鉴定新生儿神经损伤的风险，并因此采取适合于所鉴定的风险的步骤。这些步骤至少包括在生产后的前5分钟内开始监测新生儿，以便可以考虑那些指示神经损伤或其发作的产后参数。目前，这种监测不是患者护理的一部分。相反，通常直到出生后60分钟或更长时间才就与神经损伤相关的治疗措施来对新生儿进行评估。
当认为神经损伤的风险严重到足以需要干预的程度(这种确定可以基于常规标准)，医生或其他护理人员可以采取必要的步骤，以消除或降低神经损伤实际随后发生的可能性。这种干预可以包括以下措施中的至少一种：在生产后并在夹紧和切断脐带之前对所述新生儿进行插管和/或给氧；在夹紧和切断脐带后对所述新生儿进行插管和/或给氧；实施脑降温；和/或本领域技术人员已知的其他治疗措施。同样，本发明通过远远更早地鉴定分娩和生产中的风险，在这些方面改进了现有技术，并且因此确保在生产后迅速进行监测，从而同样地可以根据需要尽早地而非更晚地进行干预。
如本文其他部分所述，本发明的方法还可以包括基于所确定的当前风险等级将一个或多个预定义的风险类别(例如，“绿色”、“红色”、“深红色”)分配给孩子的步骤。如所讨论的，所分配的类别还对应于新生儿的神经损伤的预先确定的预测风险等级之一。例如，“深红色”组或类别代表最严重的预测风险等级。当然，应当理解，类别的数量和名称(例如，“绿色”、“红色”、“深红色”)是示例性的，而不是限制性的。
还如本文其他部分所讨论的，所述多个预先确定的预测风险等级可以包括在产后约30分钟里的预测碱剩余值。同样在本文提供的具体实例的情况中，已经发现接近生产的FRI评分构成了生产后约30分钟时碱剩余的统计学上有意义的预测因子，使得在临产时间建立的FRI评分对新生儿的未来碱剩余提供了有意义的预测，因此，FRI评分可用于指导生产后的监测和治疗，从而消除或降低神经损伤的风险。
在前述方法的变型中，包括另外的步骤(IV)：基于在孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数(例如，新生儿血液pH、碱剩余、新生儿心率(NHR)和pO2)来鉴定所述孩子的神经损伤的潜在风险，其中在孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的预先确定的预测风险等级之一。
换言之，并且在此前提供的实例的情况中，本发明的方法包括监测新生儿的指示神经损伤或其发作的如本文所述的那些参数。然后，在孩子生产后的前5分钟内，基于在生产后的前5分钟内和在之后的时间点(例如，生产后约30分钟)监测的新生儿参数之间的预先建立的对应关系，确定在生产后的未来时间点的孩子的神经损伤的预先确定的预测风险等级。
同样，并且在本文描述的实例的情况中，所述预先确定的预测风险等级是从数据集中导出的，所述数据集包括至少基于生产后的前60分钟内监测的新生儿参数对孩子群体中的每个的神经损伤风险的历史确定。使用在生产后的不同时间点的这些监测参数之间的确定的对应关系，在生产后的前5分钟期间确定这些新生儿参数中的一个或多个的值从而为预测在生产后的未来时间点的新生儿的神经损伤的风险提供了有统计学意义的依据。
同样，本领域的技术人员将理解，由于形成了进一步的数据，包括通过实施本发明的方法，本发明还有助于改进预先确定的神经损伤风险。也就是说，监测产后参数的每个新情况或新病例都允许有进一步的机会来评估在生产后不同时间的产后参数值之间的对应关系，从而基于这些另外的数据进一步改进神经损伤的预先确定的风险等级。
如以上实验数据所述，使用FRI评分和所述一个或多个新生儿参数两者来确定(例如在生产后30分钟时的)风险等级的灵敏度优于单独使用任何一个参数。因此，本发明中另外的步骤(IV)提供了一种变型，在该变型中，可以比使用FRI或监测的新生儿参数而排除其他参数更确定地建立在生产后X分钟的风险等级。根据本发明的这种形式，可以理解新生儿的神经损伤的预先确定的风险所基于的历史数据包括评估生产后5分钟内的FRI评分与一个或多个监测的新生儿参数值中的每一个与生产后的5分钟后(例如，约30分钟)的时间的一个或多个监测的新生儿参数值之间的对应关系。
示例性装置
根据图16所示的一个实施方案，用于实现本文中所述的方法的装置10包括至少一台计算机20，该计算机20可操作用于：接收在分娩期间例如来自于连接到患者40的一个或多个传感器30的对应于至少第一组参数的输入信号，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；接收来自于新生孩子的对应于指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的输入信号；以及在所述患者宫颈扩张10cm和孩子产出之间的期间和/或在孩子产出后的至少前5分钟期间，在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点，基于所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其中所述确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。至少一个输出端50可操作地连接到所述至少一台计算机。所述至少一台计算机还可操作用于通过所述至少一个输出端在所述孩子产出后的前5分钟内指示：作为新生儿的孩子的神经损伤的所确定的风险等级和/或所对应的多个预先确定的预测风险等级之一；以及表示对应于一个或多个产后参数的接收的输入信号的信息。
