CN113645982A - 微生物群副产物及其应用 - Google Patents
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Abstract
用于治疗患者中的微生物相关的病况的方法，可包括检测采自群体的一组样本中的微生物，以及比较该组样本中的不同微生物分类群的相对丰度和共发生。该方法还包括将微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自群体中患有微生物相关的病况的人的样本和来自群体中未患有微生物相关的病况的人的样本相关联，以确定目标分类群。然后鉴定噬菌体的混合物，该混合物配置为从微生物的群落中去除目标分类群。然后将包含所述混合物的治疗组合物给予患有微生物相关的病况的患者。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年3月29日递交的编号为62/826,479的美国临时申请；于2019年3月29日递交的62/826,497；于2019年3月29日递交的62/826,505；以及于2019年3月29日递交的62/826,515的优选权；其中各个均通过引用整体并入本文，用于所有目的。
背景技术
人类微生物群产生的一些抗菌化合物涉及与人类健康和/或疾病状况相关的不同生物学功能。最常见的抗菌化合物包括羊毛硫抗生素、细菌素和小菌素。
细菌素和羊毛硫抗生素是由抑制或杀伤其他微生物的细菌合成的抗微生物肽或蛋白质(例如，20-60个氨基酸)。抗菌化合物可以促进杀菌或抑菌作用，抑制细胞生长。细菌素主要用作安全的食品防腐剂，因为它们很容易被人体胃肠道消化。然而，一些细菌素和羊毛硫抗生素被用于健康相关的应用中。来自枯草芽孢杆菌的Subtilosin A显示出抗病毒和杀精子活性。乳酸链球菌肽是由一些革兰氏阳性菌，包括乳球菌和链球菌物种产生的，具有控制许多革兰氏阳性病原体的能力，如肺炎链球菌、肠球菌和艰难梭菌。小菌素是完全来源于肠菌科的小肽(小于10kDa)，并且对产生它的近缘菌有很强的抗菌活性。小菌素B17对敏感的大肠杆菌细胞的作用导致DNA复制停滞，并从而诱导SOS反应。抗菌化合物的不同应用得到了研究，因为其中一些被FDA认为是一般认为安全(GRAS)的化合物。因此，抗菌化合物，如细菌素、羊毛硫抗生素和小菌素是医疗保健生物技术和制药应用的有前途的目标。
发明概述
在第一个方面，治疗患者中的微生物相关的病况的方法可以包括检测采自群体的一组样本中的微生物，并比较该组样本中不同微生物分类群的相对丰度和共发生。方法还包括将微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自群体中患有微生物相关的病况的人的样本和来自群体中未患有微生物相关的病况的人的样本相关联，以确定目标分类群。鉴定噬菌体的混合物，该混合物配置为从微生物的群落中去除目标分类群。将包含混合物的治疗组合物给予患有微生物相关的病况的患者。
在第二个方面，治疗患者中的微生物相关的病况的方法可以包括检测采自群体的一组样本中的微生物，并比较该组样本中的不同微生物分类群的相对丰度和共发生。方法还可以包括将微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自群体中患有微生物相关的病况的人的样本和来自群体中未患有微生物相关的病况的人的样本相关联，以确定目标分类群。鉴定治疗微生物的混合物，该混合物被配置为改变微生物的群落中的目标分类群的丰度。将包含混合物的治疗组合物给予患有微生物相关的病况的患者。
在第三个方面，鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物的方法包括通过筛选已知的产抗菌化合物的微生物和抗菌化合物产生由细菌产生的抗菌化合物的数据库，以及通过将精选的抗菌化合物的序列比对与参考蛋白质组的序列比对进行比较，通过处理器从数据库中鉴定结合其他微生物的抗菌化合物的结合区。基于鉴定的肽基序鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物。
在第四个方面，产生治疗组合物的方法可以包括从产生作为微生物相关的病况的基础的代谢物的细菌中鉴定蛋白质，以及使用虚拟的高通量筛选，通过处理器鉴定所鉴定的蛋白质的第一抑制剂和与所鉴定的蛋白质直系同源的蛋白质的第二抑制剂，产生了包括第一抑制剂和第二抑制剂中的一种或两种的治疗组合物。
附图的简要说明
图1示出了检测根据本公开的实施方案的新的由细菌产生的抗菌化合物的流程的实例。
图2示出了修饰根据本公开的实施方案的抗菌化合物的流程的实例。
发明详述
以下对该技术的描述并不旨在限于以下描述的各种实施方案，而是为了使本领域技术人员能够制作和使用它们。
在本公开的一个方面，公开了鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物的方法。在另一个方面，修饰抗菌化合物以改善抗菌活性的方法。
实施方案可以包括、使用和/或以其他方式与以下中的一种或多种相关联：
a)Salivaricin A(例如，由唾液链球菌K12产生的细菌素已被研究能够抑制恶臭相关的细菌物种，如Streptococcus anginosis T29、砂真杆菌(Eubacterium saburreum)和微小微单胞菌(Micromonas micros)等)。
b)Ruminococcin A(例如，由活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)和系结梭菌(Clostridium nexile)产生的，已被研究针对产气荚膜梭菌(C.perfringens)和艰难梭菌(C.difficile)，建议作为针对这些病原体的治疗剂。这些病原体与抗生素相关的腹泻和人类的散发性腹泻等有关)。
