CN113558589A - 生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物传感器，该生物传感器包括光电路，该光电路被配置成：发射指向用户的皮肤组织的外表皮层的具有至少第一波长和第二波长的光；从用户的皮肤组织的外表皮层反射的或透射过用户的皮肤组织的外表皮层的在第一波长λ1附近检测到的光L1生成第一信号IL1，其中，第一波长λ1在370nm至410nm的范围内；从用户的皮肤组织的外表皮层反射的或透射过用户的皮肤组织的外表皮层的在第二波长λ2附近检测到的光L2生成第二信号IL2；处理电路，该处理电路被配置成：使用第一信号IL1和第二信号IL2来确定比率Rλ1,λ2，其中，比率Rλ1,λ2是血管中的一氧化氮的水平的指示。

Description

生物传感器
本申请是原案申请号为201680055795.3的发明专利申请(国际申请号：PCT/US2016/053631，申请日：2016年9月25日，发明名称：生物传感器)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119要求于2015年7月19日提交的标题为“System andMethod for Glucose Monitoring”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/194,264的优先权。本申请根据35 U.S.C.§120要求于2015年9月25日提交的标题为“System and Method for Glucose Monitoring”并且由此以引方式明确并入本文中的美国实用新型申请No.14/866,500的部分继续案申请的优先权。本申请根据35U.S.C.§119要求于2016年1月10日提交的标题为“System and Method for Health Monitoringincluding a Remote Device”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/276,934的优先权。本申请根据35 U.S.C.§119要求于2016年3月11日提交的标题为“Systemand Method for Health Monitoring using a Non-Invasive,Multi-Band Sensor”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/307,375的优先权。本申请根据35U.S.C.§119要求于2016年3月24日提交的标题为“System and Method for DeterminingBiosensor Data using a Broad Spectrum Light Source”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/312,614的优先权。本申请根据35 U.S.C.§119要求于2016年8月10日提交的标题为“System and Method for a Biosensor Monitoring and TrackingBand”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/373,283的优先权。本申请根据35 U.S.C.§119要求于2016年9月2日提交的标题为“System and Method for a DrugDelivery and Biosensor Patch”并且由此以引方式明确并入本文中的美国临时申请No.62/383,313的优先权。本申请根据35 U.S.C.§120要求于2016年9月24日提交的标题为“System And Method For Health Monitoring Using A Non-Invasive,Multi-BandBiosensor”并且由此以引方式明确并入本文中的美国实用新型申请No.15/275,388的继续案的优先权。
技术领域
本申请涉及非侵入性自主健康监测的系统和方法，并且具体地，涉及监测患者生命体征(vital)并且检测血管中的物质浓度水平或指标的健康监测传感器。
背景技术
通常，会需要使用一种或更多种仪器来定期监测患者的诸如体温、血氧水平、血压等的生命体征。例如，用于获得患者生命体征的仪器包括血压袖带、温度计、SaO2测量装置、葡萄糖水平仪等。通常，必须由看护者将多种仪器带到患者的房间，并且使用这多种仪器来收集测量值。这个监测处理会非常耗时、不方便并且不总是连续的。它还会扰乱患者的睡眠。然后，必须将生命体征的测量值手动记录到患者的电子病历中。
另外，在健康监测中，检测物质和测量患者血管中各种物质的浓度水平或指标是重要的。当前，通过使用针和注射器从血管抽取血液来执行血液物质的浓度水平检测。然后，将血液样本运送到实验室进行分析。这种类型的监测是侵入性的、不连续的且耗时的。
已知一种使用脉搏血氧计来测量血液的氧饱和度的当前非侵入性方法。脉搏血氧计通过使用例如分光光度测定法确定光谱吸收度并且基于比尔-朗伯(Beer-Lambert)定律原理确定氧的浓度水平来检测血红蛋白的氧饱和度。另外，脉搏血氧仪可以使用光电容积描记(photoplethysmography，PPG)来评估脉动动脉血流中的氧饱和度。用两种不同波长的光来照射受试者处于“测量位置”处的皮肤，并且确定每个波长处的相对吸光度。例如，可见红色光谱的波长(例如，660nm)具有超过氧合血红蛋白的消光系数的血红蛋白的消光系数。在近红外光谱的波长(例如，940nm)，氧合血红蛋白的消光系数超过血红蛋白的消光系数。脉搏血氧仪通过从非脉动性静脉或毛细血管血液和其它组织颜料的恒定吸光度(DC分量)过滤血液的脉动部分(即，由于动脉血导致的(AC分量))的吸光度，以消除组织吸光度对测量动脉血的氧饱和度的影响。迄今为止，这些PPG技术限于确定氧饱和度。
如此，需要一种包括连续且非侵入性的生物传感器的患者监测系统，该生物传感器测量患者生命体征并且监测血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标。
发明内容
根据第一方面，生物传感器包括PPG电路和处理电路。所述PPG电路被配置成发射指向患者的皮肤组织的外表皮层的具有至少第一波长和第二波长的光。PPG电路还被配置成针对从所述患者的皮肤组织的外表皮层在第一波长附近检测到的光的第一光谱响应，并且针对从所述患者的所述皮肤组织的所述外表皮层在第二频率附近检测到的光产生第二光谱响应。处理电路被配置成：隔离所述第一光谱响应中的收缩点和舒张点，并且通过使用所述第一光谱响应中的收缩点与舒张点的比率来获得值Lλ1；隔离所述第二光谱响应中的收缩点和舒张点，并且通过使用所述第二光谱响应中的收缩点与舒张点的比率来获得值Lλ2。所述处理电路还被配置成：从所述值Lλ1与所述值Lλ2的比率来获得值Rλ1,λ2；使用所述值Rλ1,λ2从校准表获得血糖浓度水平；以及发送所述血糖浓度水平用于显示。
根据第二方面，生物传感器包括PPG电路、处理电路和无线收发器。PPG电路被配置成：针对从患者的皮肤组织在第一波长附近反射的光产生至少第一光谱响应；针对从所述患者的所述皮肤组织反射的在第二波长附近检测到的光产生至少第二光谱响应。处理电路被配置成：通过使用所述第一光谱响应获得值Lλ1，其中，所述值Lλ1隔离由于脉动动脉血流引起的所述第一光谱响应；通过使用所述第二光谱响应获得值Lλ2，其中，所述值Lλ2隔离由于脉动动脉血流引起的所述第二光谱响应。所述处理电路还被配置成：从所述值Lλ1与所述值Lλ2的比率来获得值Rλ1,λ2；基于所述值Rλ1,λ2来获得指示糖尿病风险指标的基础胰岛素抵抗因子。无线收发器被配置成将所述糖尿病风险指标发送到远程装置。
附图说明
图1例示了生物传感器的示例性实施方式的示意性框图。
图2例示了更详细地例示PPG电路的实施方式的示意性框图。
图3例示了PPG电路的另一个示例性实施方式的示意性框图。
图4例示了使用比尔-朗伯原理来确定一种或更多种物质的浓度的方法的实施方式的逻辑流程图。
图5A和图5B例示了用于光电容积描记(PPG)技术的方法的实施方式的示意性框图。
图6例示了在多个波长使用PPG技术获得的实际临床数据的图表的示意图。
图7例示了生物传感器的操作的实施方式的示意性框图。
图8例示了确定一种或更多种物质的浓度水平的方法的实施方式的逻辑流程图。
图9例示了确定一种或更多种物质的浓度水平的方法的另一个实施方式的逻辑流程图。
图10例示了使用广谱光源的生物传感器的另一个实施方式的示意性框图。
图11A例示了使用广谱光源的输出的实施方式的图表。
图11B例示了具有跨广谱检测到的光的示例性光谱响应的实施方式的图表。
图12例示了使用对多个波长的光谱响应来确定多种物质的血液浓度水平的示例性方法的逻辑流程图。
图13例示了使用对多个波长的光谱响应来确定单一物质的血液浓度水平的示例性方法的逻辑流程图。
图14例示了来自使用生物传感器得到的临床数据的多个波长的光谱响应的示例图表。
图15例示了用于确定物质在波长λ的吸收系数μ的示例性方法的逻辑流程图。
图16例示了确定一种或更多种物质的浓度水平的方法的实施方式的逻辑流程图。
图17A例示了生物传感器的形状因子的示例性实施方式。
图17B例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。
图18A例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。
图18B例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。
图19A例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。
图19B例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。
图20例示了其中本文中描述的生物传感器可在其中进行操作的示例性网络的实施方式的示意性框图。
图21A例示了网络的实施方式的示意性框图，例示了多个生物传感器的互操作性。
图21B例示了响应于生物传感器的位置来调节生物传感器操作的方法的实施方式的逻辑流程图。
图22例示了使用生物传感器从第一患者获得的临床数据的结果的示例性实施方式的示意图。
图23例示了使用生物传感器从第一患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图24例示了使用生物传感器从第二患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图25例示了使用生物传感器从第二患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图26例示了使用生物传感器从第三患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图27例示了使用生物传感器从第四患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图28例示了使用生物传感器从第五患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图29例示了使用生物传感器从第五患者获得的临床数据的结果的另一个示例性实施方式的示意图。
图30例示了使用生物传感器测量肝酶的示例性实施方式的示意图。
图31更详细例示了用于确定脉动血流中物质的浓度水平或指标的方法的实施方式的示意性框图。
图32例示了图表3200的示例性实施方式的、例示了针对多种血红蛋白化合物在一定频率范围内的消光系数的示意性框图。
具体实施方式
本文中使用词语“示例性”或“实施方式”来表示“用作示例、实例或例示”。本文中被描述为“示例性”或“实施方式”的任何实现方式或方面不一定被解释为比本公开的其它方面优选或有利。同样地，术语“方面”不需要本公开的所有方面都包括所讨论的特征、优点或操作模式。
现在，将参照附图详细地描述实施方式。在下面的描述中，阐述了众多具体细节，以便对本文中描述的方面提供彻底的理解。然而，对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在没有这些具体细节中的一些或全部的情况下实践这些和其它方面。另外，为了不模糊本公开的各方面，可在本文中提出的流程图中省略处理的方法中的公知步骤。类似地，可在附图和本文中提出的附图说明中省略了装置中的公知组件，以便不模糊本公开的方面。
概述
连续的非侵入性生物传感器采用诸如手指、贴片、腕带或耳机上的紧凑形状因子来实现。由于其紧凑的形状因子，导致生物传感器可被配置用于在患者的各种皮肤表面上(包括在额头、手臂、手腕、腹部区域、胸部、腿部、耳垂、手指、脚趾、耳道等处)进行测量。生物传感器包括用于检测诸如患者生命体征、活动水平或患者血流中物质的浓度的生物传感器数据的一个或更多个传感器。例如，生物传感器可包括具有位于患者皮肤附近的传感器阵列的温度传感器。生物传感器还可包括用于患者的活动水平确定和/或定位的活动监测器。生物传感器还可包括光电容积描记(PPG)传感器。PPG传感器可被配置成检测血流中的氧饱和度(SPO2)水平以及心率和血压。
另外，PPG传感器被配置成监测患者血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标。在一方面，PPG传感器可非侵入性连续检测诸如脉动动脉血流中的基础胰岛素抵抗、响应于热量摄取的胰岛素反应、一氧化氮(nitrous oxide，NO)n水平、葡萄糖水平和预测糖尿病风险或糖尿病先兆的糖尿病参数。在另一方面，PPG传感器可使用NO水平来测量血管健康。在另一方面，PPG传感器可检测脉动动脉血流中的血液酒精水平。在另一方面，PPG传感器可检测细胞色素P450蛋白或一种或更多种其它肝酶或蛋白。在另一方面，PPG传感器可以检测诸如第1和第2消化阶段反应以及热量摄取的消化参数。PPG传感器可检测诸如胆红素以及钠和钾的各种电解质浓度水平或血液分析物水平。例如，PPG传感器可检测动脉血流中的钠NaCl浓度水平以确定脱水。在又一方面，PPG传感器可被配置成通过检测蛋白或异常细胞或与癌症关联的其它元素或化合物来帮助诊断癌症。在另一方面，PPG传感器可检测白细胞计数。
实施方式-生物传感器组件
图1例示了生物传感器100的示例性实施方式的示意性框图。生物传感器100包括与存储装置104通信联接的一个或更多个处理电路102。在一方面，存储装置104可包括一个或更多个非瞬态处理器可读存储器，非瞬态处理器可读存储器存储在由处理电路102执行时使处理电路102执行本文中描述的一个或更多个功能的指令。存储装置104还可包括EEPROM，以存储与正由生物传感器100监测的患者关联的患者标识(ID)172。存储装置104还可存储与正由生物传感器100监测的患者关联的电子病历(EMR)或EMR的部分。由生物传感器100所获得的生物传感器数据可被存储在EMR以及患者病史中。处理电路102可以与生物传感器100中的一个或更多个其它电路共同位于同一物理外壳中或者分开位于不同的实体物理中或远程设置。在一个实施方式中，生物传感器100是电池操作的并且包括诸如锂离子电池的电池108。生物传感器100还可包括被配置成显示生物传感器数据的显示器。
生物传感器100还包括收发器106。收发器106可包括被配置成通过LAN、MAN和/或WAN与一个或更多个装置进行通信的无线或有线收发器。在一方面，无线收发器可包括蓝牙使能(BLE)收发器或IEEE 802.11ah、Zigbee、IEEE 802.15-11或WLAN(诸如，IEEE 802.11标准协议)兼容收发器。在另一方面，可使用RFID、短距离射频、红外链路或其它短距离无线通信协议来操作无线收发器。在另一方面，无线收发器还可包括或另选地包括用于通过蜂窝网络进行通信的接口。在一个实施方式中，无线收发器可包括用于天线的薄箔片，薄箔片被特别切割并且包括与生物传感器100的主PCB的碳垫接触件。这种类型的天线的制造成本不高，并且可被印刷在生物传感器100的外壳的、远离患者皮肤的内侧上，以使吸收最小化。收发器106还可包括有线收发器接口，例如，USB端口或其它类型的有线连接，以便通过LAN、MAN和/或WAN与一个或更多个其它装置进行通信。
生物传感器100包括诸如PPG电路110、温度传感器112或活动监测电路114的一种或更多种类型的传感器。温度传感器112被配置成检测患者体温。例如，温度传感器112可包括位于生物传感器100的一侧的传感器阵列(例如，16×16个像素)，使得传感器阵列与患者皮肤相邻。然后，传感器阵列从皮肤检测患者的体温的指示。
活动监测电路114被配置成监测患者的活动水平。例如，活动监测电路114可包括测量患者位置和患者运动的多轴加速度计。在一方面，活动监测电路114确定活动和休息的时段。例如，活动监测电路114监测并且记录满足诸如坐、躺、睡觉等的低运动或活动水平的预定阈值的休息时段。活动监测电路114还可监测并且记录满足诸如步行、跑步、举起、蹲坐等的运动或活动水平的预定阈值的活动的时段。然后，生物传感器100被配置成测量患者体征并且将患者体征与患者的活动水平指标一起进行存储。例如，在休息和活动期间，患有COPD的患者的体内的血氧水平会有很大差异。在活动和休息的时段期间跟踪患者的生命体征，并且记录测量生命体征时的活动水平。生物传感器100因此被配置成将患者生命体征的测量值与患者的活动水平关联。
在另一方面，为了帮助降低功耗，在一个实施方式中，生物传感器100包括休息模式。例如，活动监测电路114可在患者睡着或在预定时段内满足低活动水平的预定阈值时发信号通知休息模式。在休息模式下，生物传感器100发信号通知一个或更多个模块停止非必要的处理功能。当活动监测电路114检测到在预定时段内超过另一个预定阈值的较高活动水平时，生物传感器100发信号通知一个或更多个模块退出休息模式并且恢复正常功能。这种活动监测功能有助于省电并且延长生物传感器100的电池寿命。
在另一方面，活动监测电路被配置成包括健身跟踪器应用。活动监测电路114可监测患者的步数、睡眠时段的量和长度、休息时段的量和长度、活动时段的量和长度等。
生物传感器100还可包括集成药物输送系统116或者与药物输送系统116通信联接。生物传感器100可被配置成基于生物传感器100所获得的生物传感器数据来控制向患者的药物输送，如在2016年2月9日提交的标题为“System and Method for a Drug Deliveryand Biosensor Patch”的美国临时申请No.62/383,313中更详细描述的，该美国临时申请以引用方式明确并入本文中。
生物传感器100可包括显示器118。生物传感器100被配置成显示包括生物传感器数据的图形用户界面(GUI)。
生物传感器100还包括PPG电路110。PPG电路110可被配置成检测血流中的氧饱和度(SPO2或SpO2)水平以及心率和血压。另外，PPG电路110被配置成检测患者血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标，如本文中更详细描述的。
实施方式-PPG传感器
图2例示了更详细地例示PPG电路110的实施方式的示意性框图。PPG电路110实现用于获得脉动动脉血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标的光电容积描记(PPG)技术。PPG电路110包括光源120，光源120具有多个诸如LED 122a-n的光源，其被配置成通过至少一个孔128a发射光。PPG电路110被配置成将发射的光引导到患者皮肤组织的外层或表皮层。多个光源被配置成响应于驱动器电路118发射包括红外(IR)光、紫外(UV)光、近IR光或可见光的一个或更多个光谱中的光。例如，生物传感器100可包括发射可见光的第一LED122a和发射红外光的第二LED 122b以及发射UV光的第三LED 122c等。在另一个实施方式中，一个或更多个光源122a-n可包括可调LED或激光器，其响应于驱动器电路118可操作以发射一个或更多个频率或频率范围内或光谱内的光。
在一个实施方式中，驱动器电路118被配置成控制一个或更多个LED 122a-n，以在预定时段内产生一个或更多个频率的光。驱动器电路118可控制LED 122a-n同时或逐步进行操作。驱动器电路118被配置成控制LED 122a-n的功率水平、发射时段和发射频率。生物传感器100因此被配置成发射指向患者皮肤组织的表面或表皮层的一个或更多个光谱内的一个或更多个频率的光。
PPG电路110还包括一个或更多个光电检测器电路130a-n。例如，第一光电检测器电路130可被配置成检测可见光并且第二光电检测器电路130可被配置成检测IR光。第一光电检测器电路130和第二光电检测器电路130还可包括被配置成过滤环境光和/或散射的光的第一滤光器160和第二滤光器162。例如，在一些实施方式中，只期望以与患者皮肤表面大致垂直的角度接收的光穿过滤光器。第一光电检测器电路130和第二光电检测器电路132与第一A/D电路138和第二A/D电路140联接。另选地，单个A/D电路可与光电检测器电路130a-n中的每个联接。
在另一个实施方式中，单个光电检测器电路130可被实现为可操作以检测多个光谱或频率范围内的光。例如，光电检测器电路130可包括诸如来自Silicon LabsTM的部件号Si1145的数字UV指数/IR/可见光传感器。
一个或更多个光电检测器电路130包括光谱仪或被配置成检测随着波长或频率的变化而变化的光强度以获得光谱响应的其它类型的电路。一个或更多个光电检测器电路130检测透过患者组织或被患者组织反射的进入生物传感器100的一个或更多个孔128b-n的光的强度。例如，可从透射吸收(例如，通过指尖或耳垂)或反射(例如，被前额或胃组织反射)来检测光。然后，光电检测器电路130通过测量透射或反射到光电二极管的光的强度来获得检测到的光的光谱响应。
图3例示了PPG电路110的另一个示例性实施方式的示意性框图。在该实施方式中，生物传感器100被配置用于通过一个或更多个光纤152a-c发射和检测光。PPG电路110与多个光纤152a-c光学耦合。在一个实施方式中，多个光纤152包括与光源120光学耦合的第一光纤152a。还可实现用于扩展从光纤152a发射的光的角度的光学耦合器(未示出)。光纤152a可能具有窄视角，使得皮肤表面暴露于光的表面不足。可使用光学耦合器来扩大视角，以增加皮肤表面的暴露于光的面积。
第二光纤152b与第一光电检测器电路130光学耦合并且第三光纤152c与第二光电检测器电路132光学耦合。还可实现多个光纤152的其它配置和数量。
在一方面，多个光纤152位于外耳道内，以传输和检测耳道中的光。可使用诸如棱镜的光准直器116来对准从光源120发射的光的方向。可选地，一个或更多个滤光器160可被实现为接收被多个光纤152b、152c反射的光142。然而，因为多个光纤152b、152c可以足以过滤环境光和/或散射的光，所以可以不需要滤光器160。
实施方式-动脉血流的PPG测量
本文中描述的生物传感器100的一个或更多个实施方式被配置成检测血流内的诸如分析物水平、一氧化氮水平、胰岛素抵抗或热量摄取之后的胰岛素反应的一种或更多种物质的浓度水平或指标，并且预测糖尿病风险或糖尿病先兆。生物传感器100可检测胰岛素反应、血管健康、心血管传感器、细胞色素P450蛋白(例如，一种或更多种肝酶或反应)、第1和第2消化阶段或热量摄取。生物传感器100甚至可被配置成检测与癌症关联的蛋白或其它元素或化合物。生物传感器100还可检测诸如胆红素以及钠和钾的各种电解质和许多常见的血液分析物水平。例如，生物传感器100可检测动脉血流中的钠NaCl浓度水平以确定脱水。生物传感器100还可检测动脉血流中的体内血液酒精水平。生物传感器100还可检测血压、外周氧(SpO2或SaO2)饱和度、心率、呼吸率或其它患者生命体征。因为可通过多种其它生理系统来调节流向皮肤的血流，所以PPG传感器110还可用于监测呼吸、血容量减少和其它循环状况。
在使用中，生物传感器100使用PPG电路110来执行PPG技术，以检测血流中物质的浓度水平。在一方面，生物传感器100分析被反射的可见光或IR光，以获得诸如被反射的可见光、UV或IR光的共振吸收峰的光谱响应。光谱响应包括例示所检测的光的光谱区域中的频率或波长处的强度或功率或能量的光谱线。
可基于用于获得血流中不同水平的物质的比尔-朗伯定律来计算来自两种不同频率的共振吸收峰的比率。首先，在受控环境中确定动脉血流中的一种物质或多种物质的光谱响应，使得可以获得在第一光波长λ1和第二波长λ2处的吸收系数αg1。根据比尔-朗伯定律，光强度将随路径长度l(诸如，通过长度l的动脉)以对数方式减小。
假定初始强度Iin的光经过路径长度l，可使用下式来确定物质的浓度Cg：
在第一波长λ1，
Figure BDA0003221679070000111
在第二波长λ2，
Figure BDA0003221679070000112
其中：
Iin1是λ1处的初始光的强度
Iin2是λ2处的初始光的强度
αg1是λ1处的动脉血中物质的吸收系数
αg2是λ2处的动脉血中物质的吸收系数
αw1是λ1处的动脉血的吸收系数
αw2是λ2处的动脉血的吸收系数
Cgw是物质和动脉血的浓度
Cw是动脉血的浓度
然后，让R等于：
Figure BDA0003221679070000113
物质Cg的浓度那么可等于：
Figure BDA0003221679070000114
因此，生物传感器100可使用比尔-朗伯原理在两个不同波长处使用光谱学来确定动脉血中各种物质的浓度。
图4例示了使用比尔-朗伯原理以确定一种或更多种物质的浓度的方法400的实施方式的逻辑流程图。生物传感器100在步骤402中至少以第一预定波长并且在步骤404中以第二预定波长发射光。生物传感器100检测(被皮肤反射的或透过皮肤的)光并且分析第一波长和第二波长处的光谱响应，以在406中检测动脉血流中的一种或更多种物质的指标或浓度水平。通常，选择对于目标物质具有高吸收系数的第一预定波长，而选择对于目标物质具有低吸收系数的第二预定波长。因此，通常期望对于第一预定波长的光谱响应具有比对于第二预定波长的光谱响应更高的强度水平。
在另一方面，生物传感器100在402中可以发射第一预定波长并且在第一预定波长附近大约1nm至50nm的范围内的光。类似地，在404中，生物传感器100可以发射第二预定波长并且在第二预定波长附近大约1nm至50nm的范围的光。由于光谱响应可以在一定频率范围而非单个频率(即，它具有非零线宽)延伸，因此基于光谱响应来确定波长范围。被目标物质反射的光或透射的光可扩展波长范围内，而非仅仅单个预定波长。另外，光谱响应的中心可偏离其标称中心波长或预定波长。1nm至50nm的范围是基于光谱响应线的带宽，并且应该包括在预定波长附近的针对目标物质检测到的光强度增大的波长。
然后，产生包括第一预定波长的第一波长范围内的光的第一光谱响应和包括第二预定波长的第二波长范围内的光的第二光谱响应。在406中，生物传感器100分析第一光谱响应和第二光谱响应，以检测动脉血流中一种或更多种物质的指标或浓度水平。
图5A和图5B例示了用于光电容积描记(PPG)技术的方法的实施方式的示意性框图。光电容积描记(PPG)来测量由于心动周期而引起的血管中血液的时间相关体积特性。例如，心跳影响动脉血流量和正在动脉血流中测量的吸收水平的浓度。如图5A中所示，在心动周期502内，脉动动脉血504改变动脉中的血流量。
入射光IO 512指向组织部位并且一定量的光被反射或透射518并且一定量的光被吸收520。在动脉血流或动脉血容量的峰值处，反射/透射的光IL 514由于被静脉血508、非脉动动脉血506、脉动动脉血504、其它组织510等吸收而处于最小值。在心动周期期间的动脉血流或动脉容量的最小值处，透射/反射的光IH 516由于没有被脉动动脉血504吸收而处于最大值。
生物传感器100被配置成从透射/反射的光IH 516中过滤脉动动脉血504的反射/透射的光IL 514。该过滤将由于脉动动脉血504中的物质的反射/透射而引起的光与由于被静脉(或毛细血管)血液508、其它组织510等反射/透射而引起的光隔离开。接着，生物传感器100可从脉动动脉血504中的反射/透射的光IL 514来测量一种或更多种物质的浓度水平。
例如，如图5B中所示，入射光IO 512通过LED 122以一个或更多个波长指向组织部位。由光电检测器130检测反射/透射的光I 518。在动脉血流或动脉血容量的峰值处，反射的光IL 514由于被静脉血508、非脉动动脉血506、脉动动脉血504、其它组织510等吸收而处于最小值。在心动周期期间的动脉血流或动脉容量的最小值处，入射或反射的光IH 516由于没有被脉动动脉血504吸收而处于最大值。由于光I518在两个测量时间被反射或穿过不同血液容积，因此PPG传感器所提供的测量值被称为描述不同时间在患者的小动脉床内的一定位置处存在的不同血液容积的“容积测量”。尽管已经描述了关于动脉血流的以上内容，但是本文中描述的相同原理可应用于静脉血流。
通常，可使用对反射/透射的光信号I 518的AC和DC贡献的相对量值来大体确定舒张时间和收缩点之间的差值。在这种情况下，反射的光IL 514和反射的光IH 516之间的差值对应于反射的光518的AC贡献(例如，由于脉动动脉血)。因此，可计算差值函数，以确定反射的光I 518的AC分量和DC分量的相对量值，从而确定由于脉动动脉血504而引起的反射的光IL 514的量值。本文中描述的用于确定AC贡献和DC贡献的相对量值的技术并非旨在成为限制。应该理解，可采用其它方法来隔离或以其它方式确定由于脉动动脉血流引起的光IL514的相对量值。
图6例示了在多个波长使用PPG技术获得的实际临床数据的图表的示意图。生物传感器100在测量时段期间发射具有多个波长的光。可同时或顺序地发射每个波长(或一定范围的波长)的光。检测每个波长(或一定范围的波长)处的反射光强度，并且在测量时段内测量光谱响应。在图6中示出在临床试验中使用生物传感器获得的多个波长的光谱响应606。在该临床试验中，使用附接于患者的两个单独指尖的两个生物传感器100来获得光谱响应606。第一生物传感器100获得940nm的波长610、660nm的波长612和390nm的波长614的光谱响应。第二生物传感器100获得940nm的波长610、592nm的波长618和468nm的波长620的光谱响应。
在一方面，每个波长的光谱响应可基于其光谱响应中的收缩602和舒张604点而对准。该对准可用于将每个光谱响应与血管内的脉搏引起的局部压力波的特定级或阶段(可模拟心动周期606，因此包括其收缩和舒张阶段及其子阶段)关联。该时间上的对准有助于确定心动周期的收缩时间点附近获取的并且在与患者血管内的局部压力波关联的心动周期606的舒张时间点附近获取的吸收测量值。所测得的该局部脉搏定时信息可用于正确解释吸收测量值，以确定生物传感器110测得的AC分量和DC分量的相对贡献。因此，对于一个或更多个波长，确定光谱响应中的收缩点602和舒张点604。然后，可以对一个或更多个波长的这些收缩点602和舒张点604进行对准，这是辨别跨一个或更多个波长的同时响应的方法。
在另一个实施方式中，吸光度测量中的收缩点602和舒张点604与动脉血管内的脉搏驱动的压力波在时间上相关-这会不同于心动周期。在另一个实施方式中，生物传感器100可同时测量在多个波长中的每个处反射的强度。由于测量是同时的，所以不必对多个波长的光谱响应进行对准。图6例示了收缩点602和舒张点604对准时多个波长的光谱响应。
图7例示了生物传感器100的方法700的实施方式的逻辑流程图。在一方面，生物传感器100发射并检测多个预定频率或波长(诸如，大约940nm、660nm、390nm、592nm和468nm)的光。光在每个预定波长处被依次脉动预定时段(诸如，100μs或200Hz)。在另一方面，光可在预定波长中的每个附近1nm至50nm的波长范围内脉动。然后，针对702处的多个波长获得光谱响应。可在预定时段(诸如，300μs)内测量光谱响应。重复进行该测量过程，从而顺序第脉动光并且在所期望的测量时段(例如，1至2秒到1至2分钟或2至3小时或连续数天或数周)内获得光谱测量值。因为人体脉搏通常是大约1HZ的大小，所以通常收缩点和舒张点之间的时间差是大约数毫秒或数十毫秒或数百毫秒。因此，可在所期望的测量时段内，以大约10-100Hz的频率获得光谱响应测量值。
在704中，将低通滤波器(诸如，5Hz低通滤波器)应用于光谱响应信号。获得AC分量和DC分量的相对贡献是IAC+DC和IAC。在706中，应用峰值检测算法来确定收缩点和舒张点。在708中，如下所述地应用比尔-朗伯方程。例如，随后，针对波长λ中的一个或更多个计算Lλ值，其中，针对波长的Lλ值是：
Figure BDA0003221679070000141
其中，IAC+DC是检测到的具有AC分量和DC分量的光的强度，并且IDC是具有经低通滤波器滤波的AC的检测光的强度。值Lλ隔离由于脉动动脉血流而引起的光谱响应，例如，光谱响应的AC分量。
然后，可确定两个波长的Lλ值的比率R。例如，
比率
Figure BDA0003221679070000142
可在所期望的时段(例如，1至2秒到1至2分钟或2至3小时或连续数天或数周)内针对预定测量时段中的一个或更多个确定Lλ值和比率R。
实施方式-确定一种或更多种物质的指标或浓度水平
在一方面，基于临床试验的意想不到的结果，确定在大约Lλ1＝390nm和Lλ2＝940时获得的比率R390,940用作糖尿病风险或糖尿病的预测变量或指标。例如，在实验临床试验期间，在预定测量时段期间，在1-2分钟时段内获得390nm和940nm的光谱响应。基于1至2分钟时段内的多个预定测量时段期间测得的光谱响应来获得R390,940值。根据临床试验的意想不到的结果，小于1(例如，大约0.5)的平均数或平均值R390,940值表明人患有糖尿病或早发性糖尿病。2或以上的平均数或平均值R390,940值表明人患有糖尿病诊断的风险较低。5至6范围内的平均数或平均值R390,940值表明当前没有糖尿病风险。因此，使用Lλ1＝390nm和Lλ2＝940确定的R390,940值是糖尿病风险和糖尿病的指标。因此，基于临床试验，非侵入性、快速1-2分钟测试在人体内产生糖尿病或糖尿病风险的指标。
具有Lλ1＝390nm且Lλ2＝940的R390,940值可以在医生办公室或其它临床环境或家中使用生物传感器100非侵入性地快速且容易地获得。在一方面，可使用R390,940值来确定是否需要进一步执行糖尿病测试。例如，在检测到低的R390,940值时，临床医生接着可确定例如使用长时段的葡萄糖摄取测试或在较长时段内使用生物传感器100或其它类型的测试来执行进一步的测试和监测。
特别地，在意想不到的结果中，据信，动脉血流中的一氧化二氮NO水平至少部分地由生物传感器100在λ1＝390nm处进行测量。由于NO在血管中部分呈气态形式(在与血红蛋白粘连之前)，因此例如，随着气体耗散，检测不了来自手指针刺的体外血液样本中的总NO浓度水平。因此，已经在体内直接测得用于确定L390nm值是动脉血流中的首次NO浓度水平的生物传感器100测量值。在如本文中进一步描述而执行的临床试验中，在意想不到的结果中，似乎NO水平是血液中胰岛素反应的指示以及血液中胰岛素和/或葡萄糖水平的浓度水平。因此，Lλ1＝390nm和用Lλ1＝390nm获得的R值是血糖水平、胰岛素反应和糖尿病风险以及血管健康的指标。这些意想不到的结果在早期检测糖尿病风险且更容易地、非侵入性监测胰岛素抵抗和葡萄糖水平以及血管健康和其它状况方面是有利的。本文中用例示性实验数据更详细讨论了这些结果。
生物传感器100还可用作使用利用比尔-朗伯定律的类似原理的脉搏血氧计，以确定脉动动脉流中的脉搏和氧饱和度水平。例如，可使用大约940nm的第一波长和大约660nm的第二波长来确定氧饱和度水平。
生物传感器100也可用于使用大约390nm和/或468nm的波长来确定血液中的酒精水平。在另一个实施方式中，针对至少L468nm/L940nm的R468,940值可用作肝酶指标，例如，P450肝酶指标。在另一个实施方式中，针对至少L592nm/L940nm的R592,940值可用作用于测量诸如第1级和第2级消化阶段的消化响应的消化指标。生物传感器100还可使用类似的PPG技术来检测诸如钠和钾的其它类型的电解质或分析物。在另一方面，生物传感器100可使用类似PPG技术来检测动脉血流中的血细胞计数或浓度水平。
在另一方面，在一个或更多个其它波长下，可使用本文中描述的类似PPG技术来检测在患有癌症的人的血中存在或具有更高浓度的异常细胞或蛋白或化合物。因此，可通过利用生物传感器100进行非侵入性测试来获得癌症风险。由于生物传感器100可在多个频率下操作，因此可同时执行各种健康监测测试。本文中，利用临床试验结果来更详细地描述生物传感器100的这些方面和其它方面。
图8例示了确定一种或更多种物质的浓度水平的方法800的实施方式的逻辑流程图。生物传感器100以一个或更多个预定波长发射光。在另一方面，生物传感器100还可发射大约1nm至50nm波长的一个或更多个范围内的光，每个范围包括一个或更多个预定波长。例如，对于预定波长390nm，生物传感器100可发射在包括预定波长390nm的360nm至410nm范围内的指向患者皮肤组织的光。对于预定波长940nm，生物传感器100可发射在920nm至975nm的范围内的指向患者皮肤组织的光。
生物传感器100在804中检测被皮肤组织反射的光，并且在806中，分析一个或更多个预定波长(或包括预定波长的范围)的光谱响应。在一个或更多个心动周期内测量吸收水平，并且确定光谱响应的收缩点和舒张点。因为人体脉搏通常是大约1HZ的大小，所以通常收缩点和舒张点之间的时间差是大约数毫秒或数十毫秒或数百毫秒。因此，可能需要在大约10-100Hz的频率下获取光谱响应测量。
在808中，也可将一定波长的光谱响应的收缩点和舒张点与另一个波长的收缩点和舒张点、动脉脉动波形或心动周期对准。然后，生物传感器100被配置成在810中计算Lλ1值和Lλ2值。生物传感器100还可在810中计算比率Rλ1,λ2值。使用所确定的Lλ1值和Lλ2值或比率Rλ1,λ2值，可在812中在脉动动脉血流中获得一种或更多种物质的浓度水平或指标。生物传感器100因此可用于非侵入性检测脉动动脉血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标。
图9例示了确定一种或更多种物质的浓度水平的方法900的另一个实施方式的逻辑流程图。在902中，生物传感器100获得包括第一波长的第一光谱响应信号和包括第二波长的第二响应信号。通常，选择对于目标物质具有高吸收系数的第一波长，而选择对于目标物质具有低吸收系数的第二波长。因此，通常期望对于第一预定波长的光谱响应具有比对于第二预定波长的光谱响应更高的强度水平。
光谱响应信号中的每个包括AC分量和DC分量IAC+DC。向光谱响应信号IAC+DC应用低通滤波器，以隔离第一光谱响应信号和第二光谱响应信号的DC分量IDC。AC波动是由于动脉血量增加引起的动脉血管床的脉动性扩张导致的。为了测量AC波动，在不同时间进行测量，并且在906中，使用峰值检测算法或其它手段来确定光谱响应的舒张点和收缩点。比较收缩和舒张测量值，以便计算以上提到的R比率。例如，可向IAC+DC与IDC的比率应用对数函数，以在908中获得针对第一波长Lλ1的L值并且在910中获得针对第二波长Lλ2的L值。然后，可在912中计算Lλ值的比率R。
图10例示了使用广谱光源1020的生物传感器100的另一个实施方式的示意性框图。在一方面，生物传感器100可包括发射波长为例如350nm至2500nm的光的诸如白光到红外(IR)或近IR LED 1022的广谱光源1020。可实现具有不同范围的广谱光源。在一方面，广谱光源的范围跨可见、IR和/或UV频率中的100nm波长至2000nm范围波长。例如，可使用用于光谱学的宽带钨光源。然后，跨广谱中的波长(例如，从350nm到2500nm)同时测量反射光的光谱响应。在一方面，电荷耦合器件(CCD)光谱仪1030可被配置成测量在广谱内检测到的光的光谱响应。
针对多个波长(例如，在10nm至15nm至20nm，跨10nm到2500nm波长的增量波长)分析反射光的光谱响应。例如，在多个波长下执行相对于图9描述的处理。在一方面，以增量波长(诸如，以1nm或1.5nm或2nm增量波长)计算L值。可使用该处理来确定可用于检测动脉血流中的一种或更多种物质的一个或更多个波长或波长范围。例如，500nm波长附近的光谱响应可具有较高强度。然后，可进行试验，以确定产生该光谱响应的血液中的一种或更多种物质。在另一个实施方式中，已知物质可存在于血液中，然后分析跨广谱的光谱响应，以确定对已知物质的光谱响应中的波长强度的图案或相关性。例如，跨波长范围的波长的强度图案可指示物质的存在。然后，可分析波长的强度，以确定如本文更详细描述的物质的浓度水平。
在另一个实施方式中，在一组预定波长(或包括每个预定波长的1nm到50nm的范围)下分析光谱响应。使用所分析的光谱响应针对该组预定波长来计算L值。然后，可基于在每个预定波长处的一种或更多种物质的吸收系数来确定一种或更多种物质的浓度水平。可使用多个频率的光谱响应来确定多种物质的浓度水平。因此，可使用生物传感器100基于在单个测量时段期间获得的数据来检测多种物质。因此，生物传感器100可在1至5分钟的相对短的测量时段中基于体内动脉血流执行血液面板分析。血液面板分析可在医生办公室中进行，以确定患者在办公室时的测试结果。因此，生物传感器100可在1至5分钟的测量时段内提供血液面板分析结果，而不需要血液样本和会花费数小时或数天或数周才能获得的实验室测试。
图11A例示了使用广谱光源的输出的实施方式的图表。示出了广谱光源的相对光强度或功率输出与输出光Io的波长的关系。输出光的光强度或功率从大约350nm的波长延伸到大约2500nm的波长。广谱光源1020发射功率跨350nm到2500nm的波长的光。可实现具有不同范围的广谱光源。在一方面，广谱光源的范围跨可见、IR和/或UV频率中的100nm波长至2000nm范围波长。
图11B例示了具有跨广谱(例如，大约10nm至2000nm)检测到的光的示例性光谱响应的实施方式的图表。在一方面，可在多个波长处(例如，在一组预定波长处或以增量波长)分析检测到的光1104的光谱响应。在另一方面，可分析检测到的强度或功率超过预定阈值的波长的光谱响应。例如，在图11B示出的曲线图中，可分析超过20000的相对强度阈值的200nm、680nm和990nm波长处的光谱响应(以及在这些波长附近+/-20至50nm的范围)。
实施方式-确定多个波长处的浓度水平
图12例示了使用对多个波长的光谱响应来确定多种物质的血液浓度水平的示例性方法1200的逻辑流程图。生物传感器100发射指向活组织的光。该光可跨广谱或采用多个离散频率或采用单个频率。例如，可使用广谱光源或以离散波长进行发射的多个LED或在一个或更多个频率下进行发射的可调谐激光器来发射光。在1204中，检测(例如，透射通过活组织或被活组织反射的)光的光谱响应。在1206中，分析在多个波长(以及在这些波长附近+/-20至50nm的范围)处的光谱响应。在一方面，在多个波长处确定收缩点和舒张点，并且使用收缩点和舒张点来计算L值。在一方面，以增量波长(诸如，以1nm或1.5nm或2nm增量波长)确定L值。在另一方面，针对一组预定波长计算L值。还可使用L值来确定比率R值，L值是从针对第一波长(并且在一方面，包括+/-20至50nm的范围)获得的第一光谱响应和针对第一波长(并且在一方面，包括+/-20至50nm的范围)获得的光谱响应所得到的。
使用与多种物质关联的吸收系数，接着可确定多种物质的浓度水平。例如，光的强度可以是由于动脉血流中的多种物质的吸收。例如，
LN(I1-n)＝μ1*C1+μ2*C2+μ3*C3...+μn*Cn
其中，
I1-n＝波长λ1-n处的光的强度
μn＝波长λ1-n处的物质1、2、...n的吸收系数
Cn＝物质1、2、...n的浓度水平
当已知波长λ1-n处的吸收系数μ1-n时，接着可确定多种物质的浓度水平C1-n。
图13例示了使用对多个波长的光谱响应来确定单个物质的血液浓度水平的示例性方法1300的逻辑流程图。多个波长处的光的强度可以是由于动脉血流中单个物质的吸收。例如，单个物质可吸收或反射多个不同波长的光。在这个示例中，那么：
LN(I1-n)＝μ1*C+μ2*C+μ3*C...+μn*C
其中，
I1-n＝波长λ1-n处的光的强度
μn＝波长λ1-n处物质的吸收系数
C＝物质的浓度水平
当已知波长λ1-n处的单个物质的吸收系数μ1-n时，则可用针对每个波长(并且在一方面，包括每个波长附近的1nm至50nm的范围)的光谱响应来确定物质的浓度水平C。通过使用多个频率处的光谱响应，提供对物质浓度水平的更强有力的确定。
在使用中，在1302中，生物传感器100发射在多个离散波长或在广谱内的指向活组织的光。在1304中，检测来自活组织的光的光谱响应，并且在1306中，针对多个波长(并且在一方面，包括在每个波长附近的+/-20至50nm的范围)分析光谱响应。然后，在1308中，可从针对多个波长中的每个波长的光谱响应来确定物质的浓度水平C。可使用诸如以下本文中例示的线性函数来执行用于计算多个波长内的一种或更多种物质的浓度的示例。
Figure BDA0003221679070000191
其中，
I1-n＝波长λ1-n处的光的强度
μn＝波长λ1-n处的物质1、2、...n的吸收系数
Cn＝物质1、2、...n的浓度水平
图14例示了来自使用生物传感器得到的临床数据的多个波长的光谱响应的示例图表1400。在该实施方式中，使用生物传感器100在几乎600秒或大约10分钟的测量时段内，测量多个波长的光谱响应。该图例示了从第一生物传感器100获得的大约940nm的第一波长1402的光谱响应、大约660nm的第二波长1404的光谱响应和大约390nm的第三波长1406的光谱响应，第一生物传感器100测量被患者的第一指尖反射的光。该图还例示了从第二生物传感器获得的大约592nm的第四波长1410和大约468nm的第五波长1412的光谱响应以及同样在940nm的光谱响应1408，第二生物传感器测量被患者的第二指尖反射的光。使用收缩点和舒张点将光谱响应在时间上对准。虽然在该临床试验中使用两个生物传感器来获得光谱响应，但是单个生物传感器100也可被配置成获得多个波长的光谱响应。
用使用生物传感器100进行的临床试验来确定各种意想不到的结果。在一方面，基于临床试验，发现从Lλ1＝390nm与Lλ2＝940的比率获得的R值是如本文中更详细描述的糖尿病风险或糖尿病的预测变量或指标。在另一方面，基于临床试验，从比率L468nm/L940nm获得的R值被标识为肝酶标志物的指标，例如，P450。在另一方面，基于临床试验，从比率L592nm/L940nm获得的R值被标识为动脉血流中的诸如第1级和第2级消化阶段的指标。在另一方面，发现来自比率L660nm/L940nm的R值是动脉血流中的氧饱和度水平SpO2的指标。在另一方面，确定生物传感器100可使用对于390nm和/或468nm波长的光谱响应来确定血液中的酒精水平。一般而言，选择940nm的第二波长是因为其对本文中描述的目标物质具有低吸收系数。因此，替代地，可使用对于目标物质具有低吸收系数的除了940nm之外的另一个波长(例如，针对第一波长的目标物质的吸收系数的至少少于25％)。例如，可用对目标物质具有低吸收系数的860nm代替940nm的第二波长。在另一方面，可用对目标物质具有低吸收系数的(例如，IR范围内的)其它波长代替940nm的第二波长。一般而言，期望对于第一预定波长的光谱响应具有比对于第二预定波长的光谱响应更高的强度水平。
在另一方面，可在一个或更多个其它波长处，使用利用生物传感器100的本文中描述的类似PPG技术来检测其它蛋白或化合物(诸如，患有癌症的人的血液中的存在的或具有较高浓度的蛋白或化合物)。然后，可在1至10分钟的短测量时段内，使用非侵入性测试来确定癌症风险。由于生物传感器可在多个频率下操作，因此可同时执行各种健康监测测试。例如，生物传感器100可使用PPG技术来测量糖尿病风险、肝酶、酒精水平、癌症风险或同一测量时段内其它分析物的存在。
图15例示了用于确定物质在波长λ处的吸收系数μ的示例性方法1500的逻辑流程图。在1502中，使用已知方法获得动脉血中物质的浓度水平。例如，可在一段时间期间以预定间隔提取血液，并且可使用血液气体分析仪来测量物质的浓度水平。生物传感器100以一定波长(并且在一方面，对于该波长附近的1nm至50nm的范围)发射光并且检测对于该波长(并且在一方面，对于波长附近1nm至50nm的范围)的光谱响应。在1506中，分析对预定波长的光谱响应。确定检测到的光的强度。在1508中，将检测到的光的强度与物质的已知浓度水平进行比较。然后，可使用本文中描述的比尔-朗伯等式来确定对物质的吸收系数。
在1512中，可在一个或更多个其它频率下，重复以上过程。例如，如本文中描述的，可分析一定范围内或多个频率下进行的光谱分析，以响应于物质的浓度水平或存在来确定具有较高强度或功率水平的一个或更多个频率。因此，可分析和识别一个或更多个频率以便检测物质，并且可确定在一个或更多个频率物质的吸收系数。
在另一个实施方式中，可用通过实验获得的预定值来获得物质的浓度水平。例如，在校准阶段中，可通过实验对包括一个或更多个波长λ1-n处的光强度值I1-n和对应于这些光强度值的物质的对应已知浓度水平的相关表进行编译。在使用中，生物传感器100检测光谱响应并且确定一个或更多个波长λ1-n处的光强度值I1-n。然后，生物传感器100在相关表中查找检测到的光强度值I1-n，以确定物质的浓度水平。
图16例示了对于生物传感器100和皮肤表面之间的不同接触力的光强度幅值的空间分布的示意性框图。在进行步骤a、b和c期间，在玻璃桌与多个受试者中的一个受试者的皮肤之间测量对于不同接触力的PPG幅值的空间分布。在图16中例示了实验结果，其中，分别展示了在进行步骤a、b和c期间获得的PPG幅值的空间分布。玻璃与受试者皮肤的机械接触使观察到的PPG信号的幅值大幅增加。此外，通过增大接触力，PPG信号的幅值和PPG幅值升高的区域增加。如此，压缩使PPG信号增强。所以，在按其一种或更多种形状因子使用生物传感器100期间，可实现生物传感器100抵靠患者皮肤的压缩。Kamshilin AA，NippolainenE，Sidorov IS等人的标题为“A new look at the essence of the imagingphotoplethysmography”的文章(Scientific Reports,May 21,2015,5:10494和doi:10.1038/srep10494)包括关于对于不同接触力的PPG强度幅值的空间分布的其它细节，并且特此以引用方式并入本文中。
实施方式-生物传感器形状因子
图17A例示了生物传感器100的形状因子的示例性实施方式。在一个实施方式中，在可穿戴贴片1700上实现生物传感器100。可穿戴贴片1700可包括粘附背衬，以便附接于患者的皮肤表面，诸如手、手臂、手腕、前额、胸部、腹部区域，或皮肤或身体或活组织的其它区域。另选地，可使用粘合带将可穿戴贴片1700附接于皮肤表面。可使用柔性线缆1702将可穿戴贴片1700的光学头1704附接于诸如无线收发器106和电池108的生物传感器100的其它组件。因此，在金属需要最小化的磁共振成像(MRI)测试期间，可临时拆下电池108和收发器106。另外，可使用柔性线缆1702打开生物传感器100，以便更换电池108。
图17B例示了生物传感器的另一个形状因子的示例性实施方式。在该实施方式中，在臂带1710上实现生物传感器100。臂带1710可配置有供放置在手臂、手腕、一个或更多个手指上、围绕腿等的可调节带。一般而言，臂带1710应该被固定，使得PPG电路110被定位成朝向皮肤表面引导光。
图18A例示了生物传感器100的另一个形状因子的示例性实施方式。在该实施方式中，生物传感器100可与可附接绑带1800联接。可附接绑带1800可借助粘合剂或粘合带附接于患者皮肤表面，例如，手指、额头、手臂、胃、腿、手腕等。
图18B例示了生物传感器100的另一个形状因子的示例性实施方式。在该实施方式中，生物传感器100被配置在耳机1810中。耳机1810包括耳塞1812。生物传感器100被配置成将光从耳塞1812中的一个或更多个光纤传输到耳道中，并且使用一个或更多个光纤来检测来自耳道的光。
图19A例示了生物传感器100的另一个形状因子的示例性实施方式。在该实施方式中，生物传感器100被配置成使用手指附件1902附接于手指或指尖。手指附件1902被配置成牢固地保持插入手指附件1902中的手指。用显示生物传感器数据的图形用户界面(GUI)在生物传感器100上实现显示器1900。例如，在使用中，生物传感器100使用PPG电路110来测量血糖水平。然后，使用显示器1900上的GUI来显示血糖水平。PPG电路还可测量显示器1900上显示的诸如氧饱和度水平、体温、血液酒精水平、消化反应、热量摄取、白细胞计数、电解质或其它血液分析物浓度、肝酶等其它患者生命体征。因此生物传感器100可在没有血液样本的情况下非侵入性地提供生物传感器数据。
图19B例示了生物传感器100的另一个形状因子的示例性实施方式。在该实施方式中，生物传感器100被配置成使用手指附件1906附接于手指或指尖。手指附件1906包括PPG电路110并且被配置成牢固地保持插入手指附件1902中的手指。手指附件1906可在与生物传感器100的其它组件相同的外壳内实现，或者可通过有线或无线接口与生物传感器100的其它组件通信联接。用显示包括血糖水平的生物传感器数据的图形用户界面(GUI)针对生物传感器100实现显示器1908。
生物传感器100可被配置成以其它形状因子附接于耳垂或其它身体部位。另外，一个或更多个形状因子中的一个或更多个生物传感器100可组合使用，以确定身体的一个或更多个区域处的生物传感器数据。
在这些或其它形状因子中，生物传感器100可存储通常作为条形码包括在当前臂带上的唯一患者标识172。生物传感器100还可存储可用于患者健康护理链中的一个或更多个应用或系统中的生物传感器100测得的患者健康数据或患者的EMR 170。例如，生物传感器100被编程为具有唯一患者标识172，在患者入院期间将唯一患者标识172指派给患者，并且使用它通过生物传感器100的收发器100来跟踪患者。如此，不需要用单独的扫描仪来跟踪患者或扫描臂带。作为患者护理管理的一部分，生物传感器100监测患者生命体征。患者生命体征被用于诊断、治疗选项、监测等的数据分析。患者生命体征可被包括在患者EMR170中，并且以其它方式用于患者健康。生物传感器100还可与库存管理进行通信。例如，当向患者提供药物时，该药物和剂量的信息可被提供给库存管理系统。然后，库存管理系统能够调节药物的库存。生物传感器100因此可具有这些和/或附加的应用。
实施方式-EMR网络
图20例示了其中本文中描述的生物传感器100可在其中进行操作的示例性网络2000的实施方式的示意性框图。示例性网络2000可包括例如诸如广域网(WAN)2002、有线局域网(LAN)2004、无线局域网(WLAN)2006或无线广域网(WAN)2008的一个或更多个网络的组合。无线WAN1228可包括例如3G或4G蜂窝网络、GSM网络、WIMAX网络、EDGE网络、GERAN网络等或卫星网络或其组合。WAN1222包括互联网、服务提供商网络、其它类型的WAN或其一个或更多个的组合。LAN 2004和WLAN 20066可在家庭2016或诸如医生办公室2018、药房2020或医院2022或其它护理人员的商业环境内进行操作。
生物传感器100可以与诸如智能电话、便携式计算机、台式计算机、智能平板、智能手表、或包括用于示出患者生命体征的显示器的任何其它电子装置的一个或更多个用户装置2010进行通信。在一方面，用户装置2010或生物传感器100可将患者生命体征传达给护理人员或医生的本地或远程监测站2012。
一个或更多个生物传感器100s通过EMR网络2000中的一个或更多个用户装置和/或示例性网络与EMR应用服务器2030通信联接。EMR服务器2030包括网络接口卡(NIC)2032、服务器处理电路2034、服务器存储装置2036和EMR服务器应用2038。网络接口电路(NIC)1202包括用于与EMR网络1220中的一个或更多个示例性网络进行无线和/或有线网络通信的接口。网络接口电路1202还可包括在允许接入EMR应用服务器1200的一些或所有资源之前提供认证的认证能力。网络接口电路1202还可包括防火墙、网关和代理服务器功能。
生物传感器100中的一个或更多个通过EMR网络1220中的示例性网络中的一个或更多个与EMR应用服务器1200通信联接。EMR应用服务器1200包括网络接口电路1202和服务器处理电路1204。网络接口电路(NIC)1202包括用于与EMR网络1220中的一个或更多个示例性网络进行无线和/或有线网络通信的接口。网络接口电路1202还可包括在允许接入EMR应用服务器1200的一些或所有资源之前提供认证的认证能力。网络接口电路1202还可包括防火墙、网关和代理服务器功能。
EMR应用服务器1200还包括服务器处理电路2034和存储装置2304。例如，存储装置2036是非瞬态的处理器可读介质，当其由服务器处理电路2304执行时，使服务器处理电路2034执行本文中描述的一个或更多个功能的指令。在一个实施方式中，存储装置2036存储包括与患者ID 172关联的患者的生物传感器数据和历史数据的患者EMR 170。
EMR应用服务器1200包括EMR服务器应用2038。EMR服务器应用2038能进行操作，以与生物传感器100和/或用户装置2010和监测站2012进行通信。EMR服务器应用2038可以是EMR应用服务器2030支持的基于网络的应用。例如，EMR应用服务器2030可以是网络服务器并且借助网站支持EMR服务器应用2038。在另一个实施方式中，EMR服务器应用2038是由EMR应用服务器2030下载到用户装置2010的独立应用，并且能在用户装置2010上进行操作，而不用访问EMR应用服务器2030或者只需要访问EMR应用服务器2030获取附加信息和更新。
在使用中，生物传感器100可将患者的生物传感器数据传送给EMR应用服务器2030。可用与患者的EMR 170关联的患者标识172对生物传感器100进行编程。生物传感器100测量诸如心率、脉搏、血氧水平、血糖水平等患者生命体征，并且还可控制集成的或单独的药物递送系统以向患者施用药物。生物传感器100被配置成将患者生命体发送到EMR应用服务器2030。EMR服务器应用程序2038用患者生命体征更新与患者标识172关联的EMR 170。
EMR应用服务器2030还可进行操作，通过EMR网络2000与医生办公室2018或药房2016或其它第三方健康护理提供者进行通信，以提供生物传感器数据并且接收关于药物剂量的指令。例如，EMR服务器应用2038可将葡萄糖水平信息、心率信息或脉搏率信息或一种或更多种相关物质的药物剂量或血液浓度水平发送到医生办公室2018。EMR服务器应用2038还可被配置成提供医疗警报，以在生命体征处于临界或达到某个预定阈值时通知用户、医生或其它护理人员。
EMR服务器应用1408还可接收来自医生办公室、药房2016或医院2022或其它护理人员的关于药物剂量的处方或施用的指令。然后，EMR服务器应用2038可将指令发送到生物传感器100。这些指令可包括药物的剂量、给药速率或剂量频率。生物传感器100然后可控制药物输送系统依据所发送的指令自动施用药物。
实施方式-生物传感器和其它装置的互操作性
图21A例示了网络的实施方式的示意性框图，例示了多个生物传感器100的互操作性。多个生物传感器100可与患者通过接口连接，并且与其它生物传感器100s中的一个或更多个通信。如图20的网络2000中例示的，生物传感器100可直接通信或者通过WLAN或其它类型的网络间接通信。例如，第一生物传感器100a可包括被配置成检测血糖水平的PPG电路110。为了更好地检测，生物传感器100a被定位在手腕上。第二生物传感器100b可包括药物输送系统116，药物输送系统116被配置成向患者2100施用胰岛素并且被定位在患者2100的腹部区域上。在使用中，第一生物传感器100a连续监测血糖水平，然后将检测到的水平直接或间接传送给第二生物传感器100b。然后，第二生物传感器100b响应于检测到的血糖水平以一定施用速率和/或频率来施用一定剂量的胰岛素。
在另一个示例中，一个或更多个生物传感器100s可直接或间接与诸如第一医疗装置2100a和第二医疗装置2100b的与同一患者通过接口连接的一种或更多种其它类型的医疗装置2102进行通信。第一医疗装置2102a可包括例如在身体胰岛素泵或导尿管系留滴管系统(catheter tethered drip system)上的胰岛素泵。在使用中，生物传感器100a使用PPG电路110监测患者体内的葡萄糖和/或胰岛素指标或浓度水平。响应于检测到的葡萄糖和/或胰岛素浓度/指标，生物传感器100a直接或间接将施用指令传送到第一医疗装置2102a。施用指令可包括剂量用量、施用速率和/或频率。响应于施用指令，第一医疗装置2102a向患者施用胰岛素输注。第一生物传感器100a可连续监测葡萄糖/胰岛素指标或浓度水平，并且向第一医疗装置2102a提供施用胰岛素的自动指令。
在另一个示例中，可在患者身上设置诸如第一生物传感器100a和第二生物传感器100b的多个生物传感器100，以监测患者的ECG。生物传感器100可将ECG测量值直接或间接地彼此传送，以产生心电图。心电图被发送到EMR应用服务器2030或监测站2012或用户装置2010。基于该心电图，医生或用户可向第二医疗装置2102b提供指令。例如，第二医疗装置2102b可包括起搏器或药物输送系统。
在另一个示例中，生物传感器100a可包括被配置成检测动脉血流中的酒精水平的PPG电路110。用户装置2010可包括安装在车辆的点火系统中的锁定系统。为了启动车辆，生物传感器100a检测患者的血液酒精浓度(BAC)。然后，生物传感器100a确定血液酒精浓度(BAC)是高于还是低于预设的法定限制。如果它低于该限制，则生物传感器100a向用户装置2010传送解锁点火以允许启动车辆的指令。如果它高于该限制，则生物传感器100a指示用户装置2010锁定点火，以防止启动车辆。由于生物传感器100a正在直接测试血液酒精水平，因此生物传感器100a可比当前的呼吸分析仪更精确且方便。
实施方式-响应于生物传感器的定位进行调节
图21B例示了响应于生物传感器100的位置来调节生物传感器100的操作的方法2110的实施方式的逻辑流程图。生物传感器100可设置在患者的表现出不同特性的不同部位上。例如，生物传感器100可位于或附接于身体的各个区域，例如，手、手腕、手臂、前额、胸部、腹部、耳垂、指尖或皮肤或身体或活组织的其它区域。下层组织的特征根据身体区域而变化，例如，腹部区域的下层组织具有与手腕的下层组织不同的特性。由于下层组织的特性有这种变化，导致生物传感器100的操作会需要响应于其定位而进行调节。
生物传感器100被配置成在2112中获得关于患者的位置信息。可从用户接口输入该位置信息。在另一方面，生物传感器100可例如使用活动监测电路114和/或PPG电路110来确定其定位。例如，PPG电路110可被配置成检测下层组织的特性。然后，生物传感器100将检测到的下层组织的特性与下层组织的已知或预定特性(例如，从腹部区域、手腕、前臂、腿等测得)相关以确定其定位。在确定位置时也可使用来自活动监测电路114的移动的量和类型的信息。
响应于所确定的下层组织的位置和/或检测到的特性，在2114中，调节生物传感器100的操作。例如，生物传感器100可调节PPG电路110的操作。特此以引用方式并入本文中的Steven L.Jacques的文章“Optical Properties of Biological Tissues:A Review”(Phys.Med.Biol.558(2013))描述了不同组织的散射和吸收的波长相关行为。基于下层组织，PPG电路110可在检测物质的浓度水平时调节频率或波长。由于下层组织的特性，导致PPG电路110可在基于比尔-朗伯原理确定物质的浓度水平时调节吸收系数。还可根据预定的或测得的下层组织的特性来实现其它调节。
也会需要根据定位对活动监测电路114进行调节。例如，当定位在患者手腕上时检测到的移动的类型和程度可不同于当定位在患者腹部区域上时移动的类型和程度。在另一方面，生物传感器100可根据患者的布置来调节温度传感器112的测量值，例如，传感器阵列测量值可会因手腕或前额而变化。
生物传感器100因此被配置成获得位置信息并且响应于位置信息对其操作进行调节。
实施方式-糖尿病参数测量
现在，在本文中描述使用生物传感器100获得的临床数据。使用生物传感器100在测量时段内监测临床试验中患者血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标。例如，在临床试验中使用生物传感器100非侵入性检测诸如脉动动脉血流中的诸如随时间推移的胰岛素反应、一氧化氮(NO)水平、葡萄糖水平和预测糖尿病风险或糖尿病先兆。还使用生物传感器100检测脉动动脉血流中的血液酒精水平。还使用生物传感器100检测诸如第1和第2消化阶段响应的消化参数。生物传感器100还检测临床试验中的心率和血氧饱和度水平。
图22例示了使用生物传感器100从第一患者获得的临床数据2200的结果的示例性实施方式的示意图。这第一患者是没有已知的糖尿病诊断的一名42岁的女性。将生物传感器100放置在第一患者的至少一个手指上，并且在390nm、660nm和940nm(还有在1nm至50nm的范围内)的至少三个波长内测量光谱响应。图表2006例示了针对三个波长获得的光谱响应或光谱数据。图表2206中的光谱响应示出了频率与生物传感器100测得的相对强度的关系。图表2202例示了针对例如从图表2206中示出的光谱响应数据获得的三个波长中的每个的光谱响应获得的L值。针对三个波长获得的L值是从患者体内的脉动动脉血流测得的响应。
图表2208例示了针对L390nm/L940nm和R2＝L390nm/L660nm计算出的比率R。在一方面，基于临床试验的意想不到的结果，确定在大约Lλ1＝390nm和Lλ2＝940nm时获得的比率R值用作糖尿病风险或糖尿病的预测变量或指标。例如，在实验临床试验期间，针对390nm和940nm的波长(还有包括这些波长的1nm至50nm的范围内)在1至2分钟的时段内的测量时段期间获得光谱响应。基于光谱响应，获得R值。根据临床试验的意想不到的结果，小于1(例如，大约0.5)的例如摄取食物或液体之前禁食时段期间获得的R值表明人患有糖尿病或早发性糖尿病。2或以上的R值表明人患有糖尿病诊断的风险较低。5至6范围内的R值表明当前没有糖尿病风险。例如，如图表2208中所示，在没有糖尿病的这位第一患者体内，针对Lλ1＝390nm和Lλ2＝940nm而获得的R值具有大于5的平均值。
图23例示了使用生物传感器100从第一患者获得的临床数据2300的结果的另一个示例性实施方式的示意图。图表2302例示了在900秒的测量时段内获得的心率。图表2304例示了在900秒的测量时段内获得的氧饱和度水平SpO2。
图表2306例示了在900秒的测量时段内在患者的动脉血流中测得的胰岛素反应。图表例示了针对大约L390nm/L940nm、大约L660nm/L940nm、大约L466nm/L940nm和大约L582nm/L940nm的比率R。在意想不到的结果中，在0到200秒之间的针对L390nm/L940nm的比率R值2310被认为与基础胰岛素抵抗因子相关，例如，禁食2至8小时之后的基础胰岛素浓度水平。在大约200秒时，患者摄取了高糖物质，例如，糖果棒。在意想不到的结果中，从生物传感器数据获得患者的胰岛素反应2308。特别地，针对大约L390nm/L940nm的比率R表现出，响应于高糖物质的摄取，从大约600秒开始的脉动动脉血流中的基础胰岛素抵抗因子2310的胰岛素反应2308增加。响应于摄取高糖物质，在没有糖尿病诊断的健康患者体内，针对大约L390nm/L940nm的比率R的值为4到6之间。
图表2312例示了在900秒的测量时段内的从针对四个波长L940nm、L660nm、L390nm、L582nm和L463nm的光谱响应获得的L值。来自高糖物质摄取的葡萄糖反应是从大约600秒开始的。特别地，在意想不到的结果中，据信，动脉血流中的一氧化二氮NO水平至少部分地由生物传感器100使用针对波长390nm(以及390nm附近的1nm至50nm的范围)的波长的光谱响应测得。光谱响应响应于血液中的一氧化二氮(NO)浓度水平。如此，可使用L390nm值来确定脉动血流中的一氧化二氮(NO)浓度水平。
另外，血液中的胰岛素在其渗透血管壁时产生NO。在附接于一个或更多个血红蛋白类型分子之前，NO作为气体被释放。由于NO气体浓度的至少部分在动脉血流中呈气态，因此气态形式的NO在从体外血液样本测量之前将消散。如此，可不使用例如来自手指针刺的体外血液样本来测量完整的NO浓度水平。因此，(例如，使用光谱响应和在390nm处计算出的L值的)生物传感器100测量值是已在体内测量的动脉血流中的首次NO水平。测量脉动动脉血流中的一氧化氮NO浓度水平的这些意想不到的结果是使用生物传感器100在测量时段期间非侵入性且连续获得的。
根据所执行的临床试验，已经确定了所测得的NO水平是血液中的胰岛素反应和血糖浓度水平的指示。因此，从L390nm/L940nm获得的R值可用作胰岛素反应和糖尿病风险以及血管健康的指标。这些意想不到的结果在早期检测糖尿病风险且更容易地、非侵入性监测胰岛素抵抗和葡萄糖水平方面是有利的。生物传感器100可基于R值来显示R值或糖尿病风险分析。在一方面，生物传感器100可基于5或更大的R值，显示没有糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于2至5的R值，显示低糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于1至2的R值，显示高糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于小于1的R值，显示检测到的糖尿病状况。
图24例示了使用生物传感器100从第二患者获得的临床数据2400的结果的另一个示例性实施方式的示意图。第二患者是具有已知I型糖尿病诊断的一名65岁的女性。图表2402例示了在大约135分钟的测量时段内获得的心率。图表2404例示了在135分钟的测量时段内获得的氧饱和度水平SpO2。
图表2406例示了在135分钟的测量时段内在患者的动脉血流中测得的胰岛素反应2410。图表例示了针对大约L390nm/L940nm、大约L660nm/L940nm、大约L466nm/L940nm和大约L582nm/L940nm的比率R。在意想不到的结果中，针对大约L390nm/L940nm的比率R与在大约200秒之前表现的基础胰岛素抵抗因子相关。在大约200秒时，患者摄取了高糖物质，例如，葡萄糖饮料。在意想不到的结果中，从生物传感器数据获得患者的胰岛素反应2410。特别地，针对大约L390nm/L940nm的比率R表现出在摄取葡萄糖饮料之后患有糖尿病的患者体内的最小胰岛素反应2410。即使在摄取葡萄糖饮料之后，针对L390nm/L940nm的R值也保持低于表明患者缺乏天然胰岛素的产生的值1。在大约4500秒或75分钟时，通过两次注射向患者施用胰岛素。图表2406例示了由于4500秒之后的注射引起的胰岛素反应2410的增加而导致的R值增加。即使在患有糖尿病的患者体内的胰岛素注射之后，针对大约L390nm/L940nm的比率R保持低于2到4之间的值。
图表2412例示了在1000秒的测量时段内的针对四个波长L940nm、L660nm、L390nm、L582nm和L463nm的L值。L390nm的图表2408表现出胰岛素水平没有增加，直到75分钟的胰岛素注射之后为止。具体地，L390nm特别表现出测量禁食之后测得的基础胰岛素抵抗因子和热量摄取之后测得的胰岛素反应时的敏感度。
图25例示了使用生物传感器100从第二患者获得的临床数据2500的结果的另一个示例性实施方式的示意图。在大约15分钟的预定时段内，使用已知方法测量血糖水平(BGL)并且绘制BGL测量值。对绘制的测量值进行插值，以产生表现出以mg/dl为单位的近似BGL2504的多项式(polynomial)。如也在图表上示出的，生物传感器100在相同时段内获得测量值，以获得针对大约L390nm/L940nm的比率R 2502。
在该临床试验中，针对L390nm/L940nm的R值具有表明患者体内的糖尿病状况的小于1的低基础胰岛素抵抗因子2504(R值的范围为0至8)。在大约200秒摄取高糖物质之后，在大约232秒时看到胰岛素反应2510。看起来L390nm正在测量动脉血流中的NO水平。因为在身体内产生胰岛素，所以它与血管反应，产生NO气体。NO气体与血红蛋白结合并且在血流中运送。因此，NO是禁食之后的基础胰岛素抵抗因子和热量摄取之后的胰岛素反应的良好指标。
也可使用图表或使用类似的表或其它相关方法将比率R值与血糖水平(BGL)相关。例如，使用图表，将值为1.75的针对L390nm/L940nm的比率R与大约150mG/DL的BGL相关。因此，可使用针对L390nm/L940nm的R值来表现基础胰岛素抵抗因子2508胰岛素反应2510以及获得患者的血糖水平。
另外，一氧化氮NO产生有助于血红蛋白吸收氧气。因此，诸如的针对L390nm/L940nm的R值的NO测量值也是血管健康的良好指标。
图26例示了使用生物传感器100从第三患者获得的临床数据2600的结果的另一个示例性实施方式的示意图。第三患者是具有已知I型糖尿病诊断的一名37岁的女性。在大约15分钟的预定时段内，使用已知方法测量血糖水平(BGL)并且绘制BGL测量值。对绘制的测量值进行插值，以产生表现出以mg/dl为单位的近似BGL 2604的多项式。如也在图表上示出的，生物传感器100在相同时段内获得测量值，以获得针对大约L390nm/L940nm的比率R 2602。
在该临床试验中，在进食之前测得的胰岛素抵抗水平或针对L390nm/L940nm的R值具有表明糖尿病状况的小于1的低基线值。在意想不到的结果中，针对L390nm/L940nm处的R值的基础胰岛素抵抗因子被认为小于0.8。因此，根据意想不到的临床结果，确定在0至8的R值范围内针对小于1的L390nm/L940nm的基础胰岛素抵抗因子或R值表明糖尿病状况。在摄取高糖物质之后，在1至191秒看到胰岛素反应。
根据临床试验，看起来L390nm正在测量动脉血流中的NO水平。因为在身体内产生胰岛素，所以它与血管反应，产生NO气体。NO气体与血红蛋白结合并且在血流中运送。针对L390nm/L940nm的R值测量脉动动脉血流中的NO水平，因此提供了BGL、基础胰岛素抵抗因子和热量摄取之后的胰岛素反应。可使用图表2600或将R值与针对患者的已知BGL测量值相关的类似表来获得BGL。
图27例示了使用生物传感器100从第四患者获得的临床数据2700的结果的另一个示例性实施方式的示意图。第四患者是具有已知II型糖尿病诊断的一名59岁的男性。在大约15分钟的预定时段内，使用利用来自手指针刺的血液的血糖仪的已知方法测量血糖水平(BGL)。绘制BGM葡萄糖测量值2704。对绘制的测量值进行插值，以产生表现出以mG/DL为单位的近似BGL血糖测量值的多项式2706。如也在图表上示出的，生物传感器100在相同时段内获得测量值，以获得针对大约L390nm/L940nm的比率R 2702。
在该临床试验中，在进食之前测得的基础胰岛素抵抗因子2708具有表明糖尿病状况的大约0.5的低基线值。在意想不到的结果中，确定(在0至8的R值范围内)针对小于1的L390nm/L940nm的基础胰岛素抵抗因子或R值表明来自临床试验结果的糖尿病状况。在摄取高糖物质之后，在大约7分钟之后看到胰岛素反应2710。可使用图表2700或将R值与针对患者的已知BGL测量值相关的类似校准表来获得血糖水平。该校准表可以是针对特定患者产生的，或者可以是用普通群体的样本产生的。确定了R值应该与普通群体的类似BGL测量值相关。因此，可以通过测试普通群体的样本来产生校准表。
根据临床试验的意想不到的结果，小于1(在0至8的R值范围内)的R值表明人患有糖尿病或早发性糖尿病。5(在0至8的R值范围内)或以上的R值表明人没有糖尿病状况。例如，如图表2208中所示，使用大约L390nm/L940nm的R值测得的基础胰岛素抵抗因子的平均值通常大于没有糖尿病诊断的第一患者体内的5。使用大约L390nm/L940nm的R值测得的基础胰岛素抵抗因子的平均值通常小于具有I型或II型糖尿病诊断的其它患者体内的1(在0至8的R值范围内)。使用1至2的R值(在0至8的R值范围内)范围测得的基础胰岛素抵抗因子表明糖尿病的高风险并且需要进一步测试。
看起来L390nm正在测量动脉血流中的NO水平。因为在身体内产生胰岛素，所以它与血管反应，产生NO气体。NO气体与血红蛋白结合并且在血流中运送。因此，NO是禁食之后的基础胰岛素抵抗因子和热量摄取之后的胰岛素反应的良好指标。
根据临床试验，看起来在得自L390nm/L940nm的R值中反映了NO水平。基于临床试验和临床试验中获得的R值，确定小于1的基础胰岛素抵抗因子对应于至少小于平均NO水平的25％的NO浓度水平。例如，通过对没有糖尿病或其它影响NO水平的健康状况的普通群体进行抽样来确定平均NO水平。根据临床试验，与小于1的基础胰岛素因子相关的R值表明NO水平在小于平均NO水平的25％至50％的范围内。在禁食之后，由于血液中胰岛素水平低，导致有糖尿病状况的人将具有比平均NO水平小至少25％的低NO浓度水平。因此，比NO浓度水平正常范围小至少25％的NO浓度水平表明糖尿病状况(例如，在该临床试验中，NO水平对应于小于1的值)。因此，小于1的基础胰岛素抵抗因子与至少小于样本群体的平均NO水平的25％相关并且表明糖尿病状况。
基于临床试验和临床试验中获得的R值，确定2至8的范围内的基础胰岛素抵抗因子对应于平均NO浓度水平。因此，基础胰岛素抵抗因子(例如，在2至8的范围内)与样本群体的平均NO水平相关并且几乎没有糖尿病风险。
基于这些意想不到的结果，在一方面，生物传感器100可例如向用户装置或监测站显示或发送或以其它方式输出基于R值患者的糖尿病风险的指标。例如，生物传感器100可基于所获得的5或更大的患者的R值，不输出糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于所获得的2至5的R值，输出低糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于所获得的1至2的R值，输出高糖尿病风险。在另一方面，生物传感器100可基于小于1的R值，输出检测到的糖尿病状况。在本文中的临床试验中，R值在0至8的范围内。可实现使用本文中描述的R值获得的其它范围、权重或函数，以改变本文中描述的R值的数值或本文中描述的R值的范围。通常，根据本文中获得的结果，与至少低于10％的R值范围对应的R值表明糖尿病状况，低于10％至25％的R值范围中的R值表明高糖尿病风险，25％至60％范围内的R值表明低糖尿病风险，并且大于60％的R值表明没有糖尿病状况。
L390nm/L940nm的R值可以是非侵入性的，并且在医生办公室或其它临床环境或家中使用生物传感器100快速且容易地获得。在一方面，可使用R值来确定是否需要进一步执行糖尿病测试。例如，在检测到小于1的低R值时，临床医生接着可确定例如使用长时段的葡萄糖摄入测试或在较长时段内使用生物传感器100或其它类型的测试来执行进一步的测试和监测。
实施方式-血液酒精水平测量
图28例示了使用生物传感器100从第五患者获得的临床数据2800的结果的另一个示例性实施方式的示意图。在这个试验中，第五患者是大约7秒摄取了一杯威士忌的一名55岁的男性。使用生物传感器100利用大约468nm的波长在大约271秒的测量时段内测量血液酒精水平的指标。该图表例示测量时段内针对比率R＝L468nm/L940nm获得的值2802。生物传感器100能够在测量时段内检测血液酒精水平的增加。可使用将R值2802与血液酒精水平关的表或图表将比率R值2802与血液酒精水平相关联。例如，可通过在测量时段(诸如，1至5小时)期间以预设间隔(诸如，每隔1至5分钟)抽取的血液中测得的血液酒精水平来获得表或图表，并且对所得的测量值进行插值。随后，在同一测量时段内，将被插值的测量值与所测得的比值R值2802相关联。通常，比率R值2802与在后续对患者进行临床试验中近似测得的血液酒精水平一致。因此，所测得的血液酒精水平针对比率R值2802的校准针对患者可只执行一次。在另一方面，可使用测试普通群体的样本来产生校准表。确定了R值应该与普通群体的类似BAL测量值相关。因此，可以通过测试普通群体的样本来产生校准表。
实施方式-消化阶段和热量摄入测量
图29例示了使用生物传感器100从第五患者获得的临床数据2900的结果的另一个示例性实施方式的示意图。在这次试验中，第五患者在大约13秒摄取威士忌。使用生物传感器100在大约37分钟的测量时段使用大约390nm的波长测量消化阶段，以跟踪血糖水平。该图表例示测量时段内获得的针对L390nm的值2902。生物传感器100能够基于所获得的L390nm的值来检测消化阶段1 2904和消化阶段2 2906。用血液涌入胃中帮助消化时的20秒左右的初始尖峰来表明第一消化阶段1 2904。用60秒到180秒之间的血液血糖水平中的稍后更多延长的增加来表明第二消化阶段2。
基于胰岛素反应和BGL测量值，可针对患者执行热量摄取的校准。例如，已知的热量摄取可与使用针对L390nm 2902值测得的第1和第2消化阶段中的胰岛素反应相关。在另一方面，可使用测试普通群体的样本来产生校准表。确定使用R值L390nm的R值2902应该与普通群体的类似热量摄取测量值相关。因此，可以通过测试普通群体的样本来产生校准表。
实施方式-肝酶测量
图30例示了使用生物传感器100来测量肝酶的示例性实施方式的示意图。在意想不到的结果中，通过生物传感器100来测量称为细胞色素P450氧化酶(P450)2900的肝酶的浓度水平。在一方面，生物传感器100使用大约468nm波长附近的光谱响应来获得跟踪肝酶P450 2900的浓度水平的L值。产生与各种物质2902反应的肝酶，并且可响应于酒精水平产生肝酶。因此，大约468nm波长的光谱响应的测量可表明P450 2900的血液酒精水平和/或浓度水平。
实施方式-其它物质的测量
使用本文中描述的类似原理，生物传感器100可测量脉动血流中的其它物质的浓度水平或指标。例如，使用相对于图15描述的处理1500，可确定具有响应于物质浓度水平的强度水平的一个或更多个频率下的吸收系数。然后，生物传感器100可如本文中所述地以所确定的一个或更多个频率检测物质，并且使用比尔-朗伯原理和吸收系数来确定浓度水平。可基于所获得的光谱响应来计算L值和R值。在一方面，生物传感器100可检测诸如胆红素以及钠和钾的各种电解质浓度水平或血液分析物水平。在另一方面，生物传感器100可检测动脉血流中的钠NaCl浓度水平以确定脱水。在又一方面，生物传感器100可被配置成检测蛋白或异常细胞或与癌症关联的其它元素或化合物。在另一方面，PPG传感器可检测白细胞计数。
图31更详细例示了用于确定脉动血流中物质的浓度水平或指标的方法3100的实施方式的示意性框图。在3102中，生物传感器100获得第一波长处的第一光谱响应信号和第二波长处的第二响应信号。光谱响应信号包括AC分量和DC分量IAC+DC。在3104中，向光谱响应信号IAC+DC应用低通滤波器，以隔离每个波长处的光谱响应信号的DC分量3106。AC波动是由于动脉血量增加引起的动脉血管床的脉动性扩张导致的。为了测量AC波动，在不同时间进行测量，并且在3108中，使用峰值检测算法或其它手段来确定光谱响应的舒张点和收缩点。在3110中，比较收缩和舒张测量值，以便使用比尔-朗伯等式来计算L值。例如，可向IAC+DC与IDC的比率应用对数函数，以获得针对第一波长Lλ1和第二波长Lλ2的L值。然后，在3112中，计算第一波长Lλ1与第二波长Lλ2的比率R。当使用多个频率来确定一种或更多种物质的浓度水平时，在3116中，应用本文中描述的线性函数，并且在3118中，确定物质或分析物的一个或更多个浓度水平。
在一个实施方式中，物质或分析物可在血流中附接于一种或更多种血红蛋白化合物。然后，会需要在3118中确定的物质的浓度水平中减去血红蛋白化合物的浓度水平，以在3120中将物质的浓度水平与血红蛋白化合物隔离。例如，一氧化氮(NO)在血流中以气态形式存在并且还被附接于血红蛋白化合物。因此，在L390nm处用于检测一氧化氮的测量值可包括血红蛋白化合物以及一氧化氮的浓度水平。然后，可确定并减去血红蛋白化合物浓度水平，以隔离一氧化氮浓度水平。下面关于图32更详细地讨论该处理。
图32例示了图表3200的示例性实施方式的、例示了针对多种血红蛋白化合物在一定频率范围内的消光系数示意性框图。血红蛋白化合物包括例如氧合血红蛋白[HbO2]3202、碳氧血红蛋白[HbCO]3204、高血红蛋白[HbMet]3206和还原血红蛋白部分[RHb]3208。如图32中看到的，生物传感器100可控制PPG电路110使用660nm的中心频率和1nm至50nm的范围来检测血红蛋白化合物的总浓度。用于确定血液中包含的不同种类的血红蛋白的相对浓度或组成的方法在2000年8月15日授权的美国专利No.6,104,938中有更详细的描述，该专利特此以引入方式并入本文中。
虽然以上描述包括相对于脉动动脉血流的细节，但是生物传感器100可使用本文中描述的用于脉动静脉血流的类似技术。生物传感器100被定位在诸如手腕上的皮肤组织上的静脉上方，并且从通过脉动静脉血流反射或传输的光获得光谱响应。
本文中已经描述了非侵入性连续的生物传感器100的一个或更多个实施方式。由于其紧凑的形状因子，导致生物传感器100可被配置用于在患者的各种皮肤表面上(包括在额头、手臂、手腕、腹部区域、胸部、腿部、耳垂、手指、脚趾、耳道等处)进行测量。生物传感器包括用于检测诸如患者生命体征、活动水平或患者血流中物质的浓度的生物传感器数据的一个或更多个传感器。特别地，PPG传感器被配置成监测患者血流中的一种或更多种物质的浓度水平或指标。在一方面，PPG传感器可非侵入性连续检测诸如脉动动脉血流中的胰岛素抵抗、随时间推移的胰岛素反应、一氧化氮(NO)水平、葡萄糖水平和预测糖尿病风险或糖尿病先兆的糖尿病参数。在另一方面，PPG传感器可使用NO浓度水平来测量血管健康。在另一方面，PPG传感器可检测脉动动脉血流中的血液酒精水平。在另一方面，PPG传感器可检测细胞色素P450蛋白或一种或更多种其它肝酶或蛋白。在另一方面，PPG传感器可检测诸如第1和第2消化阶段反应的消化参数。PPG传感器可检测诸如胆红素以及钠和钾的各种电解质浓度水平或血液分析物水平。例如，PPG传感器可检测动脉血流中的钠NaCl浓度水平以确定脱水。在又一方面，PPG传感器可被配置成通过检测蛋白或异常细胞或与癌症关联的其它元素或化合物来帮助诊断癌症。在另一方面，PPG传感器可检测白细胞计数。
在本文中的一个或更多个方面，处理模块或电路包括诸如微处理器、微控制器、数字信号处理器、微计算机、中央处理单元、现场可编程门阵列、可编程逻辑器件、状态机、逻辑电路、模拟电路、数字电路和/或基于电路硬件编码和/或操作指令拉操纵信号(模拟和/或数字)的任何装置的至少一个处理装置。存储器是非瞬态存储装置，并且可以是内部存储器或外部存储器，并且存储器可以是单个存储装置或多个存储装置。存储器可以是只读存储器、随机存取存储器、易失性存储器、非易失性存储器、静态存储器、动态存储器、闪存存储器、高速缓冲存储器和/或存储数字信息的任何非瞬态存储装置。
如本文中可使用的，术语“可操作用于”或“可配置成”表明元件包括电路、指令、模块、数据、输入、输出等中的一个或更多个，以执行所描述或必要的对应功能中的一个或更多个，并且还可包括推断的与用于执行所描述或必要的对应功能的一个或更多个其它物品的联接。如本文中也可使用的，术语“联接”、“联接于”、“连接于”和/或“连接”或“互连”包括节点/装置之间的直接连接或链接和/或借助居间物品(例如，物品包括但不限于组件、元件、电路、模块、节点、装置、网络元件等)在节点/装置之间的间接连接。如本文中可进一步使用的，推断的连接(即，经推断，一个元件连接于另一个元件)包括以与“连接于”相同的方式在两个物品之间进行直接和间接连接。
如本文中可使用的，术语“基本上”和“大约”提供了对其对应物品的行业可接受容差和/或物品之间的相对性。这种行业上可接受的容差范围从小于百分之一到百分之五十，并且对应于但不限于频率、波长、分量值、集成电路处理变化、温度变化、上升和下降时间和/或热噪声。物品之间的这种相对性的范围是从几个百分点的差异到数量级的差异。
注意的是，本公开的一些方面可在本文中被描述为被描绘为示意图、流程图、流程示图、结构图或框图的处理。虽然流程图可将操作描述为顺序处理，但是这些操作中的许多可并行或同时地执行。另外，可重新排列操作的顺序。当完成处理的操作时，终止该处理。处理可对应于方法、函数、过程、例程、子程序等。当处理对应于函数时，其终止对应于函数返回到调用函数或主函数。
可在不脱离本公开的情况下，在不同系统和装置中实现本文中描述的公开的各种特征。应该注意的是，本公开的以上方面仅仅是示例，并不被解释为限制本公开。对本公开的一些方面的描述旨在是例示性的，而不限制权利要求书的范围。如此，本教导可容易地应用于其它类型的设备，并且对于本领域的技术人员而言，许多替代形式、修改形式和变化形式将是显而易见的。
在以上的说明书中，已经参照具体示例描述了本发明的某些代表性方面。然而，可在权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下，进行各种修改和改变。说明书和附图是例示性的而非限制性的，并且修改形式旨在被包括在本发明的范围内。因此，本发明的范围应该由权利要求书及其法律等同物来确定，而不是仅仅通过所描述示例来确定。例如，在任何设备权利要求中列举的组件和/或元件可按各种置换进行组装或以其它方式进行操作配置，并且因此不限于权利要求书中列举的特定配置。
此外，以上已经相对于特定实施方式描述了某些益处、其它优点和问题的解决方案；然而，任何特定益处、优点、解决方案或会造成想到任何特定益处、优点或解决方案或使任何特定益处、优点或解决方案变得更显著的任何元件将不被理解为任何或全部权利要求的关键、所需或必要的特征或组件。
如本文中使用的，术语“包括”、“包含”、“具有”或其任何变型旨在引用非排他性包含物，使得包括一系列元件的处理、方法、制品、组成或设备并不只包括所列举的那些元件，而是还可包括没有明确列出或磁处理、方法、制品、组成或设备固有的其它元件。除了没有具体阐述的那些之外的在实践本发明时使用的上述结构、布置、应用、比例、元件、材料或组件的其它组合形式和/或修改形式可变化，或在不脱离其通用原理的情况下以其它方式特别适于特定环境、制造规范、设计参数或其它操作需要。
此外，除非特别阐述，否则对单数元件的引用并非旨在意指“有一个且只有一个”，而非“一个或更多个”。除非另外特别阐述，否则术语“一些”是指一个或更多个。本领域的普通技术人员已知的或随后将得知的整个本公开中描述的各种方面的元件的所有结构和功能等同物以引用方式明确并入本文中，并且旨在被权利要求书涵盖。此外，本文中公开的任何内容都不旨在致力于公开，不管此公开在权利要求书中是否明确阐述。根据35U.SC§112(f)的规定，任何权利要求要素都不应被解释为“装置加功能”型要素，除非该要素明确地使用短语“用于...的装置”来叙述，或者在方法权利要求的情况下，使用短语“用于...的步骤”来叙述该要素。

Claims (15)

1.一种生物传感器(100)，该生物传感器包括：
光电路(110)，该光电路被配置成：
发射指向用户的皮肤组织的外表皮层的具有至少第一波长λ1和第二波长λ2的光(126)；
根据从所述用户的所述皮肤组织的所述外表皮层反射的或透射过所述用户的所述皮肤组织的所述外表皮层的在所述第一波长λ1附近检测到的光L1，来生成第一信号IL1，其中，所述第一波长λ1在370nm至410nm的范围内；
根据从所述用户的所述皮肤组织的所述外表皮层反射的或透射过所述用户的所述皮肤组织的所述外表皮层的在所述第二波长λ2附近检测到的光L2，来生成第二信号IL2；
处理电路(102)，该处理电路被配置成：
使用所述第一信号IL1和所述第二信号IL2来确定比率Rλ1,λ2，其中，所述比率Rλ1,λ2是血管中的一氧化氮的水平的指示。
2.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为：
使用所述第一信号IL1来确定值Lλ1；
使用所述第二信号IL2来确定值Lλ2；以及
使用所述值Lλ1和所述值Lλ2来确定比率Rλ1,λ2。
3.根据权利要求2所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为通过确定由于脉动血流导致的所述第一信号IL1的相对幅值来确定所述值Lλ1。
4.根据权利要求3所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为通过确定由于脉动血流导致的所述第二信号IL2的相对幅值来确定所述值Lλ2。
5.根据权利要求4所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为使用所述值Lλ1和所述值Lλ2来确定所述比率Rλ1,λ2。
6.根据权利要求2所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为通过确定所述第一信号IL1的AC分量IAC1的相对幅值来确定所述值Lλ1。
7.根据权利要求5所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为通过确定所述第二信号IL2的AC分量IAC2的相对幅值来确定所述值Lλ2。
8.根据权利要求7所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为根据使用所述值Lλ1和所述值Lλ2的比率来确定所述比率Rλ1,λ2。
9.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为在一时间段内连续地监测所述比率Rλ1,λ2。
10.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为确定在测量时间段内的所述比率Rλ1,λ2的平均值。
11.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为确定医生办公室或其他临床环境或家中的用户的所述比率Rλ1,λ2。
12.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述第二波长λ2对于血管中的一氧化氮的水平具有低吸收系数。
13.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述一氧化氮的水平包括以下项中的一项或更多项：气态形式的一氧化氮的水平；以及附接到血红蛋白的一氧化氮的水平。
14.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为确定所述用户的心率。
15.根据权利要求1所述的生物传感器(100)，其中，所述处理电路(102)被配置为确定所述用户的氧饱和度测量值。
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