CN113573668A - 强化再生心脏瓣膜 - Google Patents

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H·尚
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Abstract

提供了用于强化再生心脏瓣膜的装置和方法。强化元件可以提供结构和刚度以承受主动脉根部内出现的应力。在一些情况下，支撑环附接到再生心脏瓣膜。在一些情况下，提供环绕再生心脏瓣膜的管状壁。

Description

强化再生心脏瓣膜
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年2月4日提交的美国申请第62/800,853号的权益，出于所有目的将其通过引用整体并入本文。
技术领域
该申请通常涉及再生心脏瓣膜，更具体地涉及用于心脏瓣膜置换的强化再生心脏瓣膜。
背景技术
瓣膜狭窄和反流是几种可能需要心脏瓣膜置换的并发症。传统的置换瓣膜由各种生物相容性金属、聚合物和动物心包组织构造。这些瓣膜假体通常具有已知的局限性，包括血液稀释剂的终生使用、10至20年的瓣膜预期寿命和/或无法适应孩子的成长。因此，需要能够在置换部位内生长并结合的心脏瓣膜。
再生组织心脏瓣膜是一种克服传统置换瓣膜的局限性的吸引人的解决方案。再生组织心脏瓣膜是体外生产的生物工程瓣膜。因为再生瓣膜是活的生长组织，瓣膜具有可塑性和重塑能力，可以使它们在置换部位处结合并生长。基于这些品质，再生组织瓣膜是对需要瓣膜置换的程序非常理想的选择。
发明内容
许多实施方式涉及强化再生心脏瓣膜的装置和方法。
在一个实施方式中，用于心脏瓣膜置换的可植入装置包括再生心脏瓣膜，该再生心脏瓣膜包括再生组织和第一环结构，该第一环结构适于位于心脏瓣膜的基部以提供对再生组织的支撑，使得当心脏瓣膜位于置换部位处时，再生组织可以生长并与天然组织结合，同时维持心脏瓣膜的瓣膜形状。
在另一个实施方式中，用于心脏瓣膜置换的可植入装置进一步包括包裹(encasing)第一环结构的第一组织层，使得第一组织层在位于置换部位处时减轻第一环结构暴露于天然周围组织。
在又一个实施方式中，心脏瓣膜是主动脉瓣并且第一环结构提供足够的支撑，使得再生组织能够在发生于天然主动脉根部的力的存在下生长。
在进一步的实施方式中，第一环结构进一步适于随着心脏瓣膜环扩张而扩张。
在又另一个实施方式中，第一环结构被分段成至少一个区段，所述至少一个区段具有允许扩张的两个重叠端。
在更进一步的实施方式中，使用第一端上的销和第二端上的接纳导引件将两个重叠端紧固在一起。
在又更进一步的实施方式中，销具有从第一端正交地延伸的销头，并且导引件具有配置以装配销头的中空部分，并且其中导引件进一步具有允许销在一个方向上移动的孔，使得两个端在相反的方向上移动。
在又更进一步的实施方式中，第一环结构是重叠的盘绕环(coiled ring)。
在又更进一步的实施方式中，第一环结构是压缩环状螺旋弹簧。
在又更进一步的实施方式中，第一环结构由生物可降解的材料构造。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解材料选自：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、和聚己内酯(PCL)。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解材料被设计以大约在选自以下的时间段(timeframe)内降解：6、12、18、24、30和36个月。
在又更进一步的实施方式中，第一组织层适于捕获第一环结构的降解颗粒。
在又更进一步的实施方式中，第一环结构由金属材料构造。
在又更进一步的实施方式中，金属材料选自：不锈钢、钴铬合金、钛、和钛合金。
在又更进一步的实施方式中，第一环结构附接到心脏瓣膜的基部，并且其中附接由缝线或粘合剂提供。
在又更进一步的实施方式中，第二环结构适于位于心脏瓣膜的流出侧(effluentside)，以为再生组织提供支撑，使得当心脏瓣膜位于置换部位处时，再生组织可以生长并与天然组织结合，同时维持心脏瓣膜的瓣膜形状；并且第二组织层包裹第二环结构，其中当位于置换部位处时，第二组织层减轻第一环结构暴露于天然周围组织。
在又更进一步的实施方式中，第二环是可扩张的。
在又更进一步的实施方式中，组织套筒由源自动物来源的心包组织形成。
在又更进一步的实施方式中，组织套筒由源自待治疗个体的自体组织形成。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织在体外形成。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织由源自待治疗个体的自体组织形成。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织生长为生物可降解的支架。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解的支架由选自以下的材料制成：胶原蛋白、壳聚糖、脱细胞的细胞外基质、藻酸盐、和纤维蛋白。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜在生物反应器系统中训练(trained)，该生物反应器系统模拟发生在主动脉根部中的生理和机械压力。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织生长自选自以下的细胞来源：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水来源的细胞、和从多能干细胞分化的细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织结合有生物活性分子。
在又更进一步的实施方式中，生物分子促进再生和分化。
在又更进一步的实施方式中，生物分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-1-α)。
在又更进一步的实施方式中，生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