c)细菌素葡萄球菌素188(例如，已被研究针对新城鸡瘟病毒、流感病毒等)。
实施方案可以包括来自微生物群(例如，任何合适的微生物分类群等)的用于抑制和/或杀伤致病菌的一种或多种抗菌化合物(例如，在治疗组合物中)。实施方案可以包括使用来自微生物群(例如，任何合适的微生物分类群等)的一种或多种抗菌化合物(例如，在治疗组合物中)抑制或杀伤致病菌。方法的实施方案可以包括使用一种或多种生物信息学方法(例如，生物信息学流程)来鉴定微生物群中的一种或多种抗菌化合物(例如，用于抑制和/或杀伤致病菌等)。方法的实施方案可以包括使用结构生物学来设计新的抗菌化合物的一种或多种方法，如基于现有的抗菌化合物。
在实施方案中，新的天然和/或修饰的抗菌化合物可用于治疗疾病，和/或用于医疗保健生物技术和药物应用。另外地或可选地，实施方案可用于以下一项或多项：食品保鲜、生产活性益生菌培养物、治疗感染、对常规抗生素的抗生素抗性、感染性细菌的手术后控制，和/或作为潜在的抗癌剂。
第一阶段(和/或可在任何合适的时间和频率执行)：该流程允许找到新的由细菌产生的抗菌化合物。
首先(和/或可在任何合适的时间和频率执行)，进行已知的产抗菌化合物的微生物和抗菌化合物的筛选以产生由细菌产生的抗菌化合物的数据库。所有相关信息和/或信息的任何合适的组合都可以用于下一步骤，包括抗菌剂的名称、产生它的微生物、应用、宿主位点、和/或抑制和/或杀伤的目标微生物。
然后(和/或可在任何合适的时间和频率执行)，使用不同的序列比对算法(例如，BLAST、FASTA、Clustal等)，将精选的抗菌化合物(例如，羊毛硫抗生素、细菌素和/或小菌素等)数据库用于搜索参考蛋白质组(例如，来自Uniprot或NCBI数据库等)。该比对可用于鉴定可用于预测抗菌化合物与其他微生物的结合区域，和/或最终鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物的肽基序。
第二阶段(和/或可在任何合适的时间和频率执行)：该流程允许修饰抗菌化合物以提高抗微生物活性。
第二种方法可包括修饰具有定义的三维结构并具有已知的特定目标的抗菌肽(例如，获自结构数据库，例如蛋白质数据库、Bactibase、BAGEL等)。在此基础上，和/或基于来自第一阶段(和/或合适的步骤)的相关肽基序的鉴定，进行结构分析以确定那些基序是否暴露至溶剂，并因此能够与来自其他微生物的蛋白质相互作用。这种分析可以使用溶剂可及表面积(SASA)和/或任何合适的方面进行。
然后(和/或可在任何合适的时间和频率执行)，可以进行分子对接(作为对照)和/或合适的实验，以对抗微生物肽或基序与来自微生物中已知被抗菌肽的作用抑制的目标之间的原子相互作用进行建模。两种分子都被认为是刚性的，即键不旋转并保持二级结构。考虑到这一点，可以设计新的抗微生物肽。为此，对抗菌肽的氨基酸片段进行了修饰，以获得具有更好抗菌活性的新的抗菌肽。修饰包括对剩余的19个氨基酸的肽的每个位置突变(但可以修饰任何合适位置的任何合适数目的氨基酸)。随后(和/或可在任何合适的时间和频率执行)，执行修饰的肽和目标之间的对接。因此，新的抗菌肽能够以高亲和力与目标结合，从而可以提高其抗菌活性。
实施方案可以包括鉴定新的人类细菌产生的抗菌化合物的流程，其示意图如图1中所示。实施方案可以包括修饰抗菌化合物以获得新的抗菌化合物的流程，其示意图如图2中所示。
在本公开的另一个方面，公开了用于治疗病况的噬菌体的微生物选择平台。
方法的实施方案可以包括检测(和/或以其他方式确定)具有(例如，与之相关的)某种目标健康状况(例如，微生物相关的病况等)的人中具有增加的丰度(和/或增加其丰度的)的微生物(例如，分类群)。方法的实施方案可以包括使用一种或多种统计方法来比较样本中的微生物分类群的相对丰度，并将具有和/或不具有某种目标健康状况的人之间的丰度变化(如果有)关联起来，如同时微生物提供给其人类宿主的功能，和/或不同分类群之间的共发生。方法的实施方案可以包括，基于该信息(和/或本文所述的合适数据)，一种或多种噬菌体的特定混合物(例如，组合)可以被生产、应用和/或以其他方式用于下调目标分类群的丰度，如通过从群落中去除相关的分类群，这可能对某些健康状况和/或其他宿主属性产生潜在(例如，积极的等)影响。
方法的实施方案可以包括鉴定微生物的相对丰度的变化(例如，由于一种或多种某些健康状况等)，和/或其变化与一种或多种健康状况的发生有关。
实施方案可以包括生成和/或确定和/或可以包括治疗组合物，其包括用于一个或多个用户/患者的一种或多种定制噬菌体混合物组合(例如，处方等)，如基于利用他们的微生物群组成的数据，与时间窗口组分中的任一个(他/她)相比，和/或与参考群体组分集相比。
方法的实施方案可以包括鉴定哪些微生物增加与给定的健康状况相关的其相对丰度(和/或具有增加的丰度)，表现出正相关。在具体的实例中，这些分类群可以是特定噬菌体的目标，其可以减少它们的丰度，和/或从群落(例如，用户微生物群)中完全清除它们。
鉴定增加的分类群，如与一种或多种病况相关的分类群的实例
从一系列超过64000个操作分类单元(OTU)中，将选择一个与某些目标健康状况正相关的子集。
可以为此选择定义客观标准。在具体实例中，标准可以包括从回答全面调查的用户中选择收集的样本的子集，他们明确声称他们当前具有目标健康状况(和/或已经被诊断出患有目标健康状况，在慢性病况的情况下，此后称为“病况组”)。另外地或可选地，选择了来自明确声称不具有目标状况的用户的样本子集(此后称为“对照组”)。然而，可以使用任何合适的标准(例如，任何合适的调查响应等)。
