CN113577068A - 小分子化合物在制备治疗gmfb介导疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用。本发明通筛选6个抑制GMFB活性且对细胞活力没有影响的小分子，通过biacore确认小分子与GMFB亲和力呈现剂量依赖，最终获得对人GMFB蛋白具有抑制作用的小分子化合物，通过荧光素酶报告基因检测，证明上述小分子化合物均能够有效抑制GMFB的表达。通过CCK8细胞增殖毒性检测，证明上述小分子化合物在客体施用有效浓度时细胞增殖能力对细胞毒性小。说明使用上述小分子化合物可有效抑制GMFB的活性，其毒性低，可作为治疗GMFB相关疾病的治疗剂的用途。

Description

小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用
技术领域
本发明属于GMFB介导疾病治疗相关技术领域，尤其是涉及一种小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用。
背景技术
人类神经胶质成熟因子beta(GMFB)基因位于人类14号染色体的长臂上，有6个内含子和7个外显子，长度为7kb。该蛋白为酸性蛋白，其等电点为pH 4.9，包含142个氨基酸残基，分子量约为17kDa。它广泛存在于脊椎动物中，是一种高度保守的蛋白，然而敲除掉该蛋白并未发现其有致死性。GMFB在星形胶质细胞和胸腺上皮细胞系等细胞表面均有表达，可引起胶质母细胞瘤细胞信号和代谢的改变。因此GMFB可能作为细胞内和细胞外的信号分子，通过自分泌或旁分泌方式影响信号转导。
GMFB参与胶质细胞和神经元的生长和分化因子，在一些神经炎症和神经变性条件下被上调。GMFB的作用机制可能是介导细胞凋亡，调节超氧化物歧化酶、粒-巨噬细胞集落刺激因子和神经营养素的表达。因此该靶点可能是治疗神经炎症和神经退行性疾病的一个很有前途的靶点。GMFB主要表达于中枢神经系统(CNS)表达中，同时也在结肠、胸腺、肾脏等多种组织中检测到该蛋白的表达，其异常表达可能会参与多种疾病的发生与发展，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，神经炎症，老年性黄斑变性(AMD)，慢性炎症性脱髓鞘疾病，中枢神经系统损伤等。因此，抑制GMFB的表达能够通过抑制细胞内炎症通路，从而达到治疗或预防其异常表达引起的疾病或病症。
因此，研究能够抑制GMFB的表达的化合物对于治疗或预防GMFB异常表达引起的疾病或病症有重要意义。
发明内容
针对目前市场上还没有有效治疗GMFB相关的疾病的现状，本发明提供小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明首先提供小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，所述小分子化合物选自以下物质中的一种或几种：
Figure BDA0003188501330000021
本发明中，所述小分子化合物是通过MOE-Site Finder，Chemdiv，Stardrop，protein ligand interface fingerprint(PLIF)等生物信息学工具从6万个小分子中选择6个具有骨架多样性且特异结合人源/鼠源GMFB的小分子化合物。上述六个小分子化合物分别编号为DS-4、DS-5、DS-8、DS-19、DS-29、DS-30。
在本发明的一个实施方式中，所述GMFB介导疾病包括：糖尿病视网膜病变、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗、GMFB高表达的神经退行性疾病、GMFB高表达的肿瘤。
在本发明的一个实施方式中，GMFB高表达的神经退行性疾病包括老年性痴呆、帕金森病等。
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物为与GMFB蛋白呈剂量依赖型结合。
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物还包括基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或一种或多种药学上可接受的赋形剂：
Figure BDA0003188501330000031
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物在药物中的浓度范围为50μM-200μM。
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其中，以下小分子化合物，或基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂直接参与结合GMFB的pocket1区域：
