CN113599565B - 梯度降解的医用海绵及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种梯度降解的医用海绵及其制备方法,其包括如下步骤:构建刚性部分:提供第一水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第一黏度的水凝胶浆料;构建柔性部分:提供第二水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第二黏度的水凝胶浆料,其中,第二黏度小于第一黏度;构建复合结构:将具有第一黏度的水凝胶浆料和具有第二黏度的水凝胶浆料进行混合形成混合浆料;对混合浆料进行真空冷冻干燥处理形成海绵。本发明的海绵具有刚性结构和柔性结构,吸水后极富弹性,支撑力强,可实现瞬时止血功能,并且可实现梯度降解调控和载药定量释放。
Description
技术领域
本发明涉及医用海绵,具体而言,本发明涉及一种梯度降解的可塑形医用海绵及其制备方法。
背景技术
慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)影响了全球高达4%的人群,其特点是在鼻窦或鼻腔的内衬上存在良性炎性息肉(鼻息肉),这可以阻断正常的气流,并且导致鼻塞、流涕、头痛、流泪等不适,对患者的工作和生活造成严重的影响。针对以上问题,功能性鼻内窥镜手术(FESS)是目前CRSwNP最重要的治疗技术手段之一。但是目前手术治疗通常存在诸如术后止血、瘢痕和炎症、无法彻底清除粘膜下炎症以及术后再次高复发等众多临床难以有效解决的痛点问题。
为解决上述FESS手术面临的痛点难点,鼻腔医用海绵提供了现实可行的解决方案。现有鼻腔医用海绵根据其降解性可分为可降解和不可降解两类。其中,不可降解医用海绵如聚乙烯醇海绵,具有良好的膨胀弹性,但需要在止血完成后取出,取出过程中容易造成二次伤害,引起患者较大痛苦,舒适性差。可降解医用海绵,如明胶海绵,虽然在体内可降解,但其为动物源,材料柔软,无膨胀弹性,创面压迫止血效果不理想,且在体内短时间无法吸收,属于一种异物,会增加伤口的感染概率;此外,聚氨酯海绵Nasopore®(Stryker,USA),属于全合成高分子产品,具有高度降解可控性,但海绵产品生物相容性差,可塑形性差,无法整条植入,而且降解产物不明确,具有组织吸收风险。天然多聚糖海绵Nexfoam®、NexPak®(Hemostasis,USA),具有良好的吸液性能,及天然材料优越的生物相容性,但是力学性能差,缺乏有力的弹性支撑,无法有效调控降解,不能有效解决目前鼻腔手术问题。而且市售海绵均只具备止血和防粘连的功能,无抗炎、抑菌、促修复及防止复发的功能。
US10,227,478B2公开了一种弹性海绵和制造该海绵的方法,该弹性海绵包括衍生的聚阴离子多糖并且具有开孔结构。当弹性海绵与水接触时,形成触变性水凝胶,具有较好的弹性和吸水性,但此类海绵在加工时易产生掉屑,而难以精密加工,对于腔道出血点不易输送至出血位置,输送时需借助外力压缩或剪裁成小块。
发明内容
针对现有技术中的医用海绵存在的上述问题,本发明提供一种塑形性能改善并且可梯度降解的医用海绵及其制备方法,该医用海绵的制备方法包括如下步骤:
构建刚性部分:提供第一水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第一黏度的水凝胶浆料;
构建柔性部分:提供第二水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第二黏度的水凝胶浆料,其中,第二黏度小于第一黏度;
构建复合结构:将具有第一黏度的水凝胶浆料和具有第二黏度的水凝胶浆料进行混合形成混合浆料;
对混合浆料进行真空冷冻干燥处理形成海绵。