收集这两个队列的OTUs的相对丰度，并进行统计分析，以检测出病况组中的哪一个微生物分类群是直接关联的(即其丰度增加)。在具体实例中，可以使用两种统计方法，但是可以使用任何合适数量和/或类型的统计方法。首先，对CLR转换的相关数据进行逻辑回归(使用probit链接和/或任何合适的方法)，使用目标条件(即生病相对于健康)作为响应变量，并使用OTUs丰度作为预测因子；但是可以使用任何合适的回归方法。由于数据的相对性质(即成分数据)，CLR转换用于去除数据中引入的偏差；但是可以使用任何合适的转换方法。其次，对每个OTU的相对丰度进行零膨胀负二项回归，以目标条件为预测因子；但是可以使用任何合适的回归方法。这种分析的优点是对严重左偏的分布效果很好，分别对零和大于零的丰度进行建模，并且在具体的实例中比泊松回归表现更好，因为它更好地控制了数据中的过度分散。另外，它对计数数据效果良好。只有在两种分析中显示相对丰度有统计学差异(即P值等于或小于0.05；但可以使用任何合适的阈值)的OTUs才被认为是将它们从群体中移除的潜在候选物。然后使用SILVA分类学将选定的OTUs注释到其相应的分类学水平。输出信息包括诸如“回归系数”等信息，其可以解释为通过回归模型在目标条件下估计的每个OTU的相对丰度的变化量。正系数代表丰度增加，而负数代表相对丰度减少。
包括在用于特定病况的益生菌配制中的微生物组合的实例：
具体实例可以包括一种或多种治疗组合物，其包括一种或多种新的噬菌体制剂(例如，具有任何合适量的噬菌体等)，作为一种或多种目标健康状况的治疗，其可以包括任何一种或多种能够感染鉴定的微生物的噬菌体。那些噬菌体的来源可能来自：天然来源、改造的来源(例如转化为裂解形式的溶原病毒)、合成生产和/或任何其他方法或来源。噬菌体混合/混合物的递送工具可以是：于液体(例如糖浆、盐水溶液、乳制品等)、固体(例如丸剂、食物来源等)和/或任何其他递送工具中。递送模式可以是口服、直肠、阴道和/或任何其他递送模式。
在本公开的又一个方面，公开了选择用于治疗某些微生物相关的病况的活的生物治疗组合物的微生物的平台。
居住在人体中的微生物群落为其宿主提供多种有益功能，如产生必要的分子、改善免疫系统或防止有害物种的定植。在过去的数年里，大量的科学文献描述了一些健康状况与特定共生微生物的减少或服用之间的关联。重要的是(从医学和商业的视角来看)，用其失去的成员补充微生物群落，以便从那些健康状况中恢复或改善那些健康状况的症状。
某些活的微生物，当以足够的量给药时，可以为人类提供不同的益处。这些已知作为益生菌的微生物，已使用多年。最广泛使用的益生菌是酵母菌、乳杆菌和双歧杆菌。然而，得益于以越来越高的精度鉴定微生物技术的进步，适合作为益生菌的一般认为安全(GRAS)微生物的名单每天都在扩大。
通过这些新技术的方式描述的生物体通常被称为“下一代益生菌”(NGPs)，并且可以用于非常特定的目的，旨在治疗特定的病况。因此，它们也被称为活的生物治疗剂(LBPs)。
实施方案可以包括确定(例如，识别等)与合适的治疗组合物(例如，活的生物治疗组合物)相关的方法，包括和/或任何合适的方法过程和/或系统组件，包括和/或与在抗生素服用后显示减少的微生物和/或由任何合适的因子(例如，健康状况、行为、饮食等)引起的丰度减少的微生物相关。实施方案可以包括LBPs和/或合适的消耗品(例如，活的生物治疗剂、益生菌、益生元等)和/或治疗组合物的一种或多种此类候选物。
实施方案可以包括检测患有一种或多种某些目标健康状况(例如，微生物相关的病况等)的人中降低其丰度(和/或具有降低的丰度)的微生物。实施方案可以包括应用统计方法，其可以比较样本中的微生物分类群的相对丰度，并关联具有和不具有一种或多种某(个/些)目标健康状况的人之间丰度(如果有)的变化，如考虑到微生物提供给其人类宿主的功能，和/或不同分类群之间的共发生。在实施方案中，基于此信息，可以确定、使用和/或包含特定的LBPs混合物和/或合适的消耗品(例如，活的生物治疗剂、益生菌、益生元等和/或治疗剂)和/或治疗组合物，如可以产生以上调目标分类群的丰度，如通过对具有耗尽的分类群的群落进行种群恢复。
本文所述的任何合适的分类群(和/或可通过本文所述的方法识别的)可用于一种或多种LBPs和/或合适的消耗品(例如，活的生物治疗剂、益生菌、益生元等)和/或治疗组合物(例如，治疗剂等)。
在具体的实例中，方法可以包括鉴定居住在人肠道(和/或合适的身体部位)的在抗生素服用后显示减少的微生物，这可以成为LBPs和/或合适的消耗品(例如，活的生物治疗剂、益生菌、益生元等)和/或治疗组合物的候选物。
实施方案可以包括用于鉴定由于(和/或以其他方式与之相关)某种健康状况和/或其变化与该健康状况的发生相关联的微生物的相对丰度的变化的方法。
实施方案可以包括消耗品和/或其他合适的治疗组合物，其包括一种或多种微生物(例如，本文所述的)的组合，这些微生物应包括在用于治疗某种健康状况的潜在LBP混合物中。
实施方案可以包括鉴定哪些微生物降低其与给定健康状况相关的相对丰度(例如，具有降低的相对丰度)，如旨在恢复丢失的分类群和缓解由于那些分类群的减少而产生的健康状况的症状。
在具体的实例中，第1节(下文)描述了用于鉴定本文所述的细菌分类群的方法的具体实例，如以便包括在LBP制剂和/或合适的治疗组合物中。第2节提供了鉴定的物种的具体实例。
1.1鉴定在抗生素服用后导致耗尽的细菌的方法的具体实例