关于第一组参数，根据示例性实施方案，所述至少一台计算机10可操作用于从FHR的输入中确定FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速中的每一个，以确定何时至少(a)FHR、(b)基线FHR变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速中的任何一个或多个各自表现出至少一个不安全特征(例如，可用上述参数的不安全特征(如本文所述)对计算机进行编程，并且所述计算机可操作用于将这些特征与输入信号进行比较，并确定FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速的数据)，并且进一步确定与同时地、独立地不安全的参数(a)至(d)的数量相对应的神经损伤的风险等级(例如，根据此前所述的方案)。例如，这可以通过执行此前所述的进行FRI评分方法的简单算法来完成。
根据另一个实施方案，可以监检测另外的参数((e)产妇子宫活动)，并将其包括在风险等级的确定中。除了该实施方案之外，输入信号还包括指示产妇子宫活动的输入信号，并且至少一台计算机10可操作用于基于FHR和产妇子宫活动的输入信号来确定参数(a)至(e)，并且确定每个参数(a)至(e)是否表现出至少一个不安全特征(同样，例如，可用上述参数(a)至(e)的不安全特征(如本文所述)对计算机进行编程，并且所述计算机可操作用于将这些特征与输入信号进行比较)。所述至少一台计算机还可操作用于将同时地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的数量转换成对孩子神经损伤的当前风险等级的指示，所述指示对应于同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(d)的数量。如前所述，这可以通过执行此前所述的进行FRI评分方法的简单算法来完成。
这些不同元件20、30和50的可操作的连接(用粗线表示)可以通过任何已知的方式实现。至少一个输出端50可以包括，例如，视频显示器和/或打印机、警示灯(例如，多个分数特定的灯，每个灯对应于不同的风险等级)、声音警报等。还可以设想该装置，可替换地或另外地，可操作用于提供其他信息，包括FHR追踪、子宫活动追踪和/或与当前指示的胎儿的风险等级相关的进一步的信息，非限制性实例包括与鉴定的风险等级所需或所建议的预定行动有关的对一名或者多名临床医生的指令。例如，这种其他信息可以通过至少一个输出端50来提供。任选地，输出端可以采用的公布的美国申请2019/0274618中描述的显示形式，根据本发明进行修改以进一步显示所确定的新生儿神经损伤的当前风险等级。
可以设想，装置10可以包括整装单元(self-contained unit)，该整装单元包括能够监测/接收指示前述参数的用户输入的一个或多个传感器30，如图16所示；或者，装置10也可以包括独立单元10′，所述独立单元10′从其他独立传感器30′、30″(图17)接收对应于这些参数的输入。如果是前者(图16)，如上所述的至少一个输出端50还可以提供包括显示FHR追踪和产妇子宫收缩追踪的一个或多个显示器和/或打印输出的输出端，例如配备有常规FHM传感器和子宫收缩传感器。如果是后者(图17)，该装置可以是可连接到FHM设备和子宫收缩传感器(各自提供其自己的追踪)并且能够从FHM设备和子宫收缩传感器接收数据的独立装置。
参照图18和图19，示出了本发明的实施方案，其中输出端在单个输出显示中提供与分娩和生产以及胎儿和/或新生儿的神经损伤风险等级相关的多个数据。
在图18和图19的每个实例中，所述至少一台计算机以前述方式可操作用于基于第一组参数在分娩期间的预定时间点确定胎儿的当前风险等级，以及用于接收对应于新生儿心率(NHR)的输入信号。与所述至少一台计算机相关联的至少一个输出端包括监测器，该监测器在单个可视显示中描绘出以下各项中的每一项：(i)用于指示所确定的分娩过程中胎儿的当前风险等级并发出可能需要干预分娩的信号的标记；(ii)关于孩子产出前的多个离散时间段的FHR的信息和多个离散时间段的NHR的信息；以及(iii)关于孩子产出后的多个离散时间段的NHR的信息。
在图18中，示出了一个实施方案，其中输出端50′描绘了关于孩子产出前的多个离散时间段的每个FHR的信息以及孩子产出后的多个离散时间段的NHR的信息。如图18所示，所示实施方案中的该NHR信息构成了在生产前和生产后的多个离散时间段中的每个的FHR追踪和NHR追踪的选取；即，在人工破膜(AROM)点的FHR 105′、孩子产出前4分钟时的FHR110′、生产后2分钟时-6分钟时的NHR 115′、生产后20分钟时的NHR 120′、生产后40分钟时的NHR 125′、和生产后60分钟时的NHR 130′。追踪的每个选取，无论是FHR还是NHR，都包括一个预定义的增量(例如，40秒)围绕捕获的特定离散时间段。例如，对指定为“生产前4分钟时”(110′)的离散时间段所示的追踪选取将包括在该离散时间段的FHR追踪，以及该时间之前20秒的追踪和该时间之后20秒的追踪。
如图18的示例性实施方案所示，还可以设想显示可以包括与FHR追踪和NHR追踪105′至130′中的任何一个或多个相关的另外的信息。例如，所示的实施方案示出了FHR追踪105′和FHR追踪110′各自在追踪的相应时间提供了与其接近的FRI评分。还提供了接近FHR追踪110′的脐带血气数据(pH、pO2和BE)。类似地，NHR追踪115′包括生产后1分钟时和5分钟时的Apgar评分。