在一个实施方式中，用于在心脏瓣膜处支撑组织再生的可植入装置包括再生心脏瓣膜，该再生心脏瓣膜包括再生动物组织和管状壁，当植入到个体中时，该管状壁适于定位(situated)以环绕再生心脏瓣膜的流出侧，该管状壁(tubular)进一步适于为再生心脏瓣膜提供刚性支撑，使得当位于心脏瓣膜的流出侧时，再生组织可以生长并与天然组织结合，同时维持心脏瓣膜的瓣膜形状。
在另一个实施方式中，心脏瓣膜是主动脉瓣并且管状壁提供足够的支撑，使得再生组织能够在发生于天然主动脉根部中的力的存在下生长。
在又一个实施方式中，管状壁的内侧面(internal face)被改造以促进再生心脏瓣膜和天然周围组织的再生。
在进一步的实施方式中，管状壁的内侧面具有共形图案，该共形图案包括一组脊或沟，所述脊或沟被间隔使得再生细胞能够对准和图案化以帮助形成内皮样组织层。
在又另一个实施方式中，该组脊或沟以大于与血管翳形成相关的细胞的平均尺寸的距离偏移。
在又更进一步的实施方式中，内侧面涂覆或浸渍有生物活性分子。
在又更进一步的实施方式中，生物活性分子促进血管再生和分化。
在又更进一步的实施方式中，生物活性分子吸引天然内皮祖细胞。
在又更进一步的实施方式中，生物活性分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-l-α)。
在又更进一步的实施方式中，生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
在又更进一步的实施方式中，生物细胞被结合在内侧面内或涂覆到内侧面上。
在又更进一步的实施方式中，细胞源自自体来源。
在又更进一步的实施方式中，细胞源自选自以下的来源：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水衍生细胞和从多能干细胞分化的细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
在又更进一步的实施方式中，管状壁附接到再生心脏瓣膜，并且其中附接由缝线或粘合剂提供。
在又更进一步的实施方式中，管状壁由生物可降解的材料构造。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解材料选自：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、和聚己内酯(PCL)。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解材料被设计以在选自以下的时间段内降解：6、12、18、24、30和36个月。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织在体外形成。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织由源自待治疗个体的自体组织形成。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织生长为生物可降解的支架。
在又更进一步的实施方式中，生物可降解的支架由选自以下的材料制成：胶原蛋白、壳聚糖、脱细胞的细胞外基质、藻酸盐和纤维蛋白。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜在生物反应器系统中训练，该生物反应器系统模拟发生在主动脉根部中的生理和机械压力。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织生长自选自以下的细胞来源：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水来源的细胞、和从多能干细胞分化的细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
在又更进一步的实施方式中，细胞来源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
在又更进一步的实施方式中，再生心脏瓣膜的组织结合有生物活性分子。
在又更进一步的实施方式中，生物分子促进再生和分化。
在又更进一步的实施方式中，生物分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-1-α)。
在又更进一步的实施方式中，生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
附加的实施方式和特征部分地在以下描述中阐述，并且部分地对本领域技术人员在检查说明书后将变得显而易见或可以通过本发明的实践而获知。通过参考说明书的其余部分和附图，可以实现对本发明的性质和优点的进一步理解，这些部分构成了本公开的一部分。
附图说明
参考以下附图将更全面地理解描述和权利要求，这些附图作为本发明的示例性实施方式呈现并且不应被解释为对本发明范围的完整叙述。
图1A提供了示例具有支撑环的再生心脏瓣膜的实施方式的立体图。
图1B提供了示例具有支撑环的再生心脏瓣膜的实施方式的正视图。
图2A提供了示例具有支撑环和组织套筒的再生心脏瓣膜的实施方式的正视图。
图2B提供了示例具有支撑环和组织套筒的再生心脏瓣膜的实施方式的横截面图。
图3提供了示例具有多个支撑环的再生心脏瓣膜的实施方式的立体图。
图4提供了示例分段环的实施方式的俯视图。
图5提供了示例分段环的两端之间的接头的实施方式的正视图。
图6A提供了示例使用与分段环一起使用的销和导引件紧固的两端之间的接头的实施方式的分解立体图。
图6B提供了示例具有与分段环一起使用的导引件的端部的实施方式的俯视图。
图7提供了示例盘绕环的实施方式的俯视图。
图8提供了示例环状螺旋弹簧环的实施方式的俯视图。
图9A提供了示例具有环绕支撑壁的再生心脏瓣膜的实施方式的立体图。
图9B提供了示例具有环绕支撑壁的再生心脏瓣膜的实施方式的剖切立体图(cut-out perspective view)。
具体实施方式
现在转向附图，根据本发明的各种实施方式，描述了为再生心脏瓣膜提供强化支撑的装置和方法。若干实施方式涉及强化元件以向再生心脏瓣膜提供支撑，特别是当植入到主动脉根部中时。根据若干实施方式，强化元件提供结构和刚度以承受发生在主动脉根部中的应力，其中与收缩压和舒张压相关的力是强且反复的(repetitive)。在很多实施方式中，强化元件防止和/或减轻再生心脏瓣膜塌陷。在一些实施方式中，强化元件帮助再生心脏瓣膜维持植入后在主动脉根部中的形状。