Figure BDA0003188501330000032
在本发明的一个实施方式中，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其中，以下小分子化合物，或基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂直接参与结合GMFB的pocket2区域结合：
Figure BDA0003188501330000041
本发明还提供一种治疗GMFB介导疾病的药物，所述药物以GMFB抑制剂或基于GMFB抑制剂基本结构进一步修饰的化合物为药用成分；所述GMFB抑制剂选自以下物质中的一种或几种：
Figure BDA0003188501330000042
在本发明的一个实施方式中，所述治疗GMFB介导疾病的药物还包括：其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个实施方式中，所述治疗GMFB介导疾病的药物中，作为药用成分的GMFB抑制剂或基于GMFB抑制剂基本结构进一步修饰的化合物的浓度范围为50μM-200μM。
本发明还提供一种治疗GMFB相关疾病的方法，所述方法包括向其所需的客体施用有效量的以GMFB抑制剂为药用成分的药物。
本发明通过筛选小分子化合物库，筛选6个抑制GMFB活性且对细胞活力没有影响的小分子，通过biacore确认小分子与GMFB亲和力呈现剂量依赖，最终获得对人GMFB蛋白具有抑制作用的小分子化合物，六个小分子化合物分别编号为DS-4、DS-5、DS-8、DS-19、DS-29、DS-30。
通过荧光素酶报告基因检测，证明上述小分子化合物均能够有效抑制GMFB的表达。
通过CCK8细胞增殖毒性检测，证明上述小分子化合物在客体施用有效浓度时细胞增殖能力对细胞毒性小。
本发明研究发现，GMFB小分子抑制剂可明显抑制GMFB在293T细胞中过表达引起的NFkappa B的活性，使用CCK8实验检测发现各抑制剂对293T细胞活性影响小。抑制剂与GMFB的亲和力呈现剂量依赖的关系(Kd值：DS-4＝0.00005078,DS-5＝0.0001616,DS-8＝0.00001398,DS-19＝0.00001809,DS-29＝0.00006275,DS-30＝0.0000221),说明使用该小分子抑制剂可有效抑制GMFB的活性，其毒性低，可作为治疗GMFB相关疾病的治疗剂的用途。
附图说明
图1：显示在50μM作用浓度下，使用荧光素酶报告基因方法检测图1中4种小分子化合物对GMFB表达的抑制作用。(n≥3,Mean±SD，显著差异与对照组比较表示为*，****P<0.0001，显著差异与GMFB组比较表示为#，##P<0.01,####P<0.0001)
图2：显示在25μM作用浓度下，使用荧光素酶报告基因方法检测图1中2种小分子化合物对GMFB表达的抑制作用。(n≥3,Mean±SD，显著差异与对照组比较表示为*，****P<0.0001，显著差异与GMFB组比较表示为#，##P<0.01,####P<0.0001)
图3：显示使用CCK8细胞增殖毒性检测图1六种小分子化合物对细胞活性影响，显示六种小分子化合物作用下，CCK8吸光度均高于DMSO对照组的50％,证明该6种小分子化合物对细胞毒性低。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
其中，本发明待研究小分子化合物购自上海陶素生化科技有限公司，其具体信息如表1。
表1：小分子化合物DS-4,DS-5,DS-8,DS-19,DS-29和DS-30的化学式及化学结构
Figure BDA0003188501330000061
Figure BDA0003188501330000071
化合物溶液制备与保存：
DMSO储存液，储存液100mM，待测样品10mM，3个月以内-20℃保存，三个月以上-80℃保存。
实施例
1、荧光素酶报告基因法
1.1试剂：使用Luciferase荧光素酶报告检测试剂盒(Promega)以及pNFκB-luc(报告基因质粒)(碧云天)。实验方法依据Promega检测试剂盒说明书。
接种：取对数生长期的293T细胞，以5x104个细胞量接种于96孔板中，每孔总体积100ul，于37℃培养箱中培养24h。
1.2转染：每孔转染50ng人源性GMFB野生型质粒(pc3.1(+)-hGMFB)以及pNFκB-luc报告基因质粒继续培养24h。24h后去除细胞培养液，用1xPBS清洗后，分别向实验孔添加50uM DS-2,50uM DS-4,50uM DS-8,25uM DS-19,50uM DS-29，25uM DS-30，至少3组复孔，孵育24h。
1.3Luciferase活性测定：