在图18的显示50′中还描绘了标记100′、标记101′，用于指示所确定的分娩过程中胎儿的当前风险等级，并发出可能需要干预分娩的信号。根据所示实施方案，该标记包括以上述方式计算的FRI评分的图形表示。更具体地，标记100′、标记101′包括描绘了代表此前所述的分配的风险类别的彩色编码条。在所示实施方案中，标记100′和标记101′的特征还在于为描绘了以多个相等时间增量计算的FRI评分。更具体地，标记100′和标记101′中的每一个都显示了在连续的时间段内以10分钟的增量计算的多个连续的FRI评分。就标记100′来说，总时间段包括提供FHR追踪105′、FHR追踪110′和NHR追踪115′的时间段；标记101′包括提供NHR追踪120′、NHR追踪125′和NHR追踪130′的时间段。可以理解的是，这种对应关系允许相关FRI评分和NHR/FHR数据的相关性。
如图18的实施方案所示，标记100′和标记101′还可以包括关于关键事件的信息或关于FRI评分和/或分娩和生产进程的其他相关数据。例如，标记100′包括鉴定AROM、胎粪排出(MECON)、第二产程的开始(2ND)和生产(在这种情况下，被鉴定为正常的自发的阴道分娩或NSVD)的文本。
应当理解，图18的实施方案的标记100′和标记101′不一定描绘整个分娩和生产过程中的FRI评分。相反，在图18的实施方案中，标记100′和标记101′的FRI评分包括与FHR追踪105′、FHR追踪110′和NHR追踪中所示的信息相关的时间段。
当然，应当理解，前述信息和标记在发生时或者至少在发生后在显示上是可见的。因此，指定为“生产前4分钟时”的FHR追踪(110′)不会填写在显示50′上，直到其在分娩过程出现。
此外，本发明设想显示50′包括用于“病例摘要”的区域135′，该“病例摘要”提供所描绘的信息的概述，以及任何其他潜在相关数据或其他注意事项。该摘要可以由用户(例如，医生或其他医护人员)填写。当输出是以计算机显示的形式时，“病例摘要”可以通过键盘或其他手动输入方式来输入。当输出是以物理文档的形式时，还可以设想“病例摘要”是通过手工填写的方框或其他空白区域。在图18的实施方案中，示例性的“病例摘要”文本如下：
41岁的经产妇在40周时的危险因素为：1)产妇：AMA、多产(Grandmultiparity)；2)产科：AROM；胎儿：胎粪，第二阶段活跃期持续时间为40分钟、第二阶段为10分钟NSVD，Apgar评分为9/9、出生体重为3940克、脐带血气：pH 7.32、pO217.2、BE-6.0
接下来的图19示出了输出显示的第二个实施方案。根据该实施方案，第一组同时发生的临床参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速。如上所述，所述至少一台计算机接收对应于FHR的输入信号。所述至少一台计算机可操作用于基于FHR输入信号确定参数(b)至(d)。根据该实施方案，所述至少一台计算机还可操作用于基于第一组同时发生的临床参数在分娩过程中的预定时间点确定胎儿的当前风险等级。输出端50″在单个图形用户界面100′中描绘了：(i)关于分娩期间随时间变化的第一组同时发生临床参数(a)至(d)中的一个或多个的信息，并且该单个图形用户界面的外观包括用于指示所确定的分娩过程中任何给定时间点的胎儿的当前风险等级并发出可能需要干预分娩的信号的标记。该图形用户界面被描绘为图19的方尖碑100″。
根据本发明，所述装置的进一步特征在于，至少一台计算机还可操作用于接收对应于新生儿心率(NHR)的输入信号。
此外，输出端50″描绘了关于孩子产出前的多个离散时间段的每个FHR的信息以及孩子产出后的多个离散时间段的NHR的信息。如图19所示，所示实施方案中的该NHR信息构成了生产前和生产后的多个离散时间段中的每个的FHR追踪和NHR追踪的选取；即，母亲入院时的FHR 105″、孩子产出前的FHR 110″、生产后2分钟时的NHR 115″、生产后10分钟时的NHR 120″、生产后30分钟时的NHR 125″、和生产后50分钟时的NHR 130″。追踪的每个选取，无论是FHR还是NHR，都包括围绕捕获的特定离散时间段的预定义的增量(例如，40秒)。例如，对指定为“刚产出前”(110″)的离散时间段所示的追踪选取将包括在该离散时间段的FHR追踪，以及该时间之前20秒的追踪和该时间之后20秒的追踪。
与第一个实施方案一样，应当理解前述信息和标记在发生时或者至少在发生后在显示上是可见的。至少根据该实施方案，此后前述信息和标记将持续存在显示50″中。类似地，FRI评分信息(显示在100″和101″中)可以当在分娩过程中获得时显示。在分娩和生产结束时，特定的摘录(如所示的追踪)可以在单个输出显示中专门填写，包括根据用户定义的参数。
最后，本发明设想显示50″包括用于“病例摘要”的区域135″，该“病例摘要”提供所描绘的信息的概述，以及任何其他潜在相关数据或其他注意事项。该摘要可以由用户(例如，医生或其他医护人员)填写。当输出是以计算机显示的形式时，“病例摘要”可以通过键盘或其他手动输入方式来输入。当输出是以物理文档的形式时，还可以设想“病例摘要”是通过手工填写的方框或其他空白区域。
应当理解，前述实施方案的输出显示首先可以采用计算机显示器(例如，监测器)的形式。然而，这些显示也可以或者替代地采用物理文档的形式(例如，硬拷贝打印输出等)。
综上所述，应当理解，本发明提供了一种降低新生儿神经损伤风险的方法。
示出和描述的实施方案是为了解释本发明的原理及其实际应用，以使本领域技术人员能够在多种实施方案中利用本发明，并具有适合所设想的特定用途的多种修改。尽管在本发明中仅详细描述了本发明的几个实施方案，但是阅读本发明的本领域技术人员可容易地理解，许多修改在实质上不脱离所述主旨的新颖教导和优点的情况下是可能的。因此，所有这些修改都旨在包括在本发明的范围内。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在示例性实施方案的设计、操作条件和布置中进行其他替换、修改、改变和省略。

