CN113662909A - 可注射组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明讨论了用于组织切除术的组合物以及制备所述组合物的相关方法。所述组合物可以包括结冷胶、至少一种盐和水。在一些方面中，所述组合物可以通过组合所述结冷胶、所述盐和水以形成混合物，加热所述混合物，将所述混合物引入贮存器中并允许所述混合物在所述贮存器内部中时冷却以形成凝胶来进行制备。所述凝胶可以具有连续的三维结构，且可以是固体的或准固体的。所述组合物可以是生物相容的且可通过被联接至所述贮存器的针从所述贮存器注射至患者的标靶部位。

Description

可注射组合物及其制备和使用方法
本申请是国际申请日为2017年3月27日，中国国家申请号为CN201780033132.6，发明名称为“可注射组合物及其制备和使用方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年4月1日提交的美国临时申请号62/316,891的优先权的权益，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明的实施例一般涉及适于注射的组合物，其制备方法和包括这种组合物的装置。
背景技术
各种医疗手术被用于组织的诊断和/或治疗。例如，可以执行内窥镜手术以从胃肠(GI)道或其他器官系统取出组织样本以用于病理评估和/或治疗目的，诸如癌前粘膜组织或肿瘤的检测和去除。然而，以对底层解剖结构的最小干扰从患者去除组织的所选部分可能是具有挑战性的。
在医疗手术，诸如内窥镜粘膜切除术(EMR)和内窥镜黏膜下剥离术(ESD)中，可以将流体注入组织中以分离不同的组织层以有助于去除病灶。例如，可以注入流体以从粘膜组织分离粘膜下组织。注入的流体通常从底层组织抬升标靶组织以允许医师更容易地切除标靶组织。然而，用于该目的的流体，诸如盐水往往在几分钟内消散且可能需要定期重新注射以确保标靶组织在整个手术中保持为升高的。已经确定了更粘性的注射液，但这些替代方案通常是昂贵的、难以注射和/或还易于在注射之后很快消散/分解。
发明内容
本发明包括用于组织切除术的组合物和制备这种组合物的方法。根据本发明的一些方面，组合物可以包括由多糖(诸如结冷胶)、水和作为单价或二价阳离子源的盐形成的凝胶。可以允许在例如，贮存器中不受干扰地固化凝胶以在从贮存器注入患者体内之前形成连续的三维网络。连续的三维网络可以提供凝胶的均匀结构。
本发明包括，例如，一种制备用于输送至患者的标靶部位的组合物，其中该方法包括组合结冷胶、至少一种盐和水以形成混合物；加热混合物；将混合物引入贮存器中；以及允许混合物在贮存器内部中时冷却以形成凝胶，凝胶在贮存器内部具有连续的三维结构；其中组合物是生物相容的且可通过针从贮存器注射至标靶部位。根据一些方面，组合物包括相关于组合物的总重量为0.01重量％至2.0重量％的结冷胶，或相关于组合物的总重量为0.05重量％至0.5重量％的结冷胶。在一些方面中，组合物可以包括一种或多种额外的试剂，诸如着色剂。
在范围是约70℃至约130℃的温度下加热混合物之后可以将混合物引入贮存器中。根据一些方面，当被引入贮存器中时混合物的温度的范围可以是约70℃至约130℃。根据一些方面，在将混合物引入贮存器中之前可以允许混合物冷却。例如，在允许将混合物冷却且将混合物引入贮存器中之后，可以在混合物在贮存器内部中时在范围是约70℃至约130℃的温度下加热混合物。在一些实例中，加热混合物可以使混合物灭菌，以使得对在贮存器内部形成的凝胶进行灭菌。例如，当在贮存器内部时，可以在约121℃的温度下加热混合物或将其加热至约121℃的温度。
贮存器可以是医疗装置或系统的组件。根据一些方面，例如，贮存器可以是注射器的针筒，或可以包括柔性袋。在一些方面中，贮存器可以经柔性管被联接至针。凝胶可以形成横跨贮存器的整个横截面尺寸的连续的三维网络。例如，如果贮存器包括注射器的圆柱形针筒，凝胶的连续的三维结构可以延伸在贮存器的整个直径。然而，本发明不限于圆柱形的贮存器，且在本文中可以考虑和包括其他横截面形状。
根据一些方面，该方法可以被用于制备医疗装置。例如，本发明包括根据本文所讨论的方法的各方面中的任一方面制备的医疗装置。这种医疗装置可以包括，例如，容纳组合物的贮存器和可以通过其注射组合物的针。可选地，医疗装置可以包括柔性管，其将贮存器连接至针。在一些方面中，医疗装置可以包括注射器，以使得通过注射器的针筒提供贮存器，或可以通过柔性袋提供贮存器。组合物可以是生物相容的。例如，组合物可以符合用于药物组合物的政府法规和/或用于医疗装置的政府法规。根据一些方面，组合物和/或包括组合物的医疗装置可以具有20个内毒素单位(EU)或更小的内毒素水平，例如，15EU或更小、10EU或更小或5EU或更小。
在一些方面中，本发明包括一种医疗装置，其包括针；被联接至针的贮存器；以及组合物，其包括相关于组合物的总重量为0.01重量％至2.0重量％的结冷胶；至少一种盐；和水。医疗装置的组合物可以通过组合结冷胶、至少一种盐和水以形成混合物；加热混合物；将混合物引入贮存器中；并允许混合物在贮存器内部中时冷却并增加粘性以形成均质凝胶来进行制备；其中可通过针注射组合物。医疗装置可以被配置成使得可通过针将组合物从贮存器注射至患者的标靶部位。根据一些方面，例如，当在贮存器内部时，组合物可以被允许固化成凝胶以形成连续的三维网络，且在通过针注射之前不会转移到贮存器的外部。凝胶的连续三维结构可以延伸在贮存器的整个横截面尺寸。