1.3.1使用试剂盒提供的裂解液5xPLB，稀释至1x。去掉细胞培养液，用PBS清洗去掉残留的培养液，加入1xPLB。将96孔板于摇床上室温摇15min，使细胞充分裂解。置于4℃，100g，离心30s，上清用于活性测定。在纸形管中加入40ul的LARII(luciferase底物)，10ul细胞裂解液，用枪头上下打匀2-3次，于发光仪中测量，读数，即为fireflyluciferase数值。
图1显示在50μM作用浓度下，使用荧光素酶报告基因方法检测图1中4种小分子化合物对GMFB表达的抑制作用。(n≥3,Mean±SD，显著差异与对照组比较表示为*，****P<0.0001，显著差异与GMFB组比较表示为#，##P<0.01,####P<0.0001)。
图2显示在25μM作用浓度下，使用荧光素酶报告基因方法检测图1中2种小分子化合物对GMFB表达的抑制作用。(n≥3,Mean±SD，显著差异与对照组比较表示为*，****P<0.0001，显著差异与GMFB组比较表示为#，##P<0.01,####P<0.0001)
图3显示使用CCK8细胞增殖毒性检测图1六种小分子化合物对细胞活性影响，显示六种小分子化合物作用下，CCK8吸光度均高于DMSO对照组的50％,证明该6种小分子化合物对细胞毒性低。
研究发现，GMFB小分子抑制剂可明显抑制GMFB在293T细胞中过表达引起的NFkappa B的活性，使用CCK8实验检测发现各抑制剂对293T细胞活性影响小。抑制剂与GMFB的亲和力呈现剂量依赖的关系(Kd值：DS-4＝0.00005078,DS-5＝0.0001616,DS-8＝0.00001398,DS-19＝0.00001809,DS-29＝0.00006275,DS-30＝0.0000221),说明使用该小分子抑制剂可有效抑制GMFB的活性，其毒性低，可作为治疗GMFB相关疾病的治疗剂的用途。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物选自以下物质中的一种或几种：
Figure FDA0003188501320000011
2.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述GMFB介导疾病包括：糖尿病视网膜病变、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗、GMFB高表达的神经退行性疾病、GMFB高表达的肿瘤。
3.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物为与GMFB蛋白呈剂量依赖型结合。
5.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物还包括基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或一种或多种药学上可接受的赋形剂：
Figure FDA0003188501320000021
6.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物在药物中的浓度范围为50μM-200μM。
7.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其中，以下小分子化合物，或基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂直接参与结合GMFB的pocket1区域：
Figure FDA0003188501320000022
8.根据权利要求1所述小分子化合物在制备治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物在制备发挥GMFB抑制剂作用的治疗GMFB介导疾病的药物中的应用，其中，以下小分子化合物，或基于以下小分子基本结构并进一步修饰的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂直接参与结合GMFB的pocket2区域结合：
Figure FDA0003188501320000031
9.一种治疗GMFB介导疾病的药物，其特征在于，所述药物以GMFB抑制剂或基于GMFB抑制剂基本结构进一步修饰的化合物为药用成分；所述GMFB抑制剂选自以下物质中的一种或几种：
Figure FDA0003188501320000032
10.根据权利要求9所述一种治疗GMFB介导疾病的药物，其特征在于，所述治疗GMFB介导疾病的药物还包括：其药学上可接受的盐或溶剂化物，或一种或多种药学上可接受的赋形剂；
所述治疗GMFB介导疾病的药物中，作为药用成分的GMFB抑制剂或基于GMFB抑制剂基本结构进一步修饰的化合物的浓度范围为50μM-200μM。
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