从一系列超过64000个操作分类单元(OTUs)中，将选择一个子集作为包含在益生菌中的潜在候选物，以在出现紊乱(即健康状况、药物服用等)时恢复微生物群。必须为此选择定义客观标准。我们选择从回答全面调查的用户中选择样本子集，他们明确声明他们目前具有目标健康状况(或已被诊断出患有该健康状况，在慢性病况的情况下，此后称为“病况组”)。另外，还选择了来自明确声称没有目标病况的用户的样本子集(此后称为“对照组”)。然而，可以使用任何合适的标准来选择不同的用户和/或样本组。收集这两个队列的OTUs的相对丰度，并进行统计分析，以检测病况组中哪些微生物分类群是反向关联的(即其丰度降低)。将使用两种统计方法(但可以使用任何合适数量和/或类型的统计方法)。首先，使用目标条件(即消费者相对于非消费者、生病相对于健康等)作为响应变量，并使用OTUs丰度作为预测因子，对CLR转换的相关数据进行逻辑回归(利用probit链接)。由于数据的相对性质(即成分数据)，CLR转换用于去除数据中引入的偏差。其次，以目标条件作为预测因子，对每个OTU的相对丰度进行零膨胀负二项式回归。这种分析的优点是适用于严重左偏的分布，分别对零和大于零的丰度进行建模，并且比泊松回归表现更好，因为它更能控制数据中的过度分散。另外，它对计数数据效果良好。只有在两种分析中显示相对丰度有统计学差异(即P值等于或小于0.05；但可以使用任何合适的标准条件)的OTUs才被认为是包含在益生菌中的潜在候选物。然后使用SILVA分类学将选定的OTUs注释到其相应的分类学水平。输出信息包括诸如“回归系数”等信息，其可以解释为通过回归模型在目标条件下估计的每个OTU的相对丰度的变化量。负系数代表丰度降低，而正数代表相对丰度增加。
肠道和/或合适的身体部位中的细菌群落提供的功能是多种多样的，并且通常是冗余的，这意味着不止一个分类群参与执行某种功能。一些条件或宿主行为(例如，服用抗生素、药物或酒精)会在微生物群落中引入干扰，这会影响栖息在人体不同部位的物种的丰度。作为结果，由微生物群执行的一些功能被改变或甚至消失。因此，通过干扰减少的微生物分类群的检测方法也可能包括那些分类群所执行的生态服务(即代谢功能)。
例如，如表A所示，显示来自服用(病况组)和不服用抗生素(对照组)的人的样本中的不同相对丰度的分类群。该表还显示了在抗生素疗程后执行被认为对保留重要的功能的分类群。代谢功能包括病原体抑制、多糖降解、短链脂肪酸生成、共轭亚油酸生成和/或吲哚生成等。例如，吲哚的产生可改善屏障功能并减少体外和体内的肠道炎症。另外，它还减少了病原体的定植。
所有分析均在R统计软件中进行。Pscl和MASS包用于回归分析。Compositions包用于在必要时对数据执行CLR转换。然而，可以使用任何合适的统计软件和/或方法和/或转换软件和/或方法。
1.2用于检测分类群共发生的方法的具体实例。
居住在人体不同部位的微生物群被结构化为生物群落。因此，预计大多数分类群会与其他表现出负和正的相互作用。了解不同分类群之间的相互作用为我们提供了更多选择，以在干扰后在肠道群落中保留或重新引入一些耗尽的分类群。例如，如果目标是分类群A，但又无法将其添加到益生菌中，则可以添加不同的分类群B的混合物，它与分类群A具有很强的共发生可能性。为了收集关于分类群之间的正相互作用的信息，在被视为“对照”(即没有目标健康状况或行为)的样本子集中进行共发生分析，以了解什么是“正常”微生物群中正相互作用的模式。
0.85的阈值被设置为共发生有用的最小可能性，但可以使用任何合适的阈值。例如，提供了一个属水平的共发生分类群的列表，使用未服用抗生素的人作为“对照组”(表B)。“prob_cooccur”列代表在样本中发现两种生物体的可能性，“p_gt”列代表当分类群中的一个存在时，另一个也存在的可能性。“效应”列代表分类群之间关联的效应量。
所有分析均在R统计软件中进行。Cooccur包用于共发生分析。然而，可以使用任何合适的统计软件和/或方法和/或转换软件和/或方法。
2.1.包括在用于一种或多种特定病况的益生菌制剂(和/或合适的治疗组合物)中
的微生物组合的具体实例。
实施方案可以包括确定和/或包括一种或多种新的LBP制剂(和/或合适的治疗组合物)作为对一种或多种目标病况的治疗，如可以包括检测来自患有病况的人的样本中丰度降低(和/或丰度降低的)的物种的任何一种或多种菌株。
2.1.1.导致在抗生素配制后耗尽的细菌物种的实例。
在具体的实例中，在以下章节中，将描述用作LBP和/或合适的消耗品(例如，活的生物治疗剂、益生菌、益生元等)和/或合适的治疗组合物的潜在细菌。
在第一个实例中，作为抗生素恢复治疗的新的LBP制剂(和/或治疗组合物)可以包括以下菌株和/或物种中的至少一种或多种：屎肠球菌(Enterococcus faecium)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、青春型双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、甾体双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentutn)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)。它们中的全部或它们的子集的组合可用于该治疗、诊断和/或任何合适的目的。所描述的一种或多种可以包括和/或与以下特性中的全部或一些相关：病原体抑制、多糖降解、粘蛋白降解、短链脂肪酸产生、亚油酸产生的缀合、GABA的产生、吲哚产生、免疫反应的调节。
在第二个实例中，作为抗生素恢复治疗的新的LBP制剂(和/或治疗组合物)可以包括至少一种或多种菌株和/或物种：普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、粪便罗斯拜瑞氏菌(Roseburia faecis)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes caccae)、Anaerostipesrhamnosivorans、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、真杆菌ARC.2(Eubacteriumsp.ARC.2)、Subdoligranulum variabile、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)、青春型双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、Bifidobacterium