在许多实施方式中，强化元件是生物可降解的。根据各种实施方式，可以使用多种合成的生物可降解聚合物来构造支撑环，包括(但不限于)聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)，和聚己内酯(PCL)。若干实施方式涉及由生物相容性金属或金属合金(包括但不限于不锈钢、钴铬合金、钛、和钛合金)构造的强化元件。
在很多实施方式中，支撑环附接到再生心脏瓣膜的基部以强化瓣膜。在若干实施方式中，支撑环被包裹在组织套筒内，从而在植入时在环和天然组织之间提供屏障。在一些实施方式中，支撑环是可扩张的。
在多个实施方式中，提供围绕再生心脏瓣膜的管状壁，使得该壁提供结构支撑。在一些实施方式中，环绕壁促进心脏瓣膜和/或主动脉根部内的天然管腔壁的再生。
所描述的装置、系统和方法不应被解释为以任何方式进行限制。相反，本公开内容涉及各种公开的实施方式的所有新颖且非显而易见的特征和方面，单独地以及以各种组合和彼此的子组合。所公开的方法、系统和器械不限于任何具体方面、特征或其组合，所公开的方法、系统和器械也不要求存在任何一个或多个具体优点或解决问题。
尽管为了方便呈现以特定的、顺序的次序描述了一些公开的方法的操作，但是应当理解，这种描述方式包括重新排列，除非下面阐述的具体语言要求特定的排序。例如，顺序描述的操作在一些情况下可以被重新安排或同时执行。此外，为了简单起见，附图可能未示出其中所公开的方法、系统和器械可以与其它系统、方法和器械结合使用的各种方式。
用支撑环强化的再生心脏瓣膜
若干实施方式涉及用于强化再生心脏瓣膜的支撑环。根据若干实施方式，支撑环提供结构和刚度以承受发生在主动脉根部内的应力，其中与收缩压和舒张压相关的力是强且反复的。在很多实施方式中，支撑环防止和/或减轻再生心脏瓣膜塌陷。在一些实施方式中，支撑环帮助再生心脏瓣膜在植入后维持在主动脉根部内的形状。
对于再生心脏瓣膜(101)的实施方式，图中1A提供的是立体图并且图1B提供的是正视图，再生心脏瓣膜(101)具有用于强化的附接环(103)。根据若干实施方式，心脏瓣膜(101)和附接环(103)将用作心脏瓣膜置换以治疗心脏瓣膜疾病。许多实施方式涉及为置换功能不良的主动脉瓣的再生心脏瓣膜，然而，应当理解，二尖瓣、三尖瓣和肺动脉瓣也可以被置换。通过心脏瓣膜的血流由箭头105描绘。
从图中可以看出，再生心脏瓣膜(101)的实施方式具有作为再生组织的三个小叶(107a、107b和107c)。小叶在基部(109)和侧连合部(111)处接合和/或邻接。通常，在再生心脏瓣膜中制定(formulated)两个或三个小叶，但是应当理解，小叶的数量可以变化并且仍然落入本公开的一些实施方式内。
当置换主动脉瓣时，根据各种实施方式，置换瓣膜(101)应位于主动脉根部内，使得基部(109)和附接环(103)位于主动脉瓣环处，小叶顶部位于窦管交界处(sinotubularjunction)，血液遵循箭头105流动(例如，从左心室到升主动脉中)。
多个实施方式利用再生组织以形成再生心脏瓣膜(包括小叶)的组织部分。在一些实施方式中，根据本领域所理解的方法，使再生心脏瓣膜在植入之前在体外生长。对于再生心脏瓣膜的更详细讨论，参见本文提供的标签为“再生心脏瓣膜”的章节中所描述的说明。
在多个实施方式中，再生心脏瓣膜将被插入到主动脉根部中以置换功能不良的主动脉瓣，其中与收缩压和舒张压相关的力是强且反复的。因为再生心脏瓣膜通常由软组织组成并且具有高度可塑性，所以它们通常缺乏足够的刚度以承受强搏动压力。因此，植入的再生心脏瓣膜可能塌陷，从而造成严重损坏并阻止瓣膜正确结合到主动脉根部内。主动脉根部内的进一步生长和再生也可能受到抑制，因为宿主细胞将不具有在再生瓣膜内迁移和同化的能力。因此，若干实施方式涉及提供一种强化支撑环，该强化支撑环提供能够承受与主动脉根部中的血压相关联的收缩力和搏动力的结构刚度。在很多实施方式中，强化支撑环在承受来自血压力的应力的同时维持再生心脏瓣膜的形状和功能性。
如在图1A和1B中的实施方式所描绘的，生物相容的支撑环(103)在流入侧的基部处附接到再生心脏瓣膜(101)的基部。在若干实施方式中，支撑环为再生心脏瓣膜提供刚度和支撑。在一些实施方式中，支撑环能够支撑再生心脏瓣膜以承受主动脉根部内的力，使得心脏瓣膜可在植入后维持瓣膜形状并继续再生生长。因此，在一些实施方式中，支撑环具有足够的抗压强度以防止再生心脏瓣膜由于主动脉根部内的收缩力而塌陷。同样，在一些实施方式中，支撑环具有足够的疲劳强度，使得再生心脏瓣膜能够承受与收缩和舒张相关联的搏动压力。如本领域中已知的，主动脉根部内的压力在典型的人类中可为大约120收缩压mmHg，并且在患有严重高血压的个体中可达到高于150收缩压mmHg或甚至180收缩压mmHg。因此，在各种实施方式中，再生心脏瓣膜能够承受至少100mmHg、110mmHg、120mmHg、130mmHg、140mmHg、150mmHg、160mmHg、170mmHg或180mmHg的压力。
在很多实施方式中，支撑环是生物可降解的。根据各种实施方式，可以使用多种合成的生物可降解聚合物以构造支撑环，包括(但不限于)聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、和聚己内酯(PCL)。应当理解，可以组合多种材料以构造支撑环。在一些实施方式中，支撑环在植入后经过一段时间降解，这可以允许宿主细胞迁移到再生瓣膜中并接近再生瓣膜，使得宿主细胞可以在环降解后支撑瓣膜。当再生瓣膜转化成宿主活组织并适应局部环境(包括承受主动脉根部内的力)时，将不再需要该环。在各种实施方式中，生物可降解的支撑环将在6至36个月的时间段内降解。在一些具体实施方式中，生物可降解的支撑环将在大约6、12、18、24、30或36个月内降解。应当理解，可以选择生物可降解的支撑环的所选择的材料和厚度，使得降解的时间段可以被操纵。
若干实施方式涉及由生物相容性金属或金属合金构造的支撑环，包括(但不限于)不锈钢、钴铬合金、钛、和钛合金。当利用金属或金属合金支撑环时，预期金属环将在植入后保留在再生瓣膜中并结合到宿主中。在各种实施方式中，金属或合金支撑环是耐用的且不会随着时间的推移而腐蚀，使得宿主将不会具有关于环的问题。在一些实施方式中，在金属或合金支撑环上进行表面处理和/或涂层以抵抗腐蚀。在一些实施方式中，金属或合金环适于在植入后某个时间点移除。