根据一些方面，医疗装置的组合物可以包括相关于组合物的总重量为0.01重量％至2.0重量％的结冷胶或0.05重量％至0.5重量％的结冷胶。此外，例如，组合物的至少一种盐可以包括一种或多种阳离子，例如钠、钙和/或镁阳离子。在一些实例中，组合物可以包括至少一种钠盐、至少一种钙盐、至少一种镁盐或其组合。也可以考虑为生物相容的组合物所提供的额外的盐。组合物可以额外地或替代地包括至少一种着色剂。在一些实例中，医疗装置可以包括注射器，例如，横跨注射器的针筒的整个横截面尺寸形成连续的三维网络的凝胶。在一些实例中，医疗装置的贮存器可以经柔性管被联接至针，或贮存器可以被直接附接至针。
附图说明
并入并构成本说明书的一部分的附图示出了本发明的各种示例性方面，且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1A-1C示出根据本发明的某些方面的示例性医疗装置。
图2A-2E示出根据本发明的某些方面的示例性组织切除术。
具体实施方式
下面更详细地描述了本发明的特定方面。如果与通过引用并入的术语和/或定义相冲突，以本文所提供的术语和定义为准。
如本文所使用的，术语“包括”、“包含”或其任何其他的变型旨在涵盖非排他性的内容物，以使得包括一列要素的工艺、方法、组合物、物品或设备不仅仅包括那些要素，而是可以包括未明确列出或不是这种工艺、方法、组合物、物品或设备所固有的其他要素。术语“示例性”是按“实例”而非“典范”的意义上使用的。
如本文所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数参考，除非上下文另有指示外。术语“大致”和“大约”指与参考数字或值几乎相同。如本文所使用的，术语“大致”和“大约”应被理解为包括指定量或值的±5％。
本发明包括组合物，其包括至少一种胶凝剂、至少一种盐和水。组合物可以被配制成适于注射的生物相容的凝胶。
至少一种胶凝剂可以是天然(包括天然胶，诸如植物胶和/或微生物胶)或合成来源的且可以是阴离子的、阳离子的或中性的。适于本文的组合物的胶凝剂的非限制性实例包括多糖，诸如结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、藻酸盐和角叉菜胶。
在一些实施例中，组合物可以包括结冷胶、黄原胶或其混合物。结冷胶是由鞘氨醇单胞菌产生的多糖，且具有由连接在一起的四种糖的重复单元形成的一般结构：D-葡萄糖的两个残基、L-鼠李糖的一个残基以及D-葡糖醛酸的一个残基。黄原胶是由黄单胞杆菌产生的多糖，且具有由连接在一起的五种糖的重复单元形成的一般结构：D-葡萄糖的两个残基、D-甘露糖的两个残基以及D-葡糖醛酸的一个残基。
有两种类型的结冷胶：天然的和脱酰化的。天然结冷胶的结构包括两个酰基，乙酰基和甘油酰基，其被结合到与葡糖醛酸残基相邻的葡萄糖残基。可以在碱性条件下去除这些酰基以产生脱酰基结冷胶，这与天然结冷胶相比产生了不同的稳定性和可塑性特性。例如，天然结冷胶通常形成具有热可逆性的较软且更富弹性的凝胶，而脱酰基结冷胶通常形成具有较高耐热性的较硬且较无弹性的凝胶。本文中的组合物可以包括天然结冷胶、脱酰基结冷胶或其混合物。在至少一个实施例中，组合物包括脱酰基结冷胶。
某些微生物提取物可以包括内毒素，例如，变成与多糖结构相结合的源于细菌的脂多糖。在一些实施例中，胶凝剂可以被选择成最小化或消除内毒素至组合物中的引入，或可以进行处理以在用于本文所公开的组合物中之前减少或消除内毒素的浓度。
根据本发明的一些方面，组合物可以包括已进行处理以减少所存在的内毒素的量的微生物来源的多糖，例如，黄原胶，以使得所产生的组合物是药学上可接受的且符合适用的政府监管标准。例如，至少一种胶凝剂可以具有20个内毒素单位(EU)或更小，诸如0EU至20EU、0EU至10EU、0EU至5EU、1EU至20EU、1EU至10EU或1EU至5EU的内毒素水平。因此，例如，组合物可以具有20EU或更小，诸如0EU至20EU、0EU至10EU、0EU至5EU、1EU至20EU、1EU至10EU或1EU至5EU的内毒素水平。在使用中，组合物可以经合适的医疗装置(例如，被联接至注射针的注射器或流体贮存器)被输送至患者的标靶部位。因此，例如，医疗装置可以具有20EU或更小，诸如0EU至20EU、0EU至10EU、0EU至5EU、1EU至20EU、1EU至10EU或1EU至5EU的内毒素水平。例如，可以使用鲎变形细胞溶解物(LAL)测试来测量细菌内毒素水平。
胶凝剂的浓度范围可以是相关于组合物的总重量的约0.01重量％至约2.0重量％，诸如约0.02重量％至约1.5重量％、约0.05重量％至约0.5重量％、约0.10重量％至约1.0重量％、约0.10重量％至约0.30重量％、或相关于组合物总重量的约0.02重量％至约0.25重量％，例如，相关于组合物的总重量的约0.10重量％、约0.15重量％或约0.20重量％。在至少一个实施例中，在组合物中的胶凝剂的总浓度的范围是相关于组合物的总重量的约0.05重量％至约0.5重量％。