在本发明的一些实施方式中,所述第一黏度为110000-300000mPa.s,或者120000-210000mPa.s,或者180000-300000mPa.s,黏度测试浓度为2%,温度为20℃;所述第二黏度为20000-100000mPa.s,或者50000-80000mPa.s,或者20000-70000mPa.s,黏度测试浓度为2%,温度为20℃。由于构成刚性结构的水凝胶浆料与构成柔性结构的水凝胶浆料的黏度差异设计,可使具有较低黏度的经交联的第二水溶性纤维素衍生物构建的柔性结构穿插于具有较高黏度的经交联的第一水溶性纤维素衍生物构建的刚性结构,形成三维互穿网络结构,使海绵具有梯度水合降解特性。在海绵使用初期(例如12小时后),构成柔性部分的经交联的第二水溶性纤维素衍生物先行发生降解,使海绵形成疏松结构,在柔性部分水合降解一定时长(例如3天)之后,构成刚性部分的经交联的第一水溶性纤维素衍生物开始降解,但在机械强度上仍可满足弹性支撑的要求。
在本发明的一些实施方式中,第一水溶性纤维素衍生物和第二水溶性纤维素衍生物各自的交联反应所采用的交联剂独立地选自甲醛、乙二醛、戊二醛、碳二亚胺、环氧氯丙烷、四甲基乙二胺、苯二马来酰亚胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺中的一种或多种。本领域技术人员可以根据本发明对构成刚性结构和柔性结构的梯度降解要求确定合适的交联反应条件,控制交联程度,最终形成满足梯度降解设计要求的刚性结构和柔性结构。
在本发明的一些实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物和第二水溶性纤维素衍生物独立地选自下列物质中的一种或多种:羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。所述的第一水溶性纤维素衍生物和第二水溶性纤维素衍生物可以相同,也可以不同。在本发明的具体实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素;所述第二水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素。
在本发明的一些实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物的黏度为2500-100000mPa.s,或者5000-60000mPa.s,或者15000-100000mPa.s;所述第二水溶性纤维素衍生物的黏度为1000-70000mPa.s,或者2500-30000mPa.s,或者3500-30000mPa.s;黏度测试浓度均为2%,温度均为20℃。
在本发明的一些实施方式中,在构建柔性部分的步骤中,对第二水溶性纤维素衍生物进行疏水改性形成具有第二黏度的水凝胶浆料。
在本发明的一些实施方式中,在所述构建复合结构之前,在交联的第一水溶性纤维素衍生物水凝胶浆料中添加目标药物,所述目标药物通过半缩醛反应负载于交联的第一水溶性纤维素衍生物。所述目标药物可以是糖皮质激素类药物或本领域技术人员已知的其他合适的药物,例如:氢化可的松、糠酸莫米松、倍他米松、泼尼松龙等。所述目标药物通过半缩醛反应接枝于经交联的第一水溶性纤维素衍生物,可防止药物突释,由于半缩醛反应为可逆反应,当海绵水合降解时可实现药物的缓慢释放。在使用过程中,负载有药物的海绵接触水性溶液后缓释出治疗有效量的目标药物。
在本发明的一些实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物与所述第二水溶性纤维素衍生物的质量比为(0.2~5):1。
在本发明的一些实施方式中,所述制备方法还包括热压定型步骤:对冷冻干燥得到的海绵经水蒸气处理之后进行热压定型。在可选的实施方式中,也可省略该热压定型步骤。
在本发明的一些实施方式中,还包括对热压处理后的医用海绵进行辐照灭菌处理。
另一方面,本发明还提供根据上述方法制备的医用海绵。