Claims (27)

1.一种降低新生人类孩子的神经损伤风险的方法，所述方法包括以下步骤：
(Ⅰ)监测怀孕患者在分娩期间的至少第一组参数，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；
(Ⅱ)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，并且其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；以及
(Ⅲ)在所述孩子产出后的前5分钟内开始监测所述孩子的指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数，和/或在所述孩子产出后的前60分钟内实施用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施。
2.权利要求1所述的方法，其中所述用于治疗所述孩子的神经损伤或其发作的一个或多个措施选自：在生产后并在夹紧和切断脐带之前对所述新生孩子进行插管和/或给氧；在夹紧和切断脐带后对所述新生孩子进行插管和/或给氧；实施脑降温；和/或实施其他治疗措施。
3.权利要求1所述的方法，其中：
所述监测步骤(I)包括：监测所述怀孕患者的(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速中的至少每个参数，以确定每个参数是否同时地、独立地表现出多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征；以及
所述确定步骤(Ⅱ)包括：确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其仅考虑在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的分娩期间的给定时间点的各自同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的至少(a)至(d)的监测参数的总数。
4.权利要求3所述的方法，其中步骤(Ⅱ)还包括基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
5.权利要求4所述的方法，其中所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
6.权利要求5所述的方法，其中所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
7.权利要求1所述的方法，其中：
所述监测步骤(I)包括：监测所述怀孕患者的(a)胎心率(FHR)、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动中的至少每个参数，以确定每个参数是否同时地、独立地表现出多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征；以及
所述确定步骤(Ⅱ)包括：确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其仅考虑在所述分娩期间的给定时间点的各自同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的至少(a)至(e)的监测参数的总数。
8.权利要求7所述的方法，其中步骤(Ⅱ)还包括：基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
9.权利要求8所述的方法，其中所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
10.权利要求9所述的方法，其中所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
11.权利要求1所述的方法，还包括步骤(Ⅳ)：基于在所述孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数来鉴定所述孩子的神经损伤的潜在风险，其中在所述孩子产出后的前5分钟内监测的所述一个或多个产后参数对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的所述多个预先确定的预测风险等级之一。
12.权利要求11所述的方法，其中步骤(Ⅲ)的指示神经损伤或其发作的所述一个或多个产后参数选自新生儿血液pH、碱剩余、新生儿心率(NHR)和pO2的组。
13.权利要求11所述的方法，其中所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
14.权利要求1所述的方法，其中所述作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级是从数据集导出的，所述数据集包括基于所述至少第一组参数在所述患者宫颈扩张至10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点对神经损伤风险的历史确认，与取自生产和生产后至少30分钟之间的期间的神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的历史数据相关。