至少一种胶凝剂可以与一种或多种生物相容的，例如，生理上相容的盐相结合。适于本文的组合物的盐的非限制性实例包括盐，其包括钠、钙、镁和/或钾阳离子。盐可以包括，例如，氯盐、磷酸盐和/或硫酸盐，诸如，例如，氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢钾(K2HPO4)、硫酸镁(MgSO4)、葡萄糖酸钠(C6H11NaO7)、乙酸钠三水合物(C2H9NaO5·3H2O)和氯化镁(MgCl2)。例如，至少一种胶凝剂可以包括阴离子多糖，且盐可以提供与多糖相容的单价或二价阳离子源。
在一些实施例中，组合物可以包括生理上相容的盐水溶液，诸如，例如，氯化钠溶液。例如，组合物可以包括0.9重量％的氯化钠溶液，例如，提供钠阳离子以帮助形成三维固体凝胶网络。在一些实施例中，组合物可以是等渗的。例如，盐水溶液可以具有适当浓度的单价和/或二价阳离子，以使得组合物与组织流体和/或血液是等渗的。可以使用包括合适的离子浓度的其他生理学上相容的溶液以提供等渗性。
组合物的盐的浓度范围可以是相关于组合物的总重量的约0.1重量％至约2.0重量％，诸如约0.25重量％至约1.0重量％，约0.5重量％至约1.5重量％或约0.5重量％至约1.0重量％，例如，相关于组合物的总重量的约0.25重量％、约0.5重量％，约0.75重量％或约1.0重量％。此外，例如，组合物可以包括盐溶液，其具有范围是约240mOsmol/kg至约340mOsmol/kg(例如，290mOsmol/kg±50mOsmol/kg)，诸如约250mOsmol/kg至约320mOsmol/kg，或约280mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的同渗重摩。溶液可以是生理学上相容的，例如，具有适于注入患者体内的电解质水平、同渗重摩和pH。可以使用合适的碱，诸如氢氧化钠来调整溶剂的pH以增加pH和/或使用合适的酸，诸如盐酸来进行调整，或可以通过其他方式或用提供用于生物相容组合物的其他物质来进行调整。
组合物可以包括一种或多种其他生物相容的化合物或试剂。例如，组合物可以包括生物相容的染料或着色剂，诸如亮蓝(例如，亮蓝FCF，也被称为FD&C蓝1)、靛蓝胭脂红(也被称为FD&C蓝2)、靛蓝铝色淀(indigo carmine lake)、FD&C蓝1色淀以及亚甲基蓝(也被称为美蓝)。例如，组合物可以包括染料或着色剂以允许注入组织后识别粘膜下的组织平面，例如，用于确定要去除的组织量和/或评估穿孔的风险。可以使用任何其他合适类型的生物相容的试剂，例如，以酌情调整组合物的pH和/或张度以注入组织中。例如，组合物可以包括一种或多种稳定剂和/或防腐剂。根据一些方面，组合物可以包括添加剂，诸如肾上腺素以限制浅表出血。组合物可以包括一种或多种添加剂，其提高了患病组织的可视化或具有治疗效果。例如，添加剂可以是药学活性的，例如，主动地对抗癌细胞。
如上所述，组合物可以被配制成凝胶。例如，为了制备组合物，胶凝剂可以与至少一种药学上可接受的盐(以及可选地为如上面所讨论的一种或多种其他化合物或试剂)在水溶液中相结合。所产生的混合物可以在范围是约70℃至约130℃，诸如约80℃至约125℃、约90℃至约115℃或约95℃至约105℃的温度，例如，约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃或约130℃的温度下进行加热。在一些实例中，可以使用约70℃至约85℃的最低温度。在一些实例中，混合物可以被加热至沸腾，例如，≥100℃的温度。
可以根据任何合适的方法，例如，高压灭菌、γ照射或经电子束来进行组合物的灭菌。在至少一个实施例中，组合物可以在足以进行灭菌的温度下进行加热，例如，在约121℃的温度下进行高压灭菌。可以根据任何合适的方法，例如，高压灭菌、γ照射或经电子束来进行组合物的灭菌。
可以将混合物加热足够的时间量，以水合胶凝剂且允许形成三维凝胶网络。关于像结冷胶一样的多糖，据认为多糖分子随着温度的降低可能经历线团至双螺旋的过渡，这可能导致凝胶的形成，例如，依赖于溶液的离子强度和pH。例如，结冷胶的线团分子可以随着温度的降低形成双螺旋，且这些螺旋可以聚集以形成接合区域，导致凝胶化。在水中，在低离子强度和中性pH下，螺旋的聚集可能受阻于在结冷分子上的带负电荷的羧酸基之间的静电排斥。加入盐和/或降低pH可以减小在螺旋之间的分子间排斥，从而加强了接合区域的形成且因此加强了凝胶强度。因此，加入盐可以促进在聚集类工艺中的物理交联以形成连续的三维凝胶网络。该连续的三维网络可以提供固体或准固体凝胶，其能够即使在开放的容器中进行倒置时仍保持其三维形式。
在本发明一些方面中，胶凝剂和盐溶液的混合物可以被加热约5分钟至约90分钟、约10分钟至约60分钟、约15分钟至约45分钟或约20分钟至约30分钟，例如，约15分钟、约20分钟、约30分钟或约45分钟的时间。以恒定或间歇的搅拌，例如，用磁搅拌器或其他合适的混合设备来加热混合物。在加热时，组合物可以形成低粘性的流体。随后，可以去除热量，且允许冷却组合物。例如，可以将组合物冷却至≤55℃或约50℃的温度。随着组合物冷却，其可能增加粘性并固化成凝胶。