此外,本发明还提供了一种梯度降解的医用海绵,该医用海绵包括刚性部分和柔性部分构成的多孔复合结构体,其中,所述刚性部分包括经交联的第一水溶性纤维素衍生物,所述柔性部分包括经交联的第二水溶性纤维素衍生物;所述多孔复合结构体接触水性溶液溶胀形成具有弹性支撑的水凝胶,并且,所述柔性部分相对于所述刚性部分先行水合降解,形成梯度降解。
在本发明的医用海绵一些实施方式中,所述交联的第一水溶性纤维素衍生物接触水性溶液形成具有第一黏度的水凝胶浆料,所述交联的第二水溶性纤维素衍生物接触水性溶液形成具有第二黏度的水凝胶浆料,并且,第二黏度小于第一黏度。
在本发明的医用海绵一些实施方式中,所述医用海绵在接触水性溶液时,所述柔性部分在12小时至3天内水合降解,所述刚性部分在3至28天内水合降解。所述医用海绵的可塑形变达到80%以上。
在本发明的医用海绵一些实施方式中,在接触水性溶液时,所述多孔复合结构体的孔径逐渐变大。随着水合降解的进行,所述多孔复合结构体从致密变为疏松。
在本发明的医用海绵的一些实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物和第二水溶性纤维素衍生物独立地选自下列物质中的一种或多种:羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在本发明的医用海绵的具体实施方式中,所述第一水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素;所述第二水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素。
在本发明的医用海绵一些实施方式中,所述医用海绵还包括目标药物,所述目标药物通过半缩醛反应负载于交联的第一水溶性纤维素衍生物。所述目标药物可以是糖皮质激素类药物或本领域技术人员已知的其他合适的药物,当海绵进行水合降解时可实现药物的缓慢释放,以使负载有药物的海绵接触水性溶液后缓释出治疗有效量的目标药物。
根据本发明的医用海绵相对于现有技术具有如下有益效果:
(1) 极富弹性支撑:本发明的医用海绵表观结构为三维互穿多孔结构,吸水后极富弹性,支撑力强,创面压迫止血充分,可实现瞬时止血功能。
(2) 梯度降解调控:由于本发明的刚性结构体中分子的交联键强于柔性结构体,海绵结构中的柔性结构体组成的部分在12-72小时内进行降解,形成疏松孔,逐渐恢复鼻腔通气功能,提高患者治疗舒适性;刚性结构体部分于3-28天进行降解,可有效隔离创面,避免创面粘连。
(3) 载药定量缓释:在海绵的刚性结构可接枝目标药物,载药量可精确控制,药物与交联剂发生半缩醛反应,防止药物突释,由于半缩醛反应为可逆反应,当海绵水解时可实现药物的缓慢释放,进而实现创面压迫止血、防止创面粘连以及抗炎防复发等鼻内窥镜术后护理临床应用目的。
附图说明
图1是根据本发明的实施例1的梯度降解的医用海绵在热压定型之前和之后的实物对照图。
图2是图1所示的医用海绵放大50倍的扫描电镜照片。
图3是根据本发明实施例2至5的梯度降解的医用海绵的药物释放曲线。
图4是根据本发明实施例1至5的梯度降解的医用海绵的抗压强度变化曲线。
图5a是根据本发明实施例1的海绵体外酶降解0h的扫描电镜照片。
图5b是根据本发明实施例1的海绵体外酶降解72h的扫描电镜照片。
图5c是根据本发明实施例1的海绵体外酶降解30d的扫描电镜照片。
图6是根据本发明实施例1至5的梯度降解的可塑形海绵的降解曲线。
图7a是根据本发明实施例4的刚性结构冻干体的红外光谱图。
图7b是根据本发明实施例4的柔性结构冻干体的红外光谱图。
图7c是根据本发明实施例4的复合结构冻干体的红外光谱图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图对本发明涉及的各个方面进行详细说明,这些具体实施例仅用于举例说明本发明,并不对本发明的保护范围和实质内容构成任何限定。
实施例1
本实施例的医用海绵的制备方法包括以下步骤:
(1)构建刚性结构:在60℃水浴环境中,将4g羟丙基纤维素(2%黏度:15000mPa.s,20℃)原料加入96g纯化水中,充分搅拌溶解,制成凝胶状,得到羟丙基纤维素水凝胶浆料,将所得羟丙基纤维素水凝胶浆料使用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH至2,然后加入0.1g甲醛溶液,充分混匀并60℃静置4h,得到2%黏度(20℃)为210000mPa.s的交联羟丙基纤维素水凝胶浆料。
(2)构建柔性结构:在60℃水浴环境中,将4g羧甲基纤维素钠(取代度为0.5,2%黏度:3500mPa.s,20℃)加入20g无水乙醇中分散均匀,随后加入0.05g乙二醛溶液,交联反应30分钟后,干燥去除残留溶剂,得到取代度为1.2的疏水改性羧甲基纤维素钠粉末,然后加水至100g,充分混匀并60℃静置4h,制成2%黏度(20℃)为70000mPa.s的疏水改性羧甲基纤维素钠水凝胶浆料。
(3)构建复合结构:将步骤(2)制备的疏水改性的羧甲基纤维素钠水凝胶浆料加入由步骤(1)得到的交联羟丙基纤维素水凝胶浆料中,60℃、300r/min搅拌1h后,静置2h消泡。然后将消泡后的混合浆料倒入PETG吸塑盒中,置入真空冷冻干燥机中,冷冻干燥得到梯度降解的可塑形海绵。
(4)热压定型:将步骤(3)得到的梯度降解的可塑形海绵在50℃水蒸气处理30min,再以2000psi压力下压缩30s定型,得到压缩型梯度降解的可塑形医用海绵。
本实施例制备的海绵在热压定型之前和之后的实物图对照如图1所示,通过测量可知,本实施例制备的海绵经热压定型之后,海绵厚度从15mm压缩至2mm以下,其形变达到80%以上,在此形变下仍然保持海绵的完整性,不发生破碎或掉屑现象。由此可以看出,本实施例制备的海绵具有良好的可塑形性和力学性能,干态下可通过物理加压的方式改变形状。并且,在施加的压力去除以后仍可维持塑形后的形状,可裁剪,也可整条植入。使用过程中临床医生根据需要可任意塑形,置于创面后通过吸收创面渗出液可恢复记忆形态。
此外,通过扫描电镜观察海绵形态结构,如图2所示。
实施例2
本实施例的医用海绵的制备方法包括以下步骤:
(1)构建刚性结构:在40℃水浴环境中,将4g羟丙基甲基纤维素(2%黏度:60000mPa.s,20℃)原料加入96g纯化水中,充分搅拌溶解,制成凝胶状,得到羟丙基甲基纤维素水凝胶浆料,将所得羟丙基甲基纤维素水凝胶浆料使用1mol/L的乙酸调节pH至5,然后加入0.001g 戊二醛溶液,充分混匀并40℃静置4h,得到2%黏度(20℃)为300000mPa.s的交联羟丙基甲基纤维素水凝胶浆料。
(2)接枝药物:将5g氢化可的松粉末溶入由步骤(1)制备的交联羟丙基甲基纤维素水凝胶浆料中,充分混匀并在40℃静置2h。
(3)构建柔性结构:在40℃水浴环境中,将4g羟乙基纤维素(取代度为1.8,2%黏度:30000mPa.s,20℃)加入20g无水乙醇中,加入0.1gN,N-亚甲基双丙烯酰胺溶液,反应30分钟后,干燥去除残留溶剂,得到取代度为1.9的羟乙基纤维素粉末,然后加水至100g,充分混匀并40℃静置4h,制成2%黏度(20℃)为100000 mPa.s的疏水改性羟乙基纤维素水凝胶浆料。
(4)构建复合结构:将步骤(3)得到的疏水改性的羟乙基纤维素水凝胶浆料加入步骤(2)得到的混有氢化可的松的羟丙基甲基纤维素水凝胶浆料中,40℃、100r/min搅拌1h后,静置2h消泡。然后倒入PETG吸塑盒中,置入真空冷冻干燥机中,冷冻干燥得到梯度降解的可塑形药物海绵。
(5)热压定型:将梯度降解的可塑形药物海绵在40℃水蒸气处理30min,再以2000psi压力下压缩10s定型,得到压缩型梯度降解的可塑形药物海绵。
实施例3
本实施例的医用海绵的制备方法包括以下步骤:
(1)构建刚性结构:在室温环境中,将0.8g羧甲基纤维素钠(2%黏度: 5000mPa.s,20℃)加入99.2g纯化水中,充分搅拌溶解,制成凝胶状,得到羧甲基纤维素钠水凝胶浆料,将所得的水凝胶浆料使用1mol/L的磷酸调节pH至3,然后加入0.001g环氧氯丙烷溶液,充分混匀并室温静置4h,得到2%黏度(20℃)为120000mPa.s的交联羧甲基纤维素钠水凝胶浆料。