crudilactis、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、甾体双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)、Bifidobacterium thermacidophilum、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)、罗斯拜瑞氏菌499(Roseburia sp.499)、多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)、马赛拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、普通拟杆菌(Bacteroides plebeius)、拟杆菌35AE37(Bacteroides sp.35AE37)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)。一种或多种此类物种具有以下特性中的全部或一些：病原体抑制、多糖降解、粘蛋白降解、短链脂肪酸产生、亚油酸产生的缀合、GABA产生、吲哚产生和/或免疫反应的调节。每个细菌分类群的回归系数的具体实例，以及它们的一些函数在表A中描述。
表A：在抗生素服用和非抗生素服用对象之间显示具有不同相对丰度的分类群连同这些分类群执行的重要功能的列表的具体实例。
表B：来自非抗生素服用者的样本中属的共发生可能性的具体实例。
在本公开的另一个方面，用于确定细菌代谢物的抑制剂的平台。
“服用微生物群药物”的概念已经成为一种通过靶向受体和属于微生物群的酶来避免直接靶向人细胞的治疗方法。这个概念可以特别应用于抑制微生物酶，这些酶会产生在人体中有不利影响的代谢物。这种新的方法还旨在避免通过基因治疗方法来敲低人类酶的功能。
报道最多的情形之一是由人类微生物群介导的通过CutC/D和CntA/CntB酶的作用，从膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA。TMA是三甲胺N-氧化物(TMAO)的前体；与心血管和肾脏疾病的高风险相关的代谢物，此外，高水平的TMAO似乎会引发小鼠的动脉粥样硬化。最近，已提议用于产生TMA的酶的抑制剂。
方法的实施方案可以包括用于鉴定和靶向细菌中的酶的新的流程。实施方案可以包括相关的治疗组合物。
方法的实施方案可以包括产生特定有害代谢物的细菌蛋白质。实施方案可以包括使用鉴定的细菌蛋白质作为目标来设计新的小分子抑制剂。实施方案可以包括治疗组合物，其包括所述一种或多种小分子抑制剂。
实施方案可以包括鉴定产生有害代谢物的新的酶，和/或确定和/或产生一种或多种新的药物来抑制那些酶。实施方案可以包括新的药物(例如，以任何合适的治疗组合物形式等)。实施方案可以包括一种或多种新的药物和/或合适的治疗组合物，其可用于防止细菌产生有害的代谢物，帮助治疗多种病况或疾病中的一种或多种。
实施方案(例如，诸如包括本文所述的流程的方法的实施方案等)可用于、包括和/或以其他方式与发现产生与已知的那些直系同源的代谢物的酶相关联，如通过针对参考蛋白质组和/或其他来源如NCBI和/或任何合适的数据库和/或来源的序列匹配。
具体实例：
在具体的实例中，为此，可以使用多种比对算法(例如，BLAST、FASTA、CLUSTAL等等中的一种或多种)。可以构建序列相似性网络以获得每个分类等级(例如，门)的代表性序列，如利用在2018年8月4日提交的美国申请16/103,830中描述的任何合适的方法，并识别参与此类代谢物的产生的每个蛋白质家族。另外或可选地，一种或多种代谢预测工具可用于识别细菌产生代谢物的一种或多种代谢途径，如任何合适的代谢相关工具和/或2019年3月18日提交的PCT申请PCT/US19/22807中描述的方法。
一旦已经鉴定了(和/或在任何合适的时间和/或频率)代谢物酶生产者的代表性序列，就可以从蛋白质数据库(PDB)和/或通过同源建模和/或通过任何合适的数据库和/或方法获得那些酶的结构模型。可以通过允许口袋预测的工具，和/或通过PDB中的类似物结构或通过关于结合位点的文献信息，和/或通过可以预测在结构中更好放置的已知分子，和/或通过任何合适的方法，鉴定那些酶的活性位点。
一旦已经鉴定了(和/或在任何合适的时间和频率)活性位点，就可以获得竞争性的抑制剂。竞争性抑制是一类酶抑制，其中在酶的活性位点结合可防止其底物的结合，并且反之亦然。换言之，底物和抑制剂不能同时结合活性位点。
因此，可以找到新的可能的抑制剂，如通过使用酶结构和获得的活性位点作为目标，在大型化合物文库(例如CHEMBL、CHEMSPIDER、ZINC等)上使用分子对接(和/或其他合适的方法)进行虚拟的高通量筛选。最佳的候选物可以定义为具有最佳对接结合能的那些；但可以应用任何合适等级的候选物。在具体的实例中，可以通过成药性评估来过滤候选物，例如，通过获得Lipinski规则：那些规则包括：分子量<500道尔顿、H键供体数<5、H键受体数<10、N和O原子数<15、分配系数logP为-2至5、可旋转键数<10、环数<10。仅考虑通过此过滤器的候选物。另外，不通过Lipinski规则的分子可以通过计算机工具(例如，基于片段的设计、基于药效团的设计)进行修饰，以获得具有更好可成药特性的候选物。然而，任何合适的条件都可以应用于过滤。
其生产可通过实施此流程来抑制的代谢物的一些实例包括：工业化学品和污染物、膳食化合物和药物，和/或其他合适的代谢物。例如，细菌β-葡萄糖醛酸酶有时会导致用于多种疾病的药物的有害代谢。这些药物中的一些目前用于治疗从简单的炎症(酮洛芬、双氯芬酸)到癌症。β-葡萄糖醛酸酶可以促使那些药物变成有毒代谢物。设计药物作为这类酶的抑制剂可用于产生“伴随药物”，以与改变的药物同时使用。例如，一种被这些酶改变的被广泛报道的药物称为伊立替康。这种抗癌药物会被那些酶转化为新的化合物，导致患者腹泻，以及其他副作用。