在一些实施例中，允许在不用搅拌或其他搅动的情况下冷却组合物。在这种情况下，组合物可以形成基本上均质的凝胶，例如，连续的固体。因此，例如，组合物可以具有基本上连续的三维固体或准固体凝胶网络，与凝胶颗粒或胶体混合物的附聚物相反。在一些实施例中，可以在冷却时，搅动组合物，例如，通过恒定或间歇的搅拌进行。在这种情况下，搅动可以至少部分地破坏凝胶的结构，例如，破坏三维网络以形成各个凝胶颗粒或凝胶碎片。额外地或替代地，在组合物冷却之后，可以至少部分地破坏凝胶的结构，例如，通过搅拌、摇动和/或在容器之间转移组合物来进行。
不希望受到理论的束缚，据认为施加各种力(例如，剪切力、压缩力、应力、摩擦等)可能会影响三维凝胶网络的连续性，这反过来又可能影响其在用于医疗手术，诸如组织切除中之前的特性。例如，在注射之前在容器之间转移组合物可能导致最终被注入患者体内时剪切凝胶的三维结构。在一些情况下，这可能限制组合物的有效性，例如，限制凝胶在扩散或吸收至组织中之前分离组织层和/或减少凝胶保持在组织内(例如，在粘膜下组织内)的时间的能力。根据本文的方法来制备组合物可以在注射之前使对凝胶的连续的三维网络的剪切最小化。因此，凝胶可以保持其三维结构直到通过针注射凝胶为止，于是结构可以形成原始的连续的三维网络的片断。那些凝胶片断可以具有对应于注射针的直径的直径，以使得片断在体内尽可能的大以保持尽可能多的凝胶的三维结构。据认为注射这些较大尺寸的颗粒或片断增加了凝胶保持在组织内的时间。
因此，本发明的实施例可以防止破坏在注射之前的连续的固体凝胶结构或使该破坏最小化。例如，可以制备组合物，以使得其在组合物位于医疗装置的贮存器，诸如注射装置中时固化成连续的三维凝胶网络。组合物可以在贮存器中形成基本上均质的凝胶固体或准固体而不需要通过在存储容器之间转移来破坏凝胶结构。因此，在将凝胶注入患者体内之前可以使对凝胶组合物的剪切和/或其他力最小化。根据一些方面，在从贮存器注射至患者的标靶部位之前，未将组合物从贮存器转移至任何其他容器中。
适于本文的组合物的贮存器可以包括，例如，注射器(例如，与手动或自动注射系统相容的注射器针筒)、柔性袋，诸如塑料袋和被配置成与合适的注射针一起使用的其他流体容器。适于贮存器的示例性材料包括，但不限于，环烯烃共聚物、环烯烃聚合物、聚丙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯和玻璃。
贮存器可以被直接联接至针，例如，经鲁尔接头或其他合适的连接进行，或可以经柔性管，诸如导管被间接联接至针。经柔性管联接贮存器的针的非限制性实例包括BostonScientific的InterjectTM硬化疗法用针。针可以是皮下注射针，且大小范围可以是7号(gauge)(4.57mm外径(OD)，3.81mm内径(ID))至33号(0.18mm OD，0.08mm ID)，例如为16号(1.65mm OD，1.19mm ID)、21号(0.82mm OD，0.51mm ID)、22号(0.72mm OD，0.41mm ID)、23号(0.64mm OD，0.33mm ID)或24号(0.57mm OD，0.31mm ID)的大小。用于针的示例性材料包括但不限于金属和金属合金，诸如不锈钢和镍钛诺，以及聚合物。针的远侧末端可以是尖锐的，且可以具有斜面形状。针的近端可以包括合适的配件/接头(例如，鲁尔接头)以用于与注射器或其他贮存器相接合。在一些实施例中，针可以在针的末端和近侧配件/接头之间包括细长管或导管。
如上面所讨论的，在加热组合物之后，可以将组合物引入医疗装置的合适的贮存器(例如，注射装置或注射系统)中。例如，在范围是约70℃至约130℃的温度，诸如范围是约90℃至约110℃的温度下加热混合物之后，可以将胶凝剂、盐和水的混合物引入贮存器中。
随后，当在贮存器内时，可以允许冷却组合物，且增加其粘性以固化成均质的固定或准固体凝胶。在一些实施例中，在将其引入贮存器中之后，可以重新加热组合物，且随后允许冷却组合物以固化成最终的固体或准固体三维凝胶形式。例如，一旦被引入贮存器中，组合物则可能经历一个或多个加热/冷却循环。根据一些方面，例如，可以通过最初加热胶凝剂、盐和水的混合物(例如，用于确保水合)且随后在将组合物引入贮存器(组合物将从贮存器进行注射)之后加热组合物来对组合物进行两次加热，这允许冷却组合物并使其固化成连续的三维结构。根据一些方面，在从贮存器直接注射至患者的标靶部位之前，可能不将组合物从贮存器转移至任何其他容器中。
组合物可以进行灭菌。例如，当在贮存器内部时，可以通过在约121℃的温度下加热组合物或将其加热至该温度来对组合物进行高压灭菌，且随后允许组合物在贮存器内部进行冷却并固化成均质的固体或准固体凝胶。额外地或替代地，在引入贮存器中之后可以经由γ照射或通过电子束来对组合物进行灭菌。
在一些方面中，可以在初始的存储容器，诸如小瓶中按如上讨论的方式加热组合物并进行冷却，且随后将其转移至合适的贮存器中，可以将组合物从该贮存器注入至患者体内。在这种情况下，当在初始容器中进行冷却时，可以搅动组合物以形成更小的凝胶颗粒或凝胶状流体的附聚物。额外地或替代地，可以在冷却之后搅动、剪切、挤压或以其他方式破碎组合物，并使其容纳在存储容器中。随后，在凝胶已固化之后，凝胶颗粒或凝胶状流体的附聚物可以与额外的液体组分(例如，其他增稠剂，包括结冷胶的粘性形式)相混合。随后，可以将组合物从存储容器转移至合适的贮存器，进行加热且随后允许在贮存器内部进行冷却以固化成均质凝胶。随后，可以通过针将组合物直接从贮存器注射至患者的标靶部位。根据一些方面，凝胶在注入患者体内之前可能受到最小的剪切力和/或其他力。在注射之前，当在贮存器的内部固化成凝胶形式时的组合物的粘性可能取决于胶凝剂的特性和/或胶凝剂相对于组合物的其他组分的浓度。