(2)接枝药物:将5mg糠酸莫米松,溶入由步骤(1)得到的交联羧甲基纤维素钠水凝胶浆料中,充分混匀并室温静置2h。
(3)构建柔性结构:在室温环境中,将4g羟乙基纤维素(取代度为1.8,2%黏度:70000mPa.s,20℃)分散于20g无水乙醇中,加入0.005g乙二醛溶液,反应30分钟后,干燥去除残留溶剂,得到取代度为2.5的疏水改性羟乙基纤维素粉末,然后加水至100g,充分混匀并室温静置4h,制成2%黏度(20℃)为80000mPa.s的疏水改性羟乙基纤维素水凝胶浆料。
(4)构建复合结构:将步骤(3)得到的疏水改性的羟乙基纤维素水凝胶浆料加入步骤(2)得到的混有糠酸莫米松的交联羧甲基纤维素钠水凝胶浆料中,室温、50r/min搅拌1h后,静置2h消泡。然后倒入PETG吸塑盒中,置入真空冷冻干燥机中,冷冻干燥得到梯度降解的可塑形药物海绵。
实施例4
本实施例的医用海绵的制备方法包括以下步骤:
(1)构建刚性结构:在室温环境中,将4g羟乙基纤维素(2%黏度: 100000mpa.s,20℃)加入96g纯化水中,充分搅拌溶解,制成凝胶状,得到羟乙基纤维素水凝胶浆料,将所得羟乙基纤维素水凝胶浆料使用1mol/L的磷酸调节pH至3,然后加入0.001g 戊二醛溶液,充分混匀并室温静置4h,得到2%黏度(20℃)为180000mPa.s的交联羟乙基纤维素水凝胶浆料。
(2)接枝药物:将2g倍他米松,溶入由步骤(1)得到的交联羟乙基纤维素水凝胶浆料中,充分混匀并室温静置2h。
(3)构建柔性结构:在室温环境中,将0.8g羟乙基纤维素(取代度为1.8,2%黏度:2500mPa.s,20℃)分散于20g无水乙醇中,加入0.01g乙二醛溶液,反应30分钟后,干燥去除残留溶剂,得到取代度为2.5的疏水改性羟乙基纤维素粉末,然后加水至100g,充分混匀并室温静置4h,制成2%黏度(20℃)为50000mPa.s的疏水改性羟乙基纤维素水凝胶浆料。
(4)构建复合结构:将步骤(3)得到的疏水改性的羟乙基纤维素水凝胶浆料加入步骤(2)得到的混有倍他米松的交联羟乙基纤维素水凝胶浆料中,室温、50r/min搅拌1h后,静置2h消泡。然后倒入PETG吸塑盒中,置入真空冷冻干燥机中,冷冻干燥得到梯度降解的可塑形药物海绵。
实施例5
本实施例的医用海绵的制备方法包括以下步骤:
(1)构建刚性结构:在室温环境中,将2g羟乙基纤维素(2%黏度: 2500 mPa.s,20℃)和2g羧甲基纤维素钠(2%黏度:5000 mPa.s,20℃)加入96g纯化水中,充分搅拌溶解,制成凝胶状,得到混合纤维素水凝胶浆料,将所得混合纤维素水凝胶浆料使用1mol/L的磷酸调节pH至3,然后加入0.001g环氧氯丙烷溶液,充分混匀并室温静置4h,得到2%黏度(20℃)为110000mPa.s的交联混合纤维素水凝胶浆料。
(2)接枝药物:将2g泼尼松龙,溶入由步骤(1)得到的交联混合纤维素水凝胶浆料中,充分混匀并室温静置2h。
(3)构建柔性结构:在室温环境中,将4g羟乙基纤维素(取代度为1.8,2%黏度:1000mPa.s,20℃)分散于20g无水乙醇中,加入0.05g乙二醛溶液,反应30分钟后,干燥去除残留溶剂,得到取代度为2.5的疏水改性羟乙基纤维素粉末,然后加水至100g,充分混匀并室温静置4h,制成2%黏度(20℃)为20000mPa.s的疏水改性羟乙基纤维素水凝胶浆料。
(4)构建复合结构:将步骤(3)得到的疏水改性的羟乙基纤维素水凝胶浆料加入步骤(2)得到的混有泼尼松龙的交联混合纤维素水凝胶浆料中,室温、50r/min搅拌1h后,静置2h消泡。然后倒入PETG吸塑盒中,置入真空冷冻干燥机中,冷冻干燥得到梯度降解的可塑形药物海绵。