另外，鉴定一些酶抑制剂可以帮助减少诸如慢性肾病等疾病中一些化合物如苯酚和吲哚的过度产生。一些抑制剂也可以旨在减少由细菌乙醇脱氢酶介导的乙醛的过度产生。乙醛的过度积累可能导致一些疾病，如结直肠癌。
实施方案可以包括，基于本文描述的方法(例如，本文所述的流程)的实施，新药物作为细菌代谢物产生的抑制剂；和/或可以包括获得新的药物，如基于数据。
实施方案可以包括鉴定参与非所需代谢物的产生的新的细菌蛋白质的方法。
实施方案可以包括鉴定和产生参与非所需代谢物的产生的细菌蛋白质的新的抑制剂的方法。
实施方案可以包括包含此类细菌蛋白质和/或抑制剂的一种或多种治疗组合物。
然而，方法的实施方案可以包括任何其他合适的块或步骤，其被配置为促进从对象接收生物样本、处理来自对象的生物样本、分析来源于生物样本的数据，以及产生可用于根据对象的特定的微生物群组成和/或功能特征提供定制的诊断和/或基于益生菌的疗法的模型。
方法和/或系统的实施方案可以包括各种系统组件和各种方法过程的每种组合和排列，包括任何变体(例如，实施方案、变型、实例、具体实例、图等)，其中本文所述的方法和/或过程的实施方案的部分可以通过和/或使用本文所述的系统和/或其他实体的一个或多个实例、元素、组件和/或其他方面，异步地(例如，顺序地)、并发地(例如，并行地)或以任何其他合适的顺序执行。
本文所述的任何变体(例如，实施方案、变型、实例、具体实例、图等)和/或本文描述的变体的任何部分可以另外或可选地组合、聚合、排除、使用、连续执行、并行执行和/或以其他方式应用。
方法和/或系统的实施方案的部分可以至少部分地体现和/或实现为机器，其配置为接收存储计算机可读指令的计算机可读介质。指令可由可与系统集成的计算机可执行组件执行。计算机可读介质可以存储在任何合适的计算机可读介质上，如RAMs、ROMs、闪存、EEPROMs、光学设备(CD或DVD)、硬盘驱动器、软盘驱动器或任何合适的设备。计算机可执行组件可以是通用的或专用的处理器，但是任何合适的专用硬件或硬件/固件组合设备都可以替代地或附加地执行指令。
本领域技术人员从前面的详细描述以及附图和权利要求中将认识到，在不脱离权利要求中限定的范围的情况下，可以对方法、系统和/或变体的实施方案进行修改和改变。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于治疗患者中的微生物相关的病况的方法，所述方法包括：
检测采自群体的一组样本中的微生物；
比较所述组的样本中不同微生物分类群的相对丰度和共发生；
通过以微生物相关的病况作为预测因子分析预选的一组操作分类单元，将所述微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自所述群体中患有所述微生物相关的病况的第一组人的样本和来自所述群体中未患有所述微生物相关的病况的第二组人的样本相关联，以确定目标分类群，所述目标分类群是显示来自第一组人的样本和来自第二组人的样本之间的统计差异的那些分类群；
鉴定微生物的群落中所述目标分类群的治疗组合物；以及
将包含所述混合物的治疗组合物给予患有所述微生物相关的病况的患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述目标分类群包括与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述目标分类群包括和与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群共发生的分类群。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗组合物是至少一种选自以下的物质：噬菌体的混合物，所述噬菌体的混合物被配置为从微生物的群落中去除所述目标分类群；治疗微生物的混合物，所述治疗微生物的混合物被配置为改变微生物的群落中所述目标分类群的丰度；以及抗菌化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物被配置为通过直接恢复所述目标分类群的种群来上调所述目标分类群的丰度。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物被配置为通过恢复与所述目标分类群具有较高的共发生可能性的一种或多种分类群的种群来上调所述目标分类群的丰度。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物包括选自以下的菌株或物种：屎肠球菌(Enterococcus faecium)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、青春型双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、甾体双歧杆菌(Bifidobacteriumstercoris)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentutn)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物包括选自以下的菌株或物种：普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、粪便罗斯拜瑞氏菌(Roseburia faecis)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes caccae)、Anaerostipes rhamnosivorans、粘液真杆菌(Eubacteriumlimosum)、真杆菌ARC.2(Eubacterium sp.ARC.2)、Subdoligranulum