15.一种用于降低新生人类孩子的神经损伤风险的装置，所述装置包括：
至少一台计算机，可操作用于：
接收来自被监测患者在分娩期间的对应于至少第一组参数的输入信号，所述第一组参数指示作为胎儿的所述孩子的神经损伤的当前风险等级；
接收来自新生孩子的对应于指示神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的输入信号；
在所述患者宫颈扩张10cm和所述孩子产出之间的期间和/或在所述孩子产出后的至少前5分钟期间，基于在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点的所述至少第一组参数确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级，其中所确定的当前风险等级对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一；
至少一个输出端，所述输出端可操作地连接到所述至少一台计算机，其中所述至少一台计算机还可操作用于通过所述至少一个输出端在不迟于所述孩子产出后的前5分钟指示：
作为新生儿的所述孩子的神经损伤的所确定的风险等级和/或所对应的所述多个预先确定的预测风险等级之一；以及
表示对应于所述一个或多个产后参数的接收的输入信号的信息。
16.权利要求15所述的装置，其中所述第一组参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速，其中所述输入信号包括至少FHR，其中所述至少一台计算机可操作用于基于所述FHR输入信号确定所述参数(a)至(d)，并且其中所述确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级包括确定每个参数(a)至(d)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点是否表现出至少一个不安全特征；以及将同时表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(d)的数量转换成对所述孩子的神经损伤的当前风险等级的指示，所述指示对应于同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(d)的数量。
17.权利要求16所述的装置，其中所述至少一台计算机还操作用于基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
18.权利要求17所述的装置，其中所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
19.权利要求18所述的装置，其中所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
20.权利要求15所述的装置，其中所述输入信号还包括指示产妇子宫活动的输入信号，其中所述第一组参数还包括(e)产妇子宫活动，其中所述至少一台计算机可操作用于基于所述FHR和产妇子宫活动的输入信号确定所述参数(a)至(e)，并且其中所述确定所述孩子的神经损伤的当前风险等级包括确定每个参数(a)至(e)在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点是否表现出至少一个不安全特征，以及将同时表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的数量转换成对所述孩子的神经损伤的当前风险等级的指示，所述指示对应于同时地、独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的数量。
21.权利要求20所述的装置，其中所述至少一台计算机还操作用于基于所确定的当前风险等级将多个预定义的风险类别中的一个分配给所述孩子。
22.权利要求21所述的装置，其中所述预定义的风险类别包括三个风险类别，所确定的当前风险等级属于所述三个风险类别之一，并且所分配的风险类别对应于作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级之一。
23.权利要求22所述的装置，其中所述多个预先确定的预测风险等级包括生产后约30分钟里的预测碱剩余值。
24.权利要求15所述的装置，其中指示神经损伤或其发作的所述一个或多个产后参数选自新生儿血液pH、碱剩余、新生儿心率(NHR)和pO2的组。
25.权利要求15所述的装置，其中所述作为新生儿的所述孩子的神经损伤的多个预先确定的预测风险等级是从数据集导出的，所述数据集包括基于所述至少第一组参数在所述患者宫颈扩张10cm到所述孩子产出之间的在分娩期间的给定时间点对神经损伤风险的历史确认，与取自生产和生产后至少30分钟之间的期间的神经损伤或其发作的一个或多个产后参数的历史数据相关。
26.权利要求25所述的装置，其中所述第一组参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速和(d)FHR减速，并且所述一个或多个产后参数包括碱剩余。
27.权利要求25所述的装置，其中所述第一组参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动，并且所述一个或多个产后参数包括碱剩余。
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