为了便于更好地理解本发明实施例的梯度降解的医用海绵相对于现有技术的有益效果,以下对各实施例的海绵的吸水性、止血性能、药物释放曲线、抗压强度测试及体外酶降解进行测试。
1) 吸水时间及吸水量测试
取市售可吸收明胶海绵、市售耐斯泰医用海绵和实施例1-5所得海绵样品,精确称量所有样品吸水前质量M0。将样品浸没在纯化水中,开始计时,直至完全水合,停止计时,记录此时间即为吸水时间T,然后用镊子从海绵中间轻轻夹住并提起,向一侧略微倾斜,提出水面停留数秒,待无多余液体滴出,精确称定吸水后样品质量M1,根据公式吸水量=(M1-M0)/M0计算其吸水量。得到实验结果如表1所示。
表1 市售海绵与实施例1-5海绵的吸水时间和吸水量对比
样品 | 可吸收明胶海绵 | 耐斯泰医用海绵 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
吸水时间(秒) | 388 | 166 | 8 | 5 | 7 | 8 | 10 |
吸水量(倍) | 10 | 18 | 23 | 23 | 21 | 20 | 21 |
从表1可以看出,根据本发明实施例的方法制备的海绵的吸水速度和吸水倍数明显高于市售的两款海绵。
2) 止血时间测试
取实施例1-5制备的梯度降解的可塑形海绵、市售可吸收明胶海绵、市售耐斯泰医用海绵和市售医用纱布敷料,将8种止血材料的样品大小均修剪成1平方厘米。16只供试验的家兔随机分为本发明的梯度降解药物海绵组、可吸收明胶海绵组、耐斯泰医用海绵组和医用纱布敷料组,每组2只家兔,共32个耳缘动脉出血点和32个股动脉出血点。将准备好的止血材料分别覆盖在出血点上,并压迫止血,每20s观察一次,直至停止出血。得到实验结果如表2所示。
表2 市售海绵与实施例1-5海绵的止血时间对比
止血材料 | 兔耳缘动脉出血点止血时间(秒) | 兔股动脉出血点止血时间(秒) |
实施例1 | 40 | 180 |
实施例2 | 40 | 160 |
实施例3 | 20 | 140 |
实施例4 | 60 | 200 |
实施例5 | 60 | 180 |
可吸收明胶海绵 | 100 | 300 |
耐斯泰医用海绵 | 80 | 280 |
医用纱布敷料 | ≥300 | ≥400 |
从表2可以看出,根据本发明实施例的方法制备的可塑形海绵的止血时间明显比市售海绵产品所需的止血时间缩短,因此,本发明的海绵相比于市售对比海绵具有更优的止血效果。由于本发明的海绵表观结构为三维互穿多孔结构,吸水后极富弹性,支撑力强,创面压迫止血充分,可实现瞬时止血功能。
3) 药物释放测试
分别精确称量实施例2-5中所得的梯度降解的可塑形药物海绵各0.5 g。然后将样品分别放入溶出仪中进行药物释放测试,各溶出杯中盛装100 ml含吐温-80浓度为0.5%的PBS缓冲液,37℃恒温水浴;每隔1天取溶液5 ml,同时补加5 ml新的含吐温-80的PBS缓冲液,每组样品按药物释放时间取样16个;利用高效液相色谱分析系统,测定取样溶液中的药物含量,分析得到药物的释放情况,图3中显示了实施例2-5的海绵各自所载药物的释放曲线。
根据图3所示的药物释放曲线可知,实施例2-5的海绵药物释放率符合相关糖皮质激素类药物最大日剂量,如氢化可的松日剂量为100mg左右,糠酸莫米松日剂量为100μg左右, 泼尼松龙和倍他米松日剂量为60mg左右。
由此可见,本发明的海绵能够定量负载目标药物,负载的药物在海绵水合降解时发生缓释,并且通过降解速度的控制确保释放治疗有效剂量的药物,实现创面炎症控制并促进创面修复。
4) 抗压强度测试
将实施例1-5制备的梯度降解的可塑形海绵各自放入盛有250ml生理盐水的烧杯中,浸湿一分钟取出,从海绵中间处沿产品长轴截取约2cm样品,使用通用量具测量其尺寸,记录长度、宽度、厚度等数据,样品吸满液体后取出液面,待水分不再滴出,移至万能试验机,测试样品正面放置于万能试验机上,输入横截面积为长度*宽度,压缩行程为厚度的一半。启动试验机,开始压缩海绵,完成压缩后记录抗压强度,然后每隔1天重新测试一次,记录每次所得抗压强度数值,汇总得到实施例1-5制备的海绵的抗压强度随时间变化的曲线,如图4所示。