图1A示出了如上面所讨论的示例性注射器10，其提供了用于凝胶组合物的贮存器。注射器10可以包括针筒12、柱塞14和一个或多个止动器16。可以按如上面讨论的方式制备组合物15且允许其固化成具有越过针筒12直径的连续的三维结构的固体凝胶。针筒12可以包括鲁尔接头(或其他合适的接头/连接器)，例如，在针筒12的远端18，以经由柔性导管29附接至注射针50。导管29的近端可以包括用于接收针筒12的合适的连接件20。在其他实例中，针筒12可以被直接联接至注射针50。注射器针筒12可以用作贮存器，其容纳凝胶组合物15以通过针50进行注射。
图1B示出与自动注射系统45一起使用的示例性注射器30。注射器30可以包括图1A的注射器10的特征中的任一个，例如，针筒32、柱塞34和在针筒32的远端38的鲁尔接头(或其他合适的接头/连接器)。可以按如上面讨论的方式制备组合物15且允许其在针筒32中固化成凝胶，且可以将注射器30插入注射系统45的通道47中以对注射的凝胶的量进行自动控制。注射器30的远端38可以经导管39被联接至注射针(例如，类似于图1A的注射针50)。根据本发明的一些方面，柱塞34可以形成注射系统45的部分，且针筒32可以是单独的组件，例如，可更换药筒以被连接至注射系统45。例如，可以在作为可更换药筒的针筒32里制备组合物15，该针筒32具有与注射系统45的柱塞组件相容的近侧附接件。
图1C示出了根据本发明的一些方面的示例性贮存器60。贮存器60可以由柔性袋或袋状物，诸如IV袋来提供的。可以按如上面讨论的方式制备组合物15且允许其在贮存器60中固化成凝胶。贮存器60可以是无菌的，且可以包括塑料材料，诸如聚氯乙烯(PVC)(例如，具有增塑剂，诸如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP))或非PVC塑料材料。袋可以包括鲁尔接头63，其用于附接至导管69和/或针(具有任何合适的gauge大小，如上所述)以用于将组合物15注入患者体内。贮存器60可以是可压缩的，例如，允许通过贮存器60的压缩来通过导管69和/或针输送组合物。
可以根据本发明使用不同于图1A-1C中所示的那些的贮存器和注射方法。例如，组合物可以被容纳在贮存器中，该贮存器被联接至形成电灼装置或系统的一部分的流体通道和/或针。因此，医师可以通过流体通道注射组合物，且同时或随后操作装置或系统的其他部分，诸如电灼刀或圈套器。
通过针孔来移动组合物所需的力(通常被描述为“峰值载荷”力)的量可能取决于组合物的粘性、针的尺寸(内径、外径和/或长度)和/或制成针的材料。例如，与7号针相比，会施加更大的力量以通过33号针注射组合物。可以影响被施加用于注射组合物的力的量的额外因素可以包括将贮存器连接至针的导管尺寸(内径、外径和/或长度)。用于以一只手或两只手进行注射的合适的峰值载荷的范围可以是约5lbf至约25lbf，诸如10lbf至约20lbf，例如，约15lbf。针对给定的凝胶浓度所测量的载荷可能针对不同的针和流速而变化。
根据本发明的一些方面，可以基于组合物的粘性和/或组分来选择针的大小，或反之亦然。此外，如果有的话，导管管件的尺寸(内径、外径和/或长度)可能影响在注射期间被施加至组合物的力的量。可以根据组合物的特性和患者的需要来考虑这些参数。根据本发明的一些方面，针的大小可以是23号或25号。在一些情况下，可以使用20号、21号或22号的更大的尺寸以注射本文的组合物。
在一些实例中，组合物可以是假塑性的。假塑性通常是指在施加剪切力之后粘性降低的特性。因此，例如，与在高剪切条件下(例如，在装载至针中期间和/或通过针进行注射期间)的情况相比，组合物在静止时或在低剪切条件下(例如，在被存储在容器中时)具有较高的粘性。会表现出假塑性的材料的实例包括结冷胶和黄原胶，以及其他类型的多糖。
本文的组合物可以用于各种医疗手术中，包括GI系统、呼吸系统和/或泌尿生殖系统的组织切除术。在这种医疗手术中切除的组织可以包括患病的或受损的组织、未患病的组织或其组合。示例性组织切除术包括内窥镜粘膜切除术(EMR)和内窥镜黏膜下剥离术(ESD)。在这些手术中，内窥镜通常被插入患者的食道中并通过GI系统推进以到达食道、胃或肠内的标靶部位。EMR通常被用于去除直径小于2cm的组织，例如，活检组织，或去除受损或患病的组织(例如，癌性病灶)，而ESD则通常被用于去除较大的病灶。
在一些方面中，可以按如上面所讨论的方式制备连续的固体或准固体凝胶组合物并在两层组织之间进行注射，例如，注射至在标靶部位处的上粘膜层和下固有肌层之间的粘膜下组织中。可以在组织的一部分下的粘膜下空间(粘膜下层)内注射组合物，由此注射的凝胶可以导致粘膜组织与固有肌层分离，抬升粘膜组织层。随后，可以使用合适的切割装置，例如，电灼切割装置，诸如，刀、圈套器、剪刀或钳子以去除组织的一部分。为了去除组织的较大部分(例如，经ESD进行)，可以在组织的一部分的下方注射组合物，其中凝胶将组织的上层从下层抬升起来。随后，可以使用切割装置以在组织该部分的周围作出切口并将其去除。可以在粘膜下层中注射组合物以有助于去除组织的额外部分。
