CN113501848A - 钌配合物纳米级颗粒及其制备方法和应用以及抗肿瘤药物 - Google Patents

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CN113501848A CN202111053500.8A CN202111053500A CN113501848A CN 113501848 A CN113501848 A CN 113501848A CN 202111053500 A CN202111053500 A CN 202111053500A CN 113501848 A CN113501848 A CN 113501848A
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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体提供一种钌配合物纳米级颗粒及其制备方法和应用以及抗肿瘤药物。所述钌配合物纳米级颗粒用于纳米药物，由环金属钌配合物自组装而成；所述环金属钌配合物具有如式I所示的通式。本发明的钌配合物纳米级颗粒具有抗肿瘤生物活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分或者直接作为抗肿瘤药物使用。

Description

钌配合物纳米级颗粒及其制备方法和应用以及抗肿瘤药物
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种钌配合物纳米级颗粒及其制备方法和应用以及抗肿瘤药物。
背景技术
癌症是使人类致死的重大疾病之一，目前主要采用化疗药物来治疗癌症，但因为当前的大多数化疗药物存在严重的毒副作用和耐药现象，治疗效果并不理想，因此迫切需要发展新型的化疗药物。
金属钌配合物因其具有良好的抗肿瘤活性而受到广泛关注，当前已经有四例金属钌配合物作为抗肿瘤试剂进入过临床研究，有两个正在处于临床研究过程中。虽然有众多的钌配合物如下列所示的Ru1、Ru2、Ru3、Ru4等被报道具有抗肿瘤效果，但是这些钌配合物都是单分子配合物，关于由单分子环金属钌配合物自组装成环金属钌配合物抗肿瘤纳米药物的结构还尚无报道。
Figure 773419DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 408668DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 922826DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 52456DEST_PATH_IMAGE004
。
发明内容
针对目前环金属钌配合物无法自组装形成纳米级药物而直接使用等问题，本发明提供一种纳米颗粒及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种钌配合物纳米级颗粒，用于纳米级药物，所述钌配合物纳米级颗粒由环金属钌配合物自组装而成；
所述环金属钌配合物具有如式I所示的通式：
Figure 601249DEST_PATH_IMAGE005
……（I）；
其中，R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R2选自氢原子、氨基、甲基、苯基、溴、氯、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R3选自氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种。
相应地，上述钌配合物纳米级颗粒的制备方法，包括以下步骤：
步骤S01.将具有如通式II所示的化合物A与二茂钌混合后进行回流反应，获得第一反应产物；
步骤S02.将所述第一反应产物与具有通式III所示的化合物B混合后进行回流反应，获得第二反应产物；
步骤S03.将所述第二反应产物与具有通式IV所示的化合物C混合后进行回流反应，获得具有通式I所示的环金属钌配合物；
步骤S04.将所述环金属钌配合物溶于有机溶剂中，在30 ℃~80 ℃的温度下超声处理，使得所述环金属钌配合物发生自组装，得到钌配合物纳米级颗粒；
其中，所述化合物A的通式为：
Figure 158132DEST_PATH_IMAGE006
……（II）；
所述化合物B的通式为：
Figure 894007DEST_PATH_IMAGE007
……（III）；
所述化合物C的通式为：
Figure 76596DEST_PATH_IMAGE008
……（IV）；
所述环金属钌配合物的通式为：
Figure 479895DEST_PATH_IMAGE005
……（I）；
其中，R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R2包括氢原子、氨基、甲基、苯基、溴、氯、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R3包括氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为1~9的烷基中的任一种。