根据图4所示的海绵在溶胀形成水凝胶状态下的抗压强度随时间变化,由此可以反映出海绵在使用过程中的水合降解情况。从图4所示的海绵抗压强度随时间变化趋势可以看出,实施例1-5制备的海绵具有梯度水合降解的特性,由于海绵刚性结构体中分子的交联键强于柔性结构体,海绵结构中的柔性结构体组成的部分在第1-3天内进行快速水合降解,海绵由致密结构渐变为疏松结构,海绵的抗压强度快速降低。当用于鼻腔部位的治疗时,海绵在开始的1-3天由致密结构渐变为疏松结构有助于逐渐恢复鼻腔通气功能,可有效改善患者治疗舒适性。根据图4可以进一步看出,在第4-7天,抗压强度随时间继续下降,但下降速度略微趋缓,这说明海绵结构中的刚性结构体部分开始水合降解,其降解速度比最初的1-3天稍慢,海绵仍然保持较好的弹性支撑。在第8天之后,海绵的抗压强度趋于基本平稳,海绵的刚性结构体部分在4-28天完成降解。本发明的海绵降解部分为流体凝胶,无需取出,患者舒适性佳,可以为功能性鼻内窥镜手术术后创面护理提供一种理想的解决方案。刚性部分在使用过程中使海绵保持足够的弹性支撑,有效隔离创面,避免创面粘连,同时,海绵的刚性结构体还可接枝药物,作为药物载体,可发挥药物释放调控功能。
另一方面,从图4所示的湿态海绵的抗压强度随时间变化曲线还可以看出,实施例1-5制备的海绵接触水性溶液(例如血液、体液等)可快速恢复塑形前的形状,并且具有一定的抗压强度,使海绵在湿态时仍然具有很强的弹性支撑,进而具有优良的压迫止血效果。
5) 体外酶降解实验
将已经干燥好的实施例1制备的梯度降解的可塑形海绵裁剪成1cm×1cm×1cm的小立方体,称其质量(m1),置于5ml含有0.5g/L纤维素酶的PBS缓冲液(pH=7.4)中,在37℃的恒温培养箱中,培养降解。在预定的时间将海绵拿出,在60℃烘箱中干燥2小时后,通过扫描电镜观察不同降解时间实施例1海绵形态结构变化,如图5a、图5b和图5c所示。其中图5a所示的降解0h的海绵烘干后孔径在200um左右,图5b所示的降解72h的海绵烘干后孔径在500um左右,图5c所示的降解30d的海绵呈凝胶状,烘干后为透明膜状物,无孔径。并称其质量(m2)。海绵的降解程度用未降解率D=m2/m1×100%来表示。
用纤维素酶液降解实施例1-5制得的海绵,不同海绵的降解曲线见图6。其中实施例4制得的海绵在酶液中降解很快,72h未降解率为20%左右;实施例1、2和5制得的海绵,72h未降解率为50%左右;实施例3制得的海绵,72h未降解率为80%左右。
6) 交联前后的纤维素衍生物的红外光谱分析
采用Spectrum 100 ,Spolight 200傅立叶红外变换显微成像系统进行测试,将实施例4中的刚性结构、柔性结构和复合结构分别取样进行冷冻干燥得到刚性结构冻干体、柔性结构冻干体以及复合结构冻干体,将刚性结构冻干体、柔性结构冻干体以及复合结构冻干体与KBr混合,然后进行压片及测试分析。刚性结构冻干体、柔性结构冻干体以及复合结构冻干体的红外光谱图分别如图7a、图7b和图7c所示。
由图分析可知:-OH伸缩振动在3700-3100cm-1,当形成氢键时,波数将向低波数位移。可以看出柔性结构-OH波数为3600.14 cm-1,刚性结构-OH波数为3540.61 cm-1,复合结构-OH波数为3513.60 cm-1,表明交联后羟乙基纤维素大分子由线性变为局部网状结构,有利于氢键形成。-C=O伸缩振动在1700 cm-1左右,-C-O伸缩振动在1300-1000 cm-1,交联反应使得-C=O转换为-C-O,可以看出柔性结构在1664.33 cm-1附近的峰强度最强,刚性结构在1599.59 cm-1附近的峰强度次之,复合结构在1655.01cm-1附近的峰强度最弱,且复合结构在1300-1000 cm-1的峰强度明显增强,这些信息说明所用交联剂与羟乙基纤维素有交联反应发生,且复合结构的交联程度高于刚性结构高于柔性结构。