在一些情况下，组合物可以在整个切除术中保持组织层的分离。可以经由切除过程来去除凝胶组合物的一部分。在组织切除后，可以用水或盐水从该部位冲洗凝胶组合物的剩余部分，或凝胶组合物的剩余部分可以自然地扩散至组织中。
图2A-2E示出根据本发明的一些方面的示例性切除术。例如，手术可以是如上面所讨论的EMR或ESD或任何其他合适的用于切除组织的医疗手术。图2A示出可以通过组织的中层81分离的组织的两个部分或组织层80、82(诸如，例如，由中间粘膜下组织层分离的上粘膜层和下固有肌层)的横截面视图。组织的该部分80、82中的一个或两个可以包括标靶为要进行去除的组织的该段85。例如，组织的该段85可以包括受损或患病的组织，或可以包括标靶为要进行活检和随后分析的组织。在图2A的实例中，组织的该段85位于朝向组织表面处，然而，本文所公开的装置和组合物也可以被用于从内组织层去除组织。
如在图2B中所示，可以使用限定一个或多个内腔(例如，如图所示的三个内腔)的内窥镜100以将针70输送至治疗部位。针70可以具有中空内腔以及用于刺穿组织表面的尖锐的斜面顶端72，以使得针的顶端72位于在组织的上部和下部80、82之间的中间层81内。针的内腔可以与流体贮存器，诸如，注射器或含有按如上讨论的方式制备的连续的固体凝胶组合物90的其他贮存器相连通。注射器可以被用于将组合物注入在组织的部分80、82之间的中间层81中以形成凝胶的衬垫或气泡，如图2B中所示。一旦注射了组合物90，凝胶的体积90则可以导致组织的上部和下部80、82分离，以使得可以从底层组织抬升组织的该段85。可以使用电灼圈套器74或其他切割装置74(诸如，例如，电灼刀、剪刀或钳子等其他合适的切割装置)来切割和去除组织的该段85，如图2C和2D中所示。一旦去除了组织的该段85，如图2E中所示，凝胶的一部分90则可以自然地扩散至组织层80、81、82中的一个或多个中。
根据对本文所公开的实施例的说明书和实践的考虑，本发明的其他方面和实施例对于本领域的那些技术人员来说将是显而易见的。尽管在示例性组织切除术的背景下讨论了本发明某些特性，但该组合物、系统和方法也可以用于根据本文的一般原则的其他医疗手术。
实例
下列实例旨在阐明本发明，然而其本质上不是用于限制。要理解的是本发明包括与前述描述和下列实例相一致的额外方面和实施例。
实例1
根据下表1制备组合物A-C，如下所述。将结冷胶(GelzanTM CM，CP Kelco)和罂红二钠盐(FD&C蓝1，Sigma Aldrich)添加至磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中并用磁搅拌器和棒连续搅拌。通过在1000ml去离子水中溶解1包PBS粉末(Sigma Aldrich)来制备PBS溶液以产生0.138M NaCl。以搅拌使结冷胶/盐/PBS混合物沸腾，其外观从浅雾霾蓝变成透明蓝。允许以搅拌将溶液冷却至室温(～25℃)，这导致了粘性流体。
表1
Figure BDA0003244179880000141
每种溶液被抽入10ml的注射器中(BD Luer-Lok顶端)。在121℃对每个注射器进行高压灭菌。随后，允许将注射器冷却至室温(～25℃)。所得的注射器内容物包括准固体凝胶，其在倒置后保持其形状，但却能够通过针进行注射。
用0.20％的黄原胶(Sigma Aldrich)、0.004％的罂红二钠盐(FD&C蓝1，SigmaAldrich)和99.8％的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液制备对照组合物(组合物D)，并用磁搅拌器和棒进行连续搅拌。所得的溶液形成了粘性流体形式的组合物D，而不是关于结冷胶A-C的准固体凝胶。黄原胶组合物D的粘性流体能够在倒置后流动。
实例2
根据实例1制备的含有结冷胶组合物A-C的注射器被连接至注射针(BostonScientific InterjectTM23号针)并使用Instron 5564 Universal Testing Machine和500N称重传感器和定制夹具以3mm/s(0.5ml/s的流速)进行注射。观察到所测量的峰值载荷值基于结冷胶的浓度发生变化，如表2中所示。
表2
Figure BDA0003244179880000142
Figure BDA0003244179880000151
其旨在将说明书和实例考虑为仅仅是示例性的，且本发明的真实范围和精神由下列权利要求指出。

Claims (25)

1.一种制备用于输送至患者的标靶部位的组合物(15)的方法，所述方法包括：
组合结冷胶、至少一种盐和水以形成混合物；
在约70℃至约130℃的温度下加热所述混合物；
将所述混合物引入贮存器(12,60)中；以及
允许所述混合物在所述贮存器内部中时冷却以形成凝胶，所述凝胶在所述贮存器内部具有连续的三维结构；
其中所述组合物是生物相容的且可通过针(50)从所述贮存器注射至所述标靶部位。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包括相关于所述组合物的总重量为0.01重量％至2.0重量％的结冷胶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物包括相关于所述组合物的总重量为0.05重量％至0.5重量％的结冷胶。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在范围是约70℃至约130℃的温度下加热所述混合物之后将所述混合物引入所述贮存器中。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中当被引入所述贮存器中时所述混合物的温度范围是约70℃至约130℃。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其还包括在将所述混合物引入所述贮存器中之前允许所述混合物冷却，且当所述混合物在所述贮存器内部中时在范围是约70℃至约130℃的温度下加热所述混合物。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中加热所述混合物使所述混合物灭菌。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述贮存器是注射器(10)的针筒(12)。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述贮存器包括柔性袋(60)。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述贮存器通过柔性管(29)被联接至所述针。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述组合物包括着色剂。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述凝胶的所述连续三维结构在所述贮存器的整个横截面尺寸上延伸。
13.一种医疗装置，其包括根据权利要求1制备的所述组合物，其中所述组合物包括相关于所述组合物的总重量为0.05重量％至0.5重量％的结冷胶。
14.根据权利要求13所述的医疗装置，其中所述医疗装置包括所述贮存器、所述针和将所述贮存器连接至所述针的柔性管，且其中所述贮存器为注射器的针筒或柔性袋。
15.根据权利要求13所述的医疗装置，其中所述医疗装置具有20个内毒素单位(EU)或更小的内毒素水平。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种盐包括钠盐、钙盐、镁盐或其组合。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种盐包括氯化钠和氯化钙。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种着色剂包括FD&C蓝1。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物在所述贮存器内部中时具有约70℃至约130℃的温度。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物在所述贮存器内部中时被加热至约121℃的温度。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述凝胶在所述贮存器倒置时保持其形状。
22.根据权利要求1所述的方法，其还包括将所述针连接到所述贮存器，其中所述针具有23号或25号的尺寸。
23.根据权利要求1所述的方法生产的凝胶组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物包含可见染料。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中可见染料将凝胶染成蓝色。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117731600A (zh) * 2018-02-09 2024-03-22 波士顿科学国际有限公司 凝胶组合物及其制备和用途
CA3103973A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of a urinary bladder ecm hydrogel as an esophageal submucosal fluid cushion
US20230355834A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Submucosal lifting and hemostatic sealing hydrogel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101658692A (zh) * 2008-08-27 2010-03-03 山东省生物药物研究院 一种结冷胶组合物及其制备方法和用途
CN103957954A (zh) * 2011-11-25 2014-07-30 日本制药株式会社 粘膜下隆起剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2274661A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 Reprogenesis, Inc. Improved hydrogel for tissue engineering