variabile、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、青春型双歧杆菌、动物双歧杆菌、短双歧杆菌、链状双歧杆菌、Bifidobacterium crudilactis、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、假小链双歧杆菌、甾体双歧杆菌、Bifidobacterium thermacidophilum、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)、罗斯拜瑞氏菌499(Roseburia sp.499)、多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)、马赛拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、普通拟杆菌(Bacteroides plebeius)、拟杆菌35AE37(Bacteroides sp.35AE37)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、解木聚糖拟杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳酸乳球菌、屎肠球菌、唾液乳杆菌、格氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、戊糖片球菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌。
9.鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物的方法，所述方法包括：
通过筛选已知的产抗菌化合物的微生物和抗菌化合物来产生由细菌产生的抗菌化合物的数据库；
通过将精选的抗菌化合物的序列比对与参考蛋白质组的序列比对进行比较，通过处理器从所述数据库中鉴定结合其他微生物的抗菌化合物的结合区，以鉴定可用于预测抗菌化合物与其它微生物的结合区的肽基序；以及
基于所鉴定的肽基序，鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述精选的抗菌化合物包括羊毛硫抗生素、杀菌素(bateriocins)和小菌素。
11.如权利要求9所述的方法，其中参考蛋白质组选自Uniprot数据库或NCBI数据库。
12.如权利要求9所述的方法，其中使用选自BLAST、FASTA和Clustal的序列比对算法进行比较序列比对。
13.如权利要求9所述的方法，其还包括通过以下修饰所述由细菌产生的抗菌化合物：
分析鉴定的肽基序的结构以确定所述鉴定的肽基序中的能够与来自微生物的蛋白质相互作用的一组肽基序；以及
对于所述组的肽基序，对所述肽基序中的每个与来自微生物中被已知的抗菌肽的作用抑制的已知的目标之间的相互作用进行建模。
14.产生治疗组合物的方法，所述方法包括：
鉴定来自产生作为微生物相关的病况的基础的代谢物的细菌中的作为目标的酶；
使用虚拟的高通量筛选，通过处理器鉴定所鉴定的酶的第一抑制剂和来自抑制剂候选物的与所鉴定的酶直系同源的蛋白质的第二抑制剂；以及
产生包括所述第一抑制剂和所述第二抑制剂中的一种或两种的治疗组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抑制剂防止有害的代谢物的产生。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述鉴定所述目标酶是通过鉴定来自所述酶的代表性序列、获得结构模型或序列同源性模型以及鉴定所述酶的活性位点来进行的。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述酶的活性位点通过允许口袋预测的工具、蛋白质数据库(PDB)中的类似物结构或关于活性位点的文献信息来鉴定。
18.如权利要求16所述的方法，其中通过满足以下规则来过滤所述候选物：分子量<500道尔顿、H键供体数<5、H键受体数<10、N和O原子数<15、分配系数logP为-2至5、可旋转键数<10、和环数<10。
19.如权利要求16所述的方法，其中不通过Lipinski规则的候选物可通过计算机工具来修饰。
Claims (16)
1.用于治疗患者中的微生物相关的病况的方法，所述方法包括：
检测采自群体的一组样本中的微生物；
比较所述组的样本中不同微生物分类群的相对丰度和共发生；
将所述微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自所述群体中患有所述微生物相关的病况的人的样本和来自所述群体中未患有所述微生物相关的病况的人的样本相关联，以确定目标分类群；
鉴定噬菌体的混合物，所述混合物被配置为从微生物的群落去除所述目标分类群；以及
将包含所述混合物的治疗组合物给予患有所述微生物相关的病况的患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述目标分类群包括与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述目标分类群包括和与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群共发生的分类群。
4.治疗患者中的微生物相关的病况的方法，所述方法包括：
检测采自群体的一组样本中的微生物；
比较所述组的样本中不同微生物分类群的相对丰度和共发生；
将所述微生物分类群的相对丰度或共发生的变化与来自所述群体中患有所述微生物相关的病况的人的样本和来自所述群体中未患有所述微生物相关的病况的人的样本相关联，以确定目标分类群；