在多个实施方式中，支撑环在流入侧固定到再生心脏瓣膜的基部。在一些实施方式中，使用缝线将支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部。在一些实施方式中，用于将支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部的缝线是生物可吸收的。在一些实施方式中，使用生物相容性粘合剂将支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部。
在很多实施方式中，组织套筒包裹支撑环以在植入部位处将支撑环与宿主的组织隔离。图2A和2B中提供的是附接有支撑环(203)的再生心脏瓣膜(201)的实施方式的正视图和横截面图。包裹支撑环(203)的是组织套筒(205)。应当理解，根据多个实施方式，由任何适当的材料构造的任何适当的支撑环被组织套筒包裹。因此，在一些实施方式中，组织套筒包裹金属或金属合金环。并且在一些实施方式中，组织套筒包裹生物可降解的聚合物。
在若干实施方式中，组织套筒完全围绕并包裹支撑环，这可提供多种益处。在一些实施方式中，当金属或金属合金支撑环被组织套筒包裹时，组织套筒保护宿主在植入后免于与支撑环直接接触。在一些实施方式中，当生物可降解的聚合物支撑环被组织套筒包裹时，组织套筒捕获支撑环的降解碎片，防止降解碎片进入宿主的循环系统。
根据很多实施方式，组织套筒包裹可以源自任何适当的组织来源。在若干实施方式中，利用再生组织以形成组织套筒，其可以在植入后与宿主的天然组织结合。在一些实施方式中，用于形成再生心脏瓣膜的相同再生组织用于形成组织套筒。在一些实施方式中，组织套筒由源自动物来源(例如，牛、猪)的心包组织形成。
根据各种实施方式，组织套筒在存在支撑环的情况下在体外生长，使得组织套筒围绕支撑环生长以包裹它。在一些实施方式中，组织套筒围绕支撑环分层(layered)并缝合以包裹支撑环。
在多个实施方式中，包裹在组织套筒中的支撑环在流入侧固定到再生心脏瓣膜的基部。在一些实施方式中，支撑环被包裹在使用缝线固定到再生心脏瓣膜的基部的组织套筒中。在一些实施方式中，用于将包裹在组织套筒中的支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部的缝线是生物可吸收的。在一些实施方式中，使用生物相容性粘合剂将包裹在组织套筒中的支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部。
各种实施方式还涉及多个支撑环以向再生心脏瓣膜提供支撑。图3中提供的是具有两个支撑环(303a和303b)的再生心脏瓣膜(301)的实施方式。在一些实施方式中，沿着再生心脏瓣膜的连合部提供第二支撑环以进一步支撑瓣膜。在一些实施方式中，以支柱或线材网的形式在多个支撑环之间提供进一步的支撑。
多个实施方式涉及将支撑环和/或再生瓣膜递送至部署部位的方法。如本领域所理解的，可以对任何合适的接受者——包括(但不限于)人、其它哺乳动物(例如，猪)、尸体或拟人体模——执行方法。因此，递送方法包括治疗方法(例如，人类受试者的治疗)和训练和/或实践方法(例如，利用模拟人类脉管系统的拟人体模来执行方法)。递送方法包括(但不限于)心脏直视手术和经导管递送。
当使用经导管递送系统时，可利用任何适当的途径到达部署部位，包括(但不限于)经股、锁骨下、经心尖或经主动脉的途径。在若干实施方式中，包含支撑环和/或再生瓣膜的导管经由导丝被递送至部署部位。在部署部位处，根据很多实施方式，支撑环和/或再生瓣膜从导管释放，然后扩张成使得支撑环位于再生心脏瓣膜的基部的形式。可以利用多种扩张机制，如(例如)可膨胀的球囊、机械扩张或自扩张装置的利用。框架上和/或盖上的特定形状设计和不透射线的区域可用于监测扩张和实施。
支撑环和/或再生瓣膜的递送和采用可用于多种应用中。在一些实施方式中，支撑环和/或再生装置被递送到用于瓣膜置换、尤其是主动脉瓣置换的部位。
可扩展的环结构
多个实施方式涉及可扩张的支撑环。在若干实施方式中，如本文所述，支撑环是针对发生于主动脉根部内的应力支撑再生瓣膜的环。在一些情况下，可期望支撑环可随着主动脉根部扩张而扩张。在很多实施方式中，支撑环向所有环提供向外径向力以随着主动脉根部扩张而扩张。在成长中的儿童中的心脏瓣膜置换手术中尤其如此。因此，在若干实施方式中，支撑环是可扩张的，使得支撑可以随着再生瓣膜和/或天然主动脉根部扩张而扩张。
图4中提供的是可扩张的分段支撑环(401)的实施方式。如图所示，分段支撑环(401)具有三个区段(403a、403b和403c)，其允许在三个接头(405a、405b和405c)处具有可扩张性。在三个接头处扩张的能力通过箭头(407a、407b和407c)描绘。然而，应当理解，分段支撑环可以具有任何适当数量的区段和接头，但最低限度必须具有至少一个区段和一个接头。在各种实施方式中，分段支撑环具有1、2、3、4或5个区段和接头。
在若干实施方式中，分段支撑环的区段在接头处重叠。图5中提供的是分段支撑环的接头(501)的实施方式的提高视图(elevated view)，其中区段(503)的第一端和区段(505)的第二端重叠。当第一端(503)和第二端(505)如箭头(507)所描绘地沿相反方向移动时，接头(501)扩张并因此允许分段环的扩张。应注意，端(503和505)可以是单个区段的端或两个单独区段的端。
在很多实施方式中，分段环的重叠区段利用销和导引件以紧固两个区段端之间的接头，但仍允许扩张。图6A中提供的是使用销(607)和导引件(609)的具有第一端(603)和第二端(605)的接头(601)的实施方式的分解图。注意，导引件(609)在第一端(603)内是中空的。图6B中提供的是第一端(603)的自上而下视图(top-down view)，其具有导引件(609)以接纳第二端的销(607)。销(607)具有比导向件(609)的孔(613)宽的头部(611)，以将端(603和605)固定在一起，但仍允许端如通过箭头(615)所描绘的沿相反方向移动。接头(601)的扩张允许分段环扩张。
在许多实施方式中，销和导引件被设计以使得销头装配在导引件的中空部分内，但又足够大得使销头不能穿过导引件的孔。因此，在一些实施方式中，销头的宽度比孔的宽度更宽，而导引件的中空部分的宽度比销头的宽度更宽。此外，在一些实施方式中，销的连接臂装配在导引件的孔内，使得连接臂可以在至少一个方向上自由移动以允许扩张。注意，销头和中空部分的形状可以变化，但应设计为协同工作(work in concert)，使得销头可在中空部分内在至少一个方向上自由移动。因此，销头可以是任何适当的形状，包括(但不限于)球形、圆柱形和立方形。