由此可见,本发明的海绵通过构建刚性结构体和柔性结构体精准控制降解时间,实现梯度降解,有效隔离创面,防止术后黏连,同时降解产物不被组织吸收,随自然腔道排出体外,生物安全性好。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明,这些具体实施例仅仅是示例性的,不能以此限定本发明的保护范围,本领域技术人员在不背离本发明的构思和实质的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此,依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (12)
1.制备梯度降解的医用海绵的方法,其包括如下步骤:
构建刚性部分:提供第一水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第一黏度的水凝胶浆料,所述第一黏度为110000-300000mPa.s,该黏度测试浓度为2%,温度为20℃;并且,在交联的第一水溶性纤维素衍生物水凝胶浆料中添加目标药物,所述目标药物通过半缩醛反应负载于交联的第一水溶性纤维素衍生物;
构建柔性部分:提供第二水溶性纤维素衍生物,对其进行交联形成具有第二黏度的水凝胶浆料,所述第二黏度为20000-100000mPa.s,该黏度测试浓度为2%,温度为20℃;
构建复合结构:将具有第一黏度的水凝胶浆料和具有第二黏度的水凝胶浆料进行混合形成混合浆料;
对混合浆料进行真空冷冻干燥处理形成海绵。
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述第一黏度为120000-210000mPa.s,该黏度测试浓度为2%,温度为20℃,所述第二黏度为50000-80000mPa.s,该黏度测试浓度为2%,温度为20℃。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中,所述第一水溶性纤维素衍生物和第二水溶性纤维素衍生物独立地选自下列物质中的一种或多种:羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
4.如权利要求1所述的方法,其中,所述第一水溶性纤维素衍生物的黏度为2500-100000mPa.s,所述第二水溶性纤维素衍生物的黏度为1000-70000mPa.s,黏度测试浓度均为2%,温度均为20℃。
5.如权利要求4所述的方法,其中,所述第一水溶性纤维素衍生物的黏度为5000-60000mPa.s,所述第二水溶性纤维素衍生物的黏度为2500-30000mPa.s,黏度测试浓度均为2%,温度均为20℃。
6.如权利要求1所述的方法,其中,所述第一水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素;所述第二水溶性纤维素衍生物选自下列物质中的一种或多种:羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素。
7.如权利要求1所述的方法,在构建柔性部分的步骤中,对第二水溶性纤维素衍生物进行疏水改性形成具有第二黏度的水凝胶浆料。
8.如权利要求1所述的方法,其中,所述目标药物为糖皮质激素类药物。
9.如权利要求1所述的方法,其中,所述第一水溶性纤维素衍生物与所述第二水溶性纤维素衍生物的质量比为(0.2~5):1。
10.如权利要求1所述的方法,还包括热压定型步骤:对冷冻干燥得到的海绵经水蒸气处理之后进行热压定型。
11.梯度降解的医用海绵,按照如权利要求1至10中任何一项所述的方法制备得到。
12.如权利要求11所述的医用海绵,在接触水性溶液时,所述柔性部分在12小时至3天内水合降解,所述刚性部分在3至28天内水合降解。
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