鉴定治疗微生物的混合物，所述混合物被配置为改变微生物的群落中的目标分类群的丰度；以及
将包含所述混合物的治疗组合物给予患有所述微生物相关的病况的患者。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述目标分类群包括与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述目标分类群包括和与所述群体中的所述微生物相关的病况的发生直接相关的分类群共发生的分类群。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物被配置为通过直接恢复所述目标分类群的种群来上调所述目标分类群的丰度。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物被配置为通过恢复与所述目标分类群具有较高的共发生可能性的一种或多种分类群的种群来上调所述目标分类群的丰度。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物包括选自以下的菌株或物种：屎肠球菌(Enterococcus faecium)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、青春型双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、甾体双歧杆菌(Bifidobacteriumstercoris)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentutn)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)。
10.如权利要求4所述的方法，其中所述混合物包括选自以下的菌株或物种：普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、粪便罗斯拜瑞氏菌(Roseburia faecis)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes caccae)、Anaerostipes rhamnosivorans、粘液真杆菌(Eubacteriumlimosum)、真杆菌ARC.2(Eubacterium sp.ARC.2)、Subdoligranulum variabile、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、青春型双歧杆菌、动物双歧杆菌、短双歧杆菌、链状双歧杆菌、Bifidobacteriumcrudilactis、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、假小链双歧杆菌、甾体双歧杆菌、Bifidobacterium thermacidophilum、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)、罗斯拜瑞氏菌499(Roseburia sp.499)、多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)、马赛拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、普通拟杆菌(Bacteroides plebeius)、拟杆菌35AE37(Bacteroides sp.35AE37)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、解木聚糖拟杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳酸乳球菌、屎肠球菌、唾液乳杆菌、格氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、戊糖片球菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌。
11.鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物的方法，所述方法包括：
通过筛选已知的产抗菌化合物的微生物和抗菌化合物来产生由细菌产生的抗菌化合物的数据库；
通过将精选的抗菌化合物的序列比对与参考蛋白质组的序列比对进行比较，通过处理器从所述数据库中鉴定结合其他微生物的抗菌化合物的结合区；以及
基于所鉴定的肽基序鉴定新的由细菌产生的抗菌化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述精选的抗菌化合物包括羊毛硫抗生素、杀菌素(bateriocins)和小菌素。
13.如权利要求11所述的方法，其中参考蛋白质组选自Uniprot数据库或NCBI数据库。
14.如权利要求11所述的方法，其中使用选自BLAST、FASTA和Clustal的序列比对算法进行比较序列比对。
15.如权利要求11所述的方法，其还包括：分析鉴定的肽基序的结构以确定所述鉴定的肽基序中的能够与来自微生物的蛋白质相互作用的一组肽基序；以及
对于所述组的肽基序，对所述肽基序中的每个与来自微生物中被已知的抗菌肽的作用抑制的已知的目标之间的相互作用进行建模。
16.产生治疗组合物的方法，所述方法包括：
鉴定来自产生作为微生物相关的病况的基础的代谢物的细菌中的蛋白质；
使用虚拟的高通量筛选，通过处理器鉴定所鉴定的蛋白质的第一抑制剂和与所鉴定的蛋白质直系同源的蛋白质的第二抑制剂；以及
产生包括所述第一抑制剂和所述第二抑制剂中的一种或两种的治疗组合物。
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