JP2001517494A (ja) * 1997-09-19 2001-10-09 リプロジェネシス・インコーポレーテッド 組織エンジニアリングのための改良されたヒドロゲル
US20050220882A1 (en) * 2004-03-04 2005-10-06 Wilson Pritchard Materials for medical implants and occlusive devices
BRPI0515191A (pt) * 2004-08-13 2008-07-08 Angiotech Internac Ag composição farmacêutica, método para aumentar osso ou substituir perda óssea, método para reduzir a dor associada com cicatriz pós-cirúrgica, método para prevenir aderência cirúrgicas, método para aumento ou reparo de pele ou tecido, método para manter volume em fluido ocular durante cirurgia ocular, método para reduzir a dor associada com osteoartrite, método para tratar doença de refluxo gastroesofágico, método para tratar ou prevenir incontinência urinária, método para tratar ou prevenir incontinência fecal, implante método e dispositivo médico
US20080132991A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Leonard Pinchuk Method for Ionically Cross-Linking Gellan Gum for Thin Film Applications and Medical Devices Produced Therefrom
WO2011124381A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Fillers comprising gellan or pectin beads
US20120301436A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-29 Taipei Medical University Polyelectrolyte complex gels and soft tissue augmentation implants comprising the same
EP3013270A4 (en) * 2013-06-26 2017-02-22 Vicut Medical Devices Ltd. Device, kit and method for prolonged lifting of a tissue during endoscopic procedure
CN105683427A (zh) * 2013-09-13 2016-06-15 费德罗-莫格尔动力系统有限公司 高表面积纤维及其制造方法
JP2017506208A (ja) * 2013-10-07 2017-03-02 ボストン サイエンティフィック サイムド, インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed, Inc. 注射組成物
KR20180127634A (ko) * 2016-03-24 2018-11-29 스템매터스, 바이오테크놀로지아 이 메디시나 리제네레티바, 에스.에이. 젤란 검 하이드로겔(gellan gum hydrogels), 제조, 방법 및 그 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101658692A (zh) * 2008-08-27 2010-03-03 山东省生物药物研究院 一种结冷胶组合物及其制备方法和用途
CN103957954A (zh) * 2011-11-25 2014-07-30 日本制药株式会社 粘膜下隆起剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OLIVEIRA, J. T. ET AL.: "Gellan Gum Injectable Hydrogelsfor Cartilage Tissue Engineering Applications:In Vitro Studies and Preliminary In Vivo Evaluation", 《TISSUE ENGINEERING: PART A》 *

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