进一步地，本发明还提供上述钌配合物纳米级颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
相应地，一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物含有上述所述的钌配合物纳米级颗粒或者含有如上述所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法制备得到的钌配合物纳米级颗粒；
所述抗肿瘤药物包括抗HL-60肿瘤药物、抗K562肿瘤药物、抗A549肿瘤药物、抗H23肿瘤药物、抗H460肿瘤药物、抗HOP-92肿瘤药物、抗KM12肿瘤药物、抗SW-620肿瘤药物、抗HT-29肿瘤药物、抗COLO-205肿瘤药物、抗HCT-15肿瘤药物、抗U251肿瘤药物、抗HCT-116肿瘤药物、抗SF-539肿瘤药物、抗SNB-19肿瘤药物、抗SK-MEL-28肿瘤药物、抗SK-OV-3肿瘤药物、抗IGROV1肿瘤药物、抗CAKI-1肿瘤药物、抗DU-145肿瘤药物、抗PC-3肿瘤药物、抗MCF-7肿瘤药物、抗T-47D肿瘤药物、抗MDA-MB-231肿瘤药物、抗HeLa肿瘤药物、抗BEL-7404肿瘤药物、抗KB-3-1肿瘤药物、抗BIU-87肿瘤药物中的至少一种。
本发明的有益效果为：
相对于现有技术，本发明提供的钌配合物纳米级颗粒，由具有自组装功能和具有共轭效应的环金属钌配合物自组装形成，并且达到纳米级的尺寸，自组装形成的钌配合物纳米级颗粒具有抗肿瘤生物活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分或者直接作为抗肿瘤药物使用。
本发明提供的钌配合物纳米级颗粒的制备方法，可以获得高纯度的环金属钌配合物单体，并且得到的环金属钌配合物单体表现出良好的共轭效应和自组装功能，最终可以自组装得到钌配合物纳米级颗粒，又由于制备得到的钌配合物纳米级颗粒具有抗肿瘤活性，有利于进一步制备纳米级的抗肿瘤药物。
本发明提供的钌配合物纳米级颗粒的应用及抗肿瘤药物，主要由于钌配合物纳米级颗粒具有抗肿瘤活性的特性，将其作用于肿瘤细胞时，48 h的细胞毒均小于5 μM，因此可以用作抗肿瘤药物的活性成分或者直接作为抗肿瘤药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1获得的RuC1的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1获得的RuZ1的透射电镜图，标尺为50 nm；
图3为本发明实施例1获得的RuZ1的扫描电镜图，标尺为100 nm；
图4为本发明实施例1获得的RuZ1与顺铂作用多种癌细胞48 h的半数抑制浓度分布情况；
图5为MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞在磷酸钠缓冲液（control）、阿霉素（Dox）以及实施例获得的RuZ1环境中的3D多细胞球生长抑制图；
图6为本发明实施例2获得的RuZ2的透射电镜图，标尺为100 nm；
图7为本发明实施例2获得的RuZ2的扫描电镜图，标尺为100 nm；
图8为本发明实施例2获得的RuZ2与顺铂作用多种癌细胞48 h的半数抑制浓度分布情况；
图9为本发明实施例3获得的RuZ3的透射电镜图，标尺为100 nm；
图10为本发明实施例3获得的RuZ3的扫描电镜图，标尺为100 nm；
图11为本发明实施例3获得的RuZ3与顺铂作用多种癌细胞48 h的半数抑制浓度分布情况。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种钌配合物纳米级颗粒，该钌配合物纳米级颗粒由环金属钌配合物经过自组装而成；
所述环金属钌配合物具有如式I所示的通式：
Figure 207680DEST_PATH_IMAGE009
……（I）；
其中，R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R2包括氢原子、氨基、甲基、苯基、溴、氯、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R3包括氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为1~9的烷基中的任一种。
多个环金属钌配合物自组装形成的纳米药物就成为纳米级药物中，包含有N个环金属钌配合物的纳米级药物，在进入细胞时，其毒性会随着粒径的增大而增大，因此，单个环金属钌配合物的尺寸粒径一般在1 nm以下，通过共轭效应和自组装特性可以自组装成纳米级的颗粒，且钌配合物纳米级颗粒呈球形，其粒径在1 nm~1 μm之间。
优选地，R1、R2、R3独立地选自氢原子、甲基、苯基中的任一种。
本发明实施例还提供上述钌配合物纳米级颗粒的一种制备方法，其包括以下步骤：
（1）提供具有通式II所示的化合物A、二茂钌、具有通式II所示的化合物B和具有通式III所示的化合物C；
其中，化合物A的通式为：
Figure 696430DEST_PATH_IMAGE010
……（II），
R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
所述化合物B的通式为：
Figure 167863DEST_PATH_IMAGE011
……（III）；
R2包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基基中的任一种；
所述化合物C的通式为：
Figure 160089DEST_PATH_IMAGE012
……（IV）；
R3包括氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为1~9的烷基中的任一种。
（2）将反应物A与二茂钌溶于第一有机溶剂中，得到第一反应液，随后进行回流反应，回流反应结束后对反应后的第一反应液进行过滤，滤除固态成分并收集溶液部分，随后采用硅胶柱在第一洗脱液的作用下，对收集得到的溶液部分进行分离提纯，得到第一反应产物，记为RuA，整个反应方程式如反应一所示：
Figure 324355DEST_PATH_IMAGE013
。
在步骤（2）的反应中，优选地，化合物A和二茂钌的投料比例为等摩尔比投料。
第一有机溶剂可以是乙腈，第一洗脱液为乙腈和甲苯的混合液，且第一洗脱液中按照体积比为乙腈：甲苯=1：20-1:2。
（3）将反应物B和RuA溶于第二有机溶剂中，得到第二反应液，随后进行回流反应，回流反应结束后对反应后的第二反应液进行过滤，滤除固态成分，并收集溶液部分，随后采用硅胶柱在第二洗脱液的作用下，对收集得到的溶液部分进行分离提纯，得到第二反应产物，记为RuB，整个反应方程式如反应二所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE015A
。
在步骤（3）中，为了使得反应充分，化合物B和RuA 的投料比为等摩尔比。当然，为了促进RuA 完全生成RuB，提高产率，可以使得化合物B的投料量稍微过量。
第二有机溶剂为二氯甲烷。第二洗脱液为乙腈和二氯甲烷的混合液，且按照体积比，第二洗脱液中乙腈：二氯甲烷=1：100-1:20。
（4）将反应物C和RuB溶于第三有机溶剂中，得到第三反应液，随后进行回流反应，回流反应结束后对反应后的第三反应液进行过滤，收集固体成分（该固体成分呈紫黑色），并将得到的固体成分溶于第四有机溶剂中，得到环金属钌配合物溶液，并采用硅胶柱在第三洗脱液的作用下，对环金属钌配合物溶液进行分离提纯，得到高纯度的环金属钌配合物，记为RuC，整个反应方程式如反应三所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE017A
。
在步骤（4）中，为了使得反应充分，化合物C和RuB 的投料比为等摩尔比。当然，为了促进RuB 完全生成RuC，提高产率，可以使得化合物C的投料量稍微过量。
第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的任一种；第四有机溶剂为二氯甲烷。
第三洗脱液为乙腈和二氯甲烷混合液，且第三洗脱液中按照体积比为乙腈：二氯甲烷=1：100-1:20。
（5）将步骤（4）得到的RuC溶于第五有机溶剂中，并采用去离子水、双蒸水等稀释100~200倍，随后在30 ℃~80 ℃的温度条件下超声处理，使得RuC发生自组装，得到钌配合物纳米级颗粒，整个自组装的过程如反应四所示：
Figure 818177DEST_PATH_IMAGE018
。
步骤（5）中，所述超声处理的频率为5 Hz~1000 Hz。优选地，超声时间不超过1min，由于钌配合物的有机配体的平面性非常好，非常有利于钌配合物分子之间互相堆积成纳米颗粒，因此可在很短时间内组装完成，不需要超声时间长。
优选地，第五有机溶剂为二甲基亚砜（DMSO）、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的任一种。
由于本发明提供的钌配合物纳米级颗粒以及由上述方法制备得到的钌配合物纳米级颗粒具有抗肿瘤活性，尤其是对HL-60、K562、A549、H23、H460、HOP-92、KM12、SW-620、HT-29、COLO-205、HCT-15、U251、HCT-116、SF-539、SNB-19、SK-MEL-28、SK-OV-3、IGROV1、CAKI-1、DU-145、PC-3、MCF-7、T-47D、MDA-MB-231、HeLa、BEL-7404、KB-3-1、BIU-87肿瘤细胞具有抑制的活性， 48 h中，对上述肿瘤细胞的细胞毒均小于5 μM。因此，本发明提供的钌配合物纳米级颗粒可以作为抗肿瘤药物的活性成分或者直接作为抗肿瘤药物。
比如可以将钌配合物纳米级颗粒作为抗HL-60肿瘤药物、抗K562肿瘤药物、抗A549肿瘤药物、抗H23肿瘤药物、抗H460肿瘤药物、抗HOP-92肿瘤药物、抗KM12肿瘤药物、抗SW-620肿瘤药物、抗HT-29肿瘤药物、抗COLO-205肿瘤药物、抗HCT-15肿瘤药物、抗U251肿瘤药物、抗HCT-116肿瘤药物、抗SF-539肿瘤药物、抗SNB-19肿瘤药物、抗SK-MEL-28肿瘤药物、抗SK-OV-3肿瘤药物、抗IGROV1肿瘤药物、抗CAKI-1肿瘤药物、抗DU-145肿瘤药物、抗PC-3肿瘤药物、抗MCF-7肿瘤药物、抗T-47D肿瘤药物、抗MDA-MB-231肿瘤药物、抗HeLa肿瘤药物、抗BEL-7404肿瘤药物、抗KB-3-1肿瘤药物、抗BIU-87肿瘤药物中的任一种。
为更有效的说明本发明的技术方案，下面通过多个具体实施例说明。
实施例1
一种钌配合物纳米级颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）将R1为氢原子的反应物A1与二茂钌按照等摩尔比溶于乙腈中，并回流反应24h，过滤并收集溶液部分，并利用乙腈与甲苯之比为1：20的混合液作为洗脱液在硅胶柱上分离提纯，得到产品RuA1，整个反应如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE020A
。
（2）将R2为氢原子的反应物B1与RuA1等比例溶于二氯甲烷中并回流反应24 h，过滤并收集溶液部分，并利用乙腈与二氯甲烷之比为1：100的混合液作为洗脱液在硅胶柱上分离提纯，得到产品RuB1，整个反应如下所示：
Figure 749093DEST_PATH_IMAGE021
。
（3）将R3为氢原子的反应物C1与RuB1等比例溶于甲醇中，并回流反应24 h，旋转蒸发得到紫黑色固体；将得到的紫黑色固体溶于二氯甲烷中，并利用乙腈与二氯甲烷之比为1：100的混合液作为洗脱液在硅胶柱上分离提纯，得到产品RuC1，整个反应如下所示：
Figure 126985DEST_PATH_IMAGE022
。
（4）取10 mM RuC1溶于DMSO中，并向其中加入去离子水稀释100倍，45 ℃下采用频率为200 Hz的超声设备超声60秒，获得钌配合物纳米级颗粒，记作RuZ1。
对溶于DMSO中的RuC1进行核磁共振氢谱分析，结果如图1所示。
从图1可以看到得到的化合物中出现了RuC1氢原子的特征核磁共振峰，证明通过上述反应确实已经获得了RuC1。
对超声处理得到的RuZ1进行透射电镜、扫描电镜扫描表征，其中，透射电镜的型号为FEI Tecnai G2 F30，加速电压200 kV-300 kV；扫描电镜的型号为GeminiSEM500，加速电压20V-30kV，结果如图2、图3所示。
从图2可知，透射电镜下的RuZ1纳米颗粒大小比较均一，并且具有较小的粒径。
从图3可知，扫描电镜下的RuZ1纳米颗粒大小比较均一，并且粒径比较小。
将得到的RuZ1用于28种（包括HL-60、K562、A549、H23、H460、HOP-92、KM12、SW-620、HT-29、COLO-205、HCT-15、U251、HCT-116、SF-539、SNB-19、SK-MEL-28、SK-OV-3、IGROV1、CAKI-1、DU-145、PC-3、MCF-7、T-47D、MDA-MB-231、HeLa、BEL-7404、KB-3-1、BIU-87）肿瘤细胞细胞毒性实验中，并以当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂为空白对照，结果如图4所示。
从图4可以看到，通过MTT实验发现该纳米药物在培养箱（5%二氧化碳，20%氧气）48h，RuZ1中的细胞半致死浓度均低于5 μM，然而顺铂中多数的半致死浓度高于5 μM，即同等条件下RuZ1的细胞毒性均要强于当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂。
在上述细胞毒性实验的基础上，进一步采用耐阿霉素的MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞进行3D多细胞球连续培养观察，将MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞分别在磷酸钠缓冲液（control）、阿霉素（Dox）以及RuZ1环境中生长，观察其生长情况，结果如图5所示。
从图5可知，用2.5 μM或5.0 μM浓度的RuZ1便可有效地抑制MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞球体积的变大，则说明RuZ1可有效地抑制了肿瘤细胞生长。同时发现当用RuZ1处理5天、7天后，5.0 μM的RuZ1可以完全破坏细胞球，使得细胞球破碎，这进一步说明实施例1获得的RuZ1抑制了MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞的生长。磷酸钠缓冲液（control）和5.0 μM阿霉素（Dox）处理的MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞球的体积随着时间的延长都在明显增大，这表示MDA-MB-231/Adr肿瘤细胞正处在繁殖状态。
实施例2
本实施例的制备方法与实施例1相同，所不同的是，在本实施例中，R1的取代基是氢、R2的取代基是甲基、R3的取代基是氢，得到的产物为RuