CN113527747B - 一种改性的胶原膜及其制备方法、用于对胶原改性的活化多炔基交联剂 - Google Patents

一种改性的胶原膜及其制备方法、用于对胶原改性的活化多炔基交联剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种改性的胶原膜的制备方法，包括以下步骤：(1)配制胶原溶液，风干得到胶原膜；(2)将胶原膜用超纯水反复冲洗后浸泡生理盐水，多次换水，直至浸泡后的生理盐水pH保持不变，得到复水溶胀后的胶原膜；(3)将步骤(2)得到的复水溶胀后的胶原膜浸于活化多炔基交联剂的溶液中进行交联反应得到改性交联胶原膜。本发明还公开了上述制备方法制得的性的胶原膜及用于对胶原改性的活化多炔基交联剂。本发明通过将胶原膜浸泡于活化多炔基交联剂的溶液中，即可实现交联，交联方法简单，交联效果好；通过交联网络的构建，使结构紊乱的胶原具有类似天然胶原纤维的有序结构，进而在保证胶原生物学活性的同时增强胶原的力学性能。

Description

一种改性的胶原膜及其制备方法、用于对胶原改性的活化多 炔基交联剂
技术领域
本发明涉及胶原材料的改性领域，特别涉及一种改性的胶原膜及其制备方法、用于对胶原改性的活化多炔基交联剂。
背景技术
胶原是细胞外基质的主要组成成分，具有多层次自组装的能力，几乎存在于动物所有组织中，是哺乳动物体内含量最多、分布最广的天然蛋白质。胶原(Collagen)一词可追溯至1865年，译为“构成动物结缔组织，在蒸煮的过程中能够成胶的物质”。胶原是一种天然生物大分子，至少存在一个结构域具有α链组成的三股螺旋构象(即胶原域)。胶原区别于其他蛋白质最大的特点是含有大量的脯氨酸和甘氨酸。在胶原蛋白的三维结构中，三条独立的多肽链卷曲在一起形成超螺旋三聚体(即三股螺旋构象)，这些超螺旋三聚体以准六边形的方式交错堆积形成胶原纳米原纤维结构，随后胶原原纤维继续以线性和横向自组装成胶原纤维并构建出层次分明的超分子水凝胶网络。胶原蛋白的层次结构为组织提供了独特的力学性能，如机械强度、柔韧性、各向异性等，也使得以胶原为基础的组织工程材料在体内具有长期的生物力学稳定性。胶原不仅为生物体提供一定的力学支撑，还可以促进细胞粘附和增殖，是一种理想的生物大分子，在组织工程中具有广阔的应用前景。
从动物身上直接提取的胶原由于在提取的过程中破坏了胶原蛋白的有序排列，所以力学性能和光学性能较差，在临床手术缝合时受到拉扯就容易撕裂损坏，因此通常情况下需要选择交联改性来解决天然胶原的工程化问题。常见的胶原交联剂存在诸多问题，如戊二醛存在一定的细胞毒性，京尼平在交联的过程中会与氨基酸反应变色，EDC在反应过程中交联效率低且降解速率偏快，环氧化合物反应时间较长，部分残留物具有一定的细胞毒性，这些缺点限制了这些交联剂的使用。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种改性的胶原膜的制备方法，将胶原膜浸泡于活化多炔基交联剂的溶液中，即可实现交联，交联方法简单，交联效果好。
本发明的另一目的在于提供一种改性的胶原膜，通过交联网络的构建，使结构紊乱的胶原具有类似天然胶原纤维的有序结构，进而在保证胶原生物学活性的同时增强胶原的力学性能。
本发明的再一目的在于提供一种用于对胶原改性的活化多炔基交联剂。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种改性的胶原膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制胶原溶液，风干得到胶原膜；
(2)将胶原膜用超纯水反复冲洗后浸泡生理盐水，多次换水，直至浸泡后的生理盐水pH保持不变，得到复水溶胀后的胶原膜；
(3)将步骤(2)得到的复水溶胀后的胶原膜浸于活化多炔基交联剂的溶液中，于0℃～40℃的反应条件下进行交联反应得到改性交联胶原膜；
所述活化多炔基交联剂化学结构式为：
Figure BDA0003189874140000021
其中n为1-300的整数。
优选的，步骤(3)所述交联反应的时间为0.5～12小时。
优选的，步骤(3)所述活化多炔基交联剂制备过程如下：
在四臂聚乙二醇和丙炔酸中加入干燥甲苯溶液，随后在搅拌条件下加入对甲苯磺酸一水合物，将混合液加热至130～140℃，在冷凝回流的过程中将副产物水进行分流，反应45～50h后取混合液进行蒸发浓缩，将浓缩液通过乙醚沉淀获得沉淀物，将沉淀重新溶于异丙醇中进行二次沉淀，二次沉淀物进行真空干燥后得到活化多炔基交联剂；
所述四臂聚乙二醇、丙炔酸、对甲苯磺酸一水合物的质量比为1:(0.25～0.3)：(0.02～0.03)。
优选的，所述四臂聚乙二醇的分子量为2k～40k；四臂聚乙二醇(4arm-PEG-OH)是聚乙二醇一种衍生物，根据分子量的不同以白色固体或粘稠液体的状态存在。随着分子量的增加，聚乙二醇亲水性下降。聚乙二醇在低分子量的情况下，由于主链结构和大量的醚键，所以分子链具有两亲性和柔性。当分子量过低时，聚乙二醇以粘稠状液体或膏状固体存在。
优选的，所述活化多炔基交联剂的溶液，制备过程如下：
将活化多炔基交联剂溶于硼酸-硼砂缓冲液，得到活化多炔基交联剂的溶液。
优选的，所述活化多炔基交联剂的溶液的质量浓度为0.5％～40％。
优选的，所述活化多炔基交联剂的溶液的pH值为6～12。
优选的，步骤(1)所述配制胶原溶液，风干得到胶原膜，具体为：使用盐酸溶解胶原，配置胶原溶液；将所得胶原溶液风干得到胶原膜。
优选的，所述胶原溶液的质量浓度为0.1％～1.5％。
一种改性的胶原膜，由所述改性的胶原膜的制备方法制备得到。
一种用于对胶原改性的活化多炔基交联剂，化学结构式为：
Figure BDA0003189874140000031
其中n为1-300的整数。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明的改性的胶原膜的制备方法，无需催化剂及引发剂，通过将胶原膜浸泡于活化多炔基交联剂的溶液中，即可实现交联，交联方法简单，交联效果好。
(2)本发明的改性的胶原膜的制备方法，交联过程中无毒副产物产生。
(3)本发明的改性的胶原膜的制备方法，通过引入PEG大分子链，还可以提高胶原膜的亲水能力。
(4)本发明的活化多炔基交联剂，通过交联网络的构建，使结构紊乱的胶原具有类似天然胶原纤维的有序结构，进而在保证胶原生物学活性的同时增强胶原的力学性能。
(5)本发明的活化多炔基交联剂，低浓度下的多炔基交联剂不具有细胞毒性。
(6)本发明的活化多炔基交联剂制备方法，利用丙炔酸对4arm-PEG-OH末端羟基进行修饰可以获得末端活化的端炔基，通过端炔基分别与多个胶原链上的仲胺基团进行点击反应即可得到胶原交联网络。聚乙二醇具有良好的生物相容性，不具有细胞毒性，所以在制备过程中残留的分子不会对细胞产生毒副作用，并且通过肾脏可以将其排出，不会累积在生物体内。
附图说明
图1是4arm-DA-PEG的合成路线示意图；
图2是4arm-DA-PEG交联胶原的原理图；
图3是4arm-PEG-OH和4arm-DA-PEG的核磁共振图(1H-NMR)；
图4是胶原与4arm-DA-PEG交联前后的红外光谱图(FT-IR)；
图5是不同温度和反应时间下4arm-DA-PEG改性胶原膜复水后的拉伸强度柱状图。
图6是不同温度和反应时间下4arm-DA-PEG改性胶原膜复水后的断裂伸长率柱状图。
图7是纯胶原膜的表面扫描电镜图(表面标尺1μm，截面标尺20μm)。
图8是4arm-DA-PEG改性胶原膜复水后表面扫描电镜图(表面标尺1μm，截面标尺20μm)。
图9是纯胶原膜的截面扫描电镜图(表面标尺1μm，截面标尺20μm)。
图10是4arm-DA-PEG改性胶原膜复水后的截面扫描电镜图(表面标尺1μm，截面标尺20μm)。
图11为不同交联温度下4arm-DA-PEG改性胶原复水后的拉伸强度柱状图。
图12为不同交联温度下4arm-DA-PEG改性胶原复水后的断裂伸长率柱状图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)胶原膜的制备
用1M盐酸溶解胶原，配成6.5mg/ml的胶原溶液，然后将所得胶原溶液倒入培养皿中，将其置于超净工作台上风干得到胶原膜。将胶原膜用超纯水反复冲洗后浸泡生理盐水，以30min为间隔换水，直至浸泡后的生理盐水pH基本保持不变。
(2)多炔基交联剂4arm-DA-PEG的合成
称取4g四臂聚乙二醇4arm-PEG-OH(Mn＝10000)和1.12g丙炔酸置于150ml圆底烧瓶，加入60ml干燥甲苯溶液，随后在磁力搅拌的过程中加入0.1g对甲苯磺酸一水合物，将混合液加热至135℃，在冷凝回流的过程中将副产物水进行分流，反应48h后取混合液进行蒸发浓缩，将浓缩液通过乙醚沉淀获得沉淀物，将沉淀重新溶于异丙醇中进行二次沉淀，将沉淀真空干燥24h获得3.46g淡黄色固体。经检测4arm-DA-PEG最终产率达到86％。
(3)多炔基交联剂4arm-DA-PEG对胶原膜改性
称取4arm-DA-PEG固体溶于硼酸-硼砂缓冲液(pH＝8.4)的锥形瓶中配成质量分数为20％的4arm-DA-PEG溶液，用5M NaOH将溶液调至8.5，加入裁剪好的胶原膜片，在可控温摇架上分别设置20℃和37℃反应0.5h、1h、4h、7h、12h得到一系列4arm-DA-PEG/Coll交联膜，反应结束后用超纯水反复水洗得到多炔基交联剂改性胶原膜。
本实施例对4arm-PEG-OH、多炔基交联剂4arm-DA-PEG交联剂以及改性前后的胶原膜分别做了相关表征分析。
FT-IR分析在NICOLET760形红外分光光度计上进行，样品制备采用KBr压片法和ATR法。1H-NMR分析采用Bruker400MHz核磁共振仪，溶剂为CDCl3。通过核磁谱图可以计算炔基的取代率，计算公式如下：
Figure BDA0003189874140000051
式中s1—δ＝4.35ppm发生化学位移的4arm-PEG-OH质子面积积分
s2—δ＝3.83ppm未发生化学位移的4arm-PEG-OH质子面积积分
图3是4arm-PEG-OH和4arm-DA-PEG的1H-NMR谱图，从图中可以看出δ＝2.99ppm(s，CH≡CCOO)出现炔基的质子峰，δ＝4.35ppm(m，COOCH2)处4arm-PEG-OH质子在改性后发生位移，综上所述证明4arm-DA-PEG成功制备。图谱中δ＝3.83ppm(s,CH 2 OH)为未反应的4arm-PEG-OH质子峰，δ＝4.35ppm(m，COOCH2)为改性后发生位移4arm-PEG-OH质子峰，对两个峰面积分别积分可以计算炔基的取代率，按上述计算公式可得4arm-DA-PEG的炔基取代度为84％，适合做交联剂使用。在前期工作中，发明人分别对直链型聚乙二醇(PEG)和支链型多炔基聚乙二醇(4arm-PEG-OH)的末端羟基活化进而获得直链型双炔基聚乙二醇(DA-PEG)和支链型的多炔基聚乙二醇(4arm-DA-PEG)。实验对比发现DA-PEG在末端羟基活化的过程中可能存在单官能团取代，进而会影响交联反应的发生。通过核磁共振氢谱可以看出交联反应后，4arm-DA-PEG仍然有多余的炔基存在，进而为炔-胺点击反应提供富余的交联点。同时DA-PEG在交联的过程中可能存在单官能团的反应，为了增大单个交联剂分子上的炔基与胶原反应概率；提高反应效率，多炔基交联剂4arm-DA-PEG被作为首选交联剂。
图4曲线分别为4arm-DA-PEG/Coll交联膜和纯胶原膜的FT-IR图。从图中可以看出4arm-DA-PEG/Coll交联膜在交联的过程中未反应的炔基可能会保留下来，即在2117cm-1处出现的炔基不对称伸缩振动峰，而在1081cm-1处可以看到伯醇伸缩振动峰增强，这可能是4arm-PEG-OH末端羟基反应不完全，同时间接证明4arm-DA-PEG分子链键入胶原分子链。
性能测试：
1、交联膜的力学性能测试
用裁刀将待测样品裁剪成宽7mm长20mm的矩形样条，生理盐水充分浸泡2h后用滤纸拭去表面水分，实验过程中保证样品膜中始终保持湿润状态，在25℃环境下以美国DMAQ800型动态力学分析仪测试的交联膜的拉伸强度和断裂伸长率。拉伸速率设置为3N/min。
图5是不同温度和反应时间下4arm-DA-PEG改性胶原复水后的拉伸强度，从图中可以看出在反应初期，一定的反应时长下，较高的反应温度下薄膜拉伸强度较高，随着反应时间的延长，交联胶原的拉伸强度下降。其中20℃下反应7h的交联膜拉伸强度可达7MPa以上，是纯胶原膜拉伸强度的3倍。
图6是不同温度和反应时间下4arm-DA-PEG改性胶原复水后的断裂伸长率，从图中可以看出20℃下交联膜的韧性随着反应时间的延长有降低的趋势，而在37℃下交联膜的韧性表现为先增加后降低。
2、交联膜表观形貌分析
将制备好的纯胶原膜和4arm-DA-PEG改性胶原膜分别清洗后浸入生理盐水溶胀2h，将样品置于液氮中骤冷脆断，冷冻干燥24h后取出并粘在样品台上喷金，用ZEISS场发射电子显微镜对截面和表面进行观察。从图7～8表面微观形貌可以明显看出通过多炔基交联剂的交联，胶原纤维从无序状逐渐趋于有序。对比二者截面微观形貌图9～10，可以看出没有经过交联处理的纯胶原膜复水后有较大的溶胀程度，层与层之间存在有较大的缝隙。交联后的胶原排列更加规整，层与层之间已经形成更加致密的结构，并且在复水后依旧能够保持这种致密的层状结构。
实施例2
探究不同温度下多炔基交联剂4arm-DA-PEG对胶原膜改性的影响：
称取4arm-DA-PEG固体溶于硼酸-硼砂缓冲液(pH＝8.4)的锥形瓶中配成质量分数为20％的4arm-DA-PEG溶液，用5M NaOH将溶液调至8.5，加入裁剪好的胶原膜片，在可控温摇架上分别设置4℃、20℃和37℃反应7h得到一系列4arm-DA-PEG/Coll交联膜，反应结束后用超纯水反复水洗得到多炔基交联剂改性胶原膜。
用裁刀将待测样品裁剪成宽7mm长20mm的矩形样条，生理盐水充分浸泡2h后用滤纸拭去表面水分，实验过程中保证样品膜中始终保持湿润状态，在25℃环境下以美国DMAQ800型动态力学分析仪测试的交联膜的拉伸强度和断裂伸长率；拉伸速率设置为3N/min。
从图11中可以看出20℃下交联膜的力学性能最好，而在37℃下，交联膜的力学性能略差于20℃交联膜，这可能是因为胶原材料在长时间较高温度下，内部结构会发生变化，进而导致力学性能下降。
从图12中可以看出在交联之后，胶原膜的断裂伸长率均有所下降。这可能是因为随着交联的发生，胶原膜变脆，韧性降低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种改性的胶原膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制6.5mg/ml的胶原溶液，风干得到胶原膜；
（2）将胶原膜用超纯水反复冲洗后浸泡生理盐水，多次换水，直至浸泡后的生理盐水pH保持不变，得到复水溶胀后的胶原膜；
（3）将步骤（2）得到的复水溶胀后的胶原膜浸于活化多炔基交联剂的溶液中，于20℃的反应条件下进行交联反应7h，通过活化多炔基交联剂上的端炔基分别与胶原膜上的多个胶原链上的仲胺基团进行点击反应得到胶原交联网络，即改性交联胶原膜；所述活化多炔基交联剂的溶液的质量浓度为20%；
所述活化多炔基交联剂化学结构式为：
Figure 105633DEST_PATH_IMAGE001
；
其中n为1-300的整数;
所述活化多炔基交联剂制备过程如下：
在四臂聚乙二醇和丙炔酸中加入干燥甲苯溶液，随后在搅拌条件下加入0.1g对甲苯磺酸一水合物，将混合液加热至130~140℃，在冷凝回流的过程中将副产物水进行分流，反应45~50h后取混合液进行蒸发浓缩，将浓缩液通过乙醚沉淀获得沉淀物，将沉淀重新溶于异丙醇中进行二次沉淀，二次沉淀物进行真空干燥后得到活化多炔基交联剂；
所述四臂聚乙二醇、丙炔酸、对甲苯磺酸一水合物的质量比为4:1.12：0.1。
2.根据权利要求1所述的改性的胶原膜的制备方法，其特征在于，所述活化多炔基交联剂的溶液，制备过程如下：
将活化多炔基交联剂溶于硼酸-硼砂缓冲液，得到活化多炔基交联剂的溶液。
3.根据权利要求2所述的改性的胶原膜的制备方法，其特征在于，所述活化多炔基交联剂的溶液的pH值为6~12。
4.根据权利要求1所述的改性的胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述配制胶原溶液，风干得到胶原膜，具体为：使用盐酸溶解胶原，配置胶原溶液；将所得胶原溶液风干得到胶原膜。
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