各种实施方式考虑了用于具有向外径向力的支撑环的多个环状形状，所述径向力允许在再生瓣膜扩张时扩张。图7中提供的是具有向外径向力的重叠盘绕环的实施方式。并且在图8中提供的是具有向外径向力的压缩环状螺旋弹簧的实施方式。尽管各种附图将可扩张的环描绘为分段环、重叠螺旋环和环状螺旋弹簧，但是根据多个实施方式可以使用具有允许扩张的向外径向力的任何适当的环。
在很多实施方式中，可扩张支撑环是生物可降解的。根据各种实施方式，可以使用多种合成的生物可降解聚合物以构造支撑环，包括(但不限于)聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、和聚己内酯(PCL)。应当理解，可以组合多种材料以构造可扩张的支撑环。在一些实施方式中，可扩张的支撑环在植入一段时间后降解，这可允许宿主细胞迁移到再生瓣膜中并靠近再生瓣膜，使得宿主细胞可在环降解后支撑瓣膜。当再生瓣膜转化成宿主活组织并适应局部环境(包括承受主动脉根部内的力)时，将不再需要该环。在各种实施方式中，生物可降解且可扩张的支撑环将在6至36个月的时间段内降解。在一些具体实施方式中，生物可降解且可扩张的支撑环将在大约6、12、18、24、30或36个月内降解。应当理解，可以选择生物可降解和可扩张的支撑环的所选材料和厚度，使得可以控制降解的时间段。
若干实施方式涉及由生物相容性金属或金属合金构造的可扩张的支撑环，包括(但不限于)不锈钢、钴铬合金、钛、和钛合金。当利用金属或金属合金可扩张的支撑环时，预期金属环将在植入后保留在再生瓣膜中并结合到宿主中。在各种实施方式中，金属或合金可扩张的支撑环是耐用的且不会随着时间的推移而腐蚀，使得宿主不会具有关于环的问题。在一些实施方式中，在金属或合金可扩张的支撑环上进行表面处理和/或涂层以抵抗腐蚀。在一些实施方式中，金属或合金环适于在植入后的某个时间点移除。
在多个实施方式中，可扩张的环在流入侧固定到再生心脏瓣膜的基部以提供结构支撑。在一些实施方式中，使用缝线将可扩张的支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部。在一些实施方式中，用于将可扩张的环固定到再生心脏瓣膜的基部的缝线是生物可吸收的。在一些实施方式中，使用生物相容性粘合剂将可扩张的支撑环固定到再生心脏瓣膜的基部。在若干实施方式中，可扩张的支撑环附接到再生瓣膜的基部以提供结构支撑。
在许多实施方式中，组织套筒完全围绕并包裹可膨胀的支撑环，这可以提供多个益处。在一些实施方式中，当金属或金属合金支撑可扩张环被组织套筒包裹时，组织套筒保护宿主免于在植入后与支撑环直接接触。在一些实施方式中，当生物可降解的聚合物支撑环被组织套筒包裹时，组织套筒捕获支撑环的降解碎片，防止降解碎片进入到宿主的循环系统中。
具有再生促进壁的心脏瓣膜
若干实施方式涉及具有环绕壁的再生心脏瓣膜。在许多实施方式中，环绕壁提供结构刚度，使得它为再生心脏瓣膜提供结构支撑，使得它可承受发生在主动脉根部内的应力。在多个实施方式中，环绕壁通过供应可促进宿主细胞在植入的瓣膜内迁移和转化的再生因子来促进再生心脏瓣膜的再生。
图9A中提供的是立体图并在图9B中提供的是具有环绕壁(903)的再生心脏瓣膜(901)的实施方式的具有剖切窗口(cut-out window)的立体图。环绕壁(903)从瓣膜的基部区域(905)延伸到小叶(907)的顶部附近或延伸超过其顶部。
在多个实施方式中，具有环绕壁的再生心脏瓣膜将被插入到主动脉根部中以置换功能不良的主动脉瓣。支撑壁(903)的外侧面(909)被设计，使得其与主动脉根部中的天然管腔表面共形(contours)。支撑壁的内侧面(911)可以被蚀刻以形成沟和/或用分子涂覆以促进在心脏瓣膜(901)内的细胞结合和心脏瓣膜(901)的再生。
在各种实施方式中，环绕支撑壁向主动脉根部内的再生瓣膜提供结构支撑，其中与收缩压和舒张压相关的力是非常强且反复的。因为再生心脏瓣膜通常由软组织组成并且具有高度可塑性，所以它们缺乏足够的刚度来承受强搏动压力。因此，新植入的再生心脏瓣膜可能被迫塌陷，造成严重损坏并阻止瓣膜与主动脉根部正确结合。主动脉根部内的进一步生长和再生也可能受到抑制，因为宿主细胞将没有能力在再生瓣膜内迁移和同化。因此，若干实施方式涉及提供强化壁，该强化壁提供能够承受与主动脉根部中的血压相关联的收缩力和搏动力的结构刚度。在很多实施方式中，强化壁在承受来自血压力的应力的同时维持再生心脏瓣膜的形状和功能性。
在一些实施方式中，环绕壁附接到再生心脏瓣膜。在一些实施方式中，环绕壁附接在再生心脏瓣膜的基部处。在一些实施方式中，环绕壁未附接到再生心脏瓣膜，但在植入时保持在瓣膜附近，使得它环绕瓣膜。
在若干实施方式中，环绕壁为再生心脏瓣膜提供刚度和支撑。在一些实施方式中，环绕壁能够支撑再生心脏瓣膜以承受主动脉内的力，使得心脏瓣膜可维持瓣膜形状并在植入后继续再生生长。因此，在一些实施方式中，环绕壁具有足够的抗压强度以防止再生心脏瓣膜由于主动脉根部内的收缩力而塌陷。同样，在一些实施方式中，环绕壁具有足够的疲劳强度，使得再生心脏瓣膜能够承受与收缩和舒张相关联的搏动压力。如本领域中已知的，主动脉根部内的压力在典型的人类中可为大约120收缩压mmHg，并且在患有严重高血压的个体中可达到150收缩压mmHg以上或甚至180收缩压mmHg。因此，在各种实施方式中，再生心脏瓣膜能够承受至少100mmHg、110mmHg、120mmHg、130mmHg、140mmHg、150mmHg、160mmHg、170mmHg或180mmHg的压力。
在许多实施方式中，环绕壁是生物可降解的。根据各种实施方式，可以使用多种合成的生物可降解聚合物来构造环绕壁，包括(但不限于)聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和聚己内酯(PCL)。应当理解，可以组合多种材料以构造环绕壁。在一些实施方式中，在植入一段时间后，环绕壁被降解，这可以允许宿主细胞迁移到壁中并接近壁，使得宿主细胞可以在植入的壁被降解后加强天然主动脉根壁。当再生瓣膜转化成宿主活组织并适应局部环境(包括承受主动脉根部内的力)时，将不再需要环绕壁。在各种实施方式中，生物可降解的环绕壁将在6至36个月的时间段内降解。在一些具体实施方式中，生物可降解的环绕壁将在大约6、12、18、24、30或36个月内降解。应当理解，可以选择生物可降解的环绕壁的所选材料和厚度，使得降解的时间段可以被操纵。
多个实施方式涉及改造环绕壁的内侧面以促进再生心脏瓣膜和天然主动脉根部的再生。在一些实施方式中，环绕壁与内侧面上的微图案共形，使得其促进内皮样组织层的形成。在一些实施方式中，用生物活性分子在内侧面上涂覆和/或浸渍环绕壁以促进再生。在一些实施方式中，微图案化和/或生物活性分子的使用防止不合适的血管翳形成，这可导致植入部位处的破坏性疤痕组织。
根据若干实施方式，环绕壁的内侧面与一组沟和/或脊共形以促进内皮化和减轻血管翳形成。对表面进行微图案化的方法是本领域已知的，如在J.A.Benton的题为“用于在生物组织引导细胞迁移模式的方法”的美国专利申请公开第2015/0100118号中描述的方法，其公开内容通过引用并入本文。注意，聚合表面(如环绕壁的内侧面)可以以类似于生物组织的方式进行微图案化。
在若干实施方式中，微图案包括表面上的一组沟和/或脊，其尺寸和偏移的距离大于成纤维细胞或与血管翳形成相关的其它细胞的平均尺寸。据信，成纤维细胞的尺寸在20至40微米的范围内，更典型地为10至20微米。因此，在一些实施方式中，相邻的平行沟以至少10微米、至少20微米、至少30微米或至少40微米的距离偏移。并且在一些实施方式中，每个单独的沟具有至少10微米、至少20微米、至少30微米或至少40微米的宽度和/或深度。在一些实施方式中，平行的沟是弯曲的。在一些实施方式中，采用交叉平行沟的网格图案。
在很多实施方式中，环绕壁的内侧面涂有和/或浸渍有生物活性分子以促进在天然主动脉根部内再生和分化。因此，可以提供细胞外生长因子、细胞因子和/或配体以刺激再生生长和血管分化。在一些实施方式中，提供的因子包括(但不限于)血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-1-α)。在多个实施方式中，抗炎因子与再生组织一起提供，以减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。在一些实施方式中，待提供的抗炎因子包括(但不限于)姜黄素和类黄酮。
在多个实施方式中，各种生物细胞被结合在到环绕壁的内侧面内或涂覆到环绕壁的内侧面上，这有助于促进天然主动脉根部的再生和分化。可以利用多种细胞来源。在各种实施方式中，细胞来源包括(但不限于)间充质干细胞(例如，源自骨髓)、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水来源的细胞和从多能干细胞分化的细胞。在一些实施方式中，血管组织源自外周动脉和/或脐静脉，其可用于隔离内皮细胞和肌成纤维细胞以用于再生组织制定。在一些实施方式中，多能干细胞从成熟细胞(例如，成纤维细胞)被诱导成多能状态。在若干实施方式中，细胞来源于待治疗的个体，这减少了与同种异体来源相关联的担忧。
多个实施方式涉及将环绕壁和/或再生瓣膜递送到部署部位的方法。如本领域所理解的，可以对任何合适的接受者——包括(但不限于)人、其它哺乳动物(例如，猪)、尸体或拟人体模——执行方法。因此，递送方法包括治疗方法(例如，人类受试者的治疗)和训练和/或实践的方法(例如，利用模拟人类脉管系统的拟人体模来执行方法)。递送方法包括(但不限于)心脏直视手术和经导管递送。
当使用经导管递送系统时，可利用任何适当的途径到达部署部位，包括(但不限于)经股、锁骨下、经心尖或经主动脉的途径。在若干实施方式中，包含环绕壁和/或再生瓣膜的导管经由导丝递送至部署部位。在部署部位处，根据很多实施方式，壁和/或再生瓣膜从导管释放，然后扩张成使得壁环绕再生心脏瓣膜的形式。可以利用多种扩张机制，如(例如)可膨胀的球囊、机械扩张或自扩张装置的利用。框架上和/或覆盖物上的特定形状设计和不透射线区域可用于监测扩张和实施。
环绕壁和/或再生瓣膜的递送和采用可用于各种应用中。在一些实施方式中，将环绕壁和/或再生装置递送至用于瓣膜置换、尤其是主动脉瓣置换的部位。
再生心脏瓣膜
若干实施方式涉及使用由再生形成的心脏瓣膜，包括小叶。待用于再生心脏瓣膜的再生组织可以是本领域所理解的任何适当的再生组织制定。在各种实施方式中，再生组织在体外制定。在一些实施方式中，再生组织是自体的(例如，从待治疗个体的组织和或细胞产生)。在一些实施方式中，再生组织是同种异体的(例如，从待治疗的个体之外的来源产生)。当使用同种异体组织时，根据一些实施方式，可能需要适当的措施以减轻组织的免疫反应活性和/或排斥。
在各种实施方式中，再生组织被制定为使得再生心脏瓣膜能够在植入后在主动脉根部内生长、适应和结合。生长和适应对于儿童中的心脏瓣膜置换术尤其重要，这可以避免随着孩子的成长而进行多次瓣膜置换手术的必要性。在一些实施方式中，再生心脏瓣膜被制定为抵抗血栓形成和血管翳形成。在一些实施方式中，再生心脏瓣膜在模拟发生在主动脉根部中的生理和机械压力的生物反应器系统中“训练”。
根据若干实施方式，在支架上制定再生组织，使得组织生长成适当的心脏瓣膜形状。在很多实施方式中，支架是生物可降解的，使得当植入时和/或植入后短时间内，支架降解仅留下再生组织。如本领域所理解的，可以使用多种支架基质。在一些实施方式中，使用合成聚合物，如(例如)聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和聚己内酯(PCL)。在一些实施方式中，使用生物基质，其可由多种生物分子——包括(但不限于)胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、藻酸盐和壳聚糖——制定。在一些实施方式中，脱细胞的细胞外基质用作支架。应当理解，可以根据各种实施方式组合和利用各种支架基质。
许多细胞来源可用于制定再生组织。在各种实施方式中，细胞来源包括(但不限于)间充质干细胞(例如，源自骨髓)、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水来源的细胞和从多能干细胞(包括胚胎干细胞)分化的细胞。在一些实施方式中，血管组织源自外周动脉和/或脐静脉，其可用于隔离内皮细胞和肌成纤维细胞以用于再生组织制定。在一些实施方式中，多能干细胞从成熟细胞(例如，成纤维细胞)被诱导成多能状态。在若干实施方式中，细胞来源于待治疗的个体，这减少了与同种异体来源相关联的担忧。
在各种实施方式中，包括再生和分化因子的生物活性分子与再生组织一起提供以刺激宿主在植入部位处再生。因此，可以提供细胞外生长因子、细胞因子和/或配体以刺激再生生长和血管分化。在一些实施方式中，提供的因子包括(但不限于)血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-1-α)。在多个实施方式中，抗炎因子与再生组织一起提供，以减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。在一些实施方式中，待提供的抗炎因子包括(但不限于)姜黄素和类黄酮。
在多个实施方式中，再生心脏瓣膜将被插入到主动脉根部以置换功能不良的主动脉瓣，其中与收缩压和舒张压相关的力是非常强且反复的。因为再生心脏瓣膜通常由软组织组成并且具有高度可塑性，所以它们缺乏足够的刚度来承受强搏动压力。因此，新植入的再生心脏瓣膜可能被迫塌陷，造成严重损坏并阻止瓣膜与主动脉根部正确结合。主动脉根部内的进一步生长和再生也可能受到抑制，因为宿主细胞将没有能力在再生瓣膜内迁移和同化。因此，若干实施方式涉及提供强化元件，该强化元件提供能够承受与主动脉根部中的血压相关联的收缩力和搏动力的结构强度。在很多实施方式中，强化元件在承受来自血压力下的应力同时维持再生心脏瓣膜的形状和功能性。
等同原则
虽然以上描述包含了本发明的很多具体实施方式，但这些不应被解释为对本发明范围的限制，而是作为其一个实施方式的实例。因此，本发明的范围不应由所示例的实施方式来确定，而应由所附权利要求书及其等同物来确定。

Claims (63)

1.一种用于心脏瓣膜置换的可植入装置，包括：
再生心脏瓣膜，所述再生心脏瓣膜包括再生组织；和
第一环结构，所述第一环结构适于位于所述心脏瓣膜的基部以为所述再生组织提供支撑，使得当所述心脏瓣膜位于置换部位处时，所述再生组织可以生长并与天然组织结合，同时维持所述心脏瓣膜的瓣膜形状。
2.如权利要求1所述的装置，进一步包括包裹所述第一环结构的第一组织层，其中在位于置换部位处时，所述第一组织层减轻所述第一环结构暴露于天然周围组织。
3.如权利要求1或2所述的装置，其中所述心脏瓣膜是主动脉瓣并且所述第一环结构提供足够的支撑，使得所述再生组织能够在发生于天然主动脉根部中的力的存在下生长。
4.如权利要求1、2或3所述的装置，其中所述第一环结构进一步适于随着所述心脏瓣膜环扩张而扩张。
5.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述第一环结构被分段成至少一个区段，所述区段具有允许扩张的两个重叠端。
6.如权利要求5所述的装置，其中使用第一端上的销和第二端上的接纳导引件将两个重叠端紧固在一起。
7.如权利要求6所述的装置，其中所述销具有从所述第一端正交地延伸的销头，并且所述导引件具有配置以装配所述销头的中空部分，并且其中所述导引件进一步具有允许所述销在一个方向上移动的孔，使两端向相反的方向移动。
8.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述第一环结构是重叠的盘绕环。
9.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述第一环结构是压缩环状螺旋弹簧。
10.如权利要求1-9中任一项所述的装置，其中所述第一环结构由生物可降解的材料构造。
11.如权利要求10所述的装置，其中所述生物可降解材料选自：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和聚己内酯(PCL)。
12.如权利要求10或11所述的装置，其中所述生物可降解材料被设计以大约在选自以下的时间段内降解：6、12、18、24、30和36个月。
13.如权利要求10、11或12所述的装置，其中所述第一组织层适于捕获所述第一环结构的降解颗粒。
14.如权利要求1-9中任一项所述的装置，其中所述第一环结构由金属材料构造。
15.如权利要求14所述的装置，其中所述金属材料选自：不锈钢、钴铬合金、钛、和钛合金。
16.如权利要求1-15中任一项所述的装置，其中所述第一环结构附接到所述心脏瓣膜的基部，并且其中所述附接由缝线或粘合剂提供。
17.如权利要求1-16中任一项所述的装置，进一步包括：
第二环结构，所述第二环结构适于位于所述心脏瓣膜的流出侧上以为所述再生组织提供支撑，使得当所述心脏瓣膜位于所述置换部位处时，所述再生组织能够生长并与天然组织结合，同时维持所述心脏瓣膜的瓣膜形状；和
第二组织层，所述第二组织层包裹所述第二环结构，其中当位于置换部位处时，所述第二组织层减轻所述第一环结构暴露于天然周围组织。
18.如权利要求17所述的装置，其中所述第二环是可扩张的。
19.如权利要求1-18中任一项所述的装置，其中所述组织套筒由源自动物来源的心包组织形成。
20.如权利要求1-18所述的装置，其中所述组织套筒由源自待治疗个体的自体组织形成。
21.如权利要求1-20中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织在体外形成。
22.如权利要求1-21中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织由源自待治疗个体的自体组织形成。
23.如权利要求1-22中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织生长为生物可降解的支架。
24.如权利要求23所述的装置，其中所述生物可降解的支架由选自以下的材料制成：胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、藻酸盐、脱细胞的细胞外基质和壳聚糖。
25.如权利要求1-24中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜在生物反应器系统中训练，所述生物反应器系统模拟发生在所述主动脉根部的生理和机械压力。
26.如权利要求1-25中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织是从选自以下的细胞来源生长的：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水衍生细胞和从多能干细胞分化的细胞。
27.如权利要求26所述的装置，其中所述细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
28.如权利要求26所述的装置，其中所述细胞源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
29.如权利要求1-28中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织结合有生物活性分子。
30.如权利要求29所述的装置，其中所述生物分子促进再生和分化。
31.如权利要求29或30所述的装置，其中所述生物分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-l-α)。
32.如权利要求29所述的装置，其中所述生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
33.一种用于在心脏瓣膜处支撑组织再生的可植入装置，包括：
再生心脏瓣膜，所述再生心脏瓣膜包含再生动物组织；
管状壁，所述管状壁在植入到个体中时适于定位以环绕所述再生心脏瓣膜的流出侧，所述管状件还适于为所述再生心脏瓣膜提供刚性支撑，使得当位于所述心脏瓣膜的所述流出侧时，所述再生组织可以生长并与天然组织结合，同时维持所述心脏瓣膜的瓣膜形状。
34.如权利要求33所述的装置，其中所述心脏瓣膜是主动脉瓣并且所述管状壁提供足够的支撑，使得所述再生组织能够在发生于天然主动脉根部中的力的存在下生长。
35.如权利要求33或34所述的装置，其中所述管状壁的内侧面被改造以促进再生心脏瓣膜和天然周围组织的再生。
36.如权利要求33、34或35所述的装置，其中所述管状壁的所述内侧面具有包括一组脊或沟的共形图案，所述一组脊或沟被间隔使得再生细胞能够对准并图案化以帮助形成内皮样组织层。
37.如权利要求36所述的装置，其中所述一组脊或沟以大于与血管翳形成相关联的细胞的平均尺寸的距离偏移。
38.如权利要求33-37中任一项所述的装置，其中所述内侧面涂覆或浸渍有生物活性分子。
39.如权利要求38所述的装置，其中所述生物活性分子促进血管再生和分化。
40.如权利要求38或39所述的装置，其中所述生物活性分子吸引天然内皮祖细胞。
41.如权利要求38、39或40所述的装置，其中所述生物活性分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-1-α)。
42.如权利要求38所述的装置，其中所述生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
43.如权利要求33-42中任一项所述的装置，其中生物细胞被结合在所述内侧面内或涂覆到所述内侧面上。
44.如权利要求43所述的装置，其中所述细胞源自自体来源。
45.如权利要求43或44所述的装置，其中所述细胞来源于选自以下的来源：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水来源的细胞和从多能干细胞分化的细胞。
46.如权利要求45所述的装置，其中所述细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
47.如权利要求45所述的装置，其中所述细胞源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
48.如权利要求33-47中任一项所述的装置，其中所述管状壁附接到所述再生心脏瓣膜，并且其中所述附接由缝线或粘合剂提供。
49.如权利要求33-47中任一项所述的装置，其中所述管状件由生物可降解的材料构成。
50.如权利要求49所述的装置，其中所述生物可降解材料选自：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚氨酯(PU)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和聚己内酯(PCL)。
51.如权利要求49或50所述的装置，其中所述生物可降解材料被设计成在选自以下的时间段内降解：6、12、18、24、30和36个月。
52.如权利要求33-51中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织在体外形成。
53.如权利要求33-52中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织由源自待治疗个体的自体组织形成。
54.如权利要求33-53中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织生长为生物可降解的支架。
55.如权利要求54所述的装置，其中所述生物可降解的支架由选自以下的材料制成：胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、藻酸盐、脱细胞的细胞外基质和壳聚糖。
56.如权利要求33-55中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜在生物反应器系统中训练，所述生物反应器系统模拟发生在所述主动脉根部中的生理和机械压力。
57.如权利要求33-56中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织由选自以下的细胞来源生长：间充质干细胞、心脏祖细胞、内皮祖细胞、脂肪组织、血管组织、羊水衍生细胞和从多能干细胞分化的细胞。
58.如权利要求57所述的装置，其中所述细胞来源是源自人骨髓的间充质干细胞。
59.如权利要求57所述的装置，其中所述细胞源是源自外周动脉或脐静脉的血管组织。
60.如权利要求33-59中任一项所述的装置，其中所述再生心脏瓣膜的组织结合有生物活性分子。
61.如权利要求60所述的装置，其中所述生物分子促进再生和分化。
62.如权利要求60或61所述的装置，其中所述生物分子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素1(ANGPT1)、血管生成素2(ANGPT2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基质衍生因子-1-α(SDF-l-α)。
63.如权利要求60所述的装置，其中所述生物分子减轻炎症和免疫介导的再生瓣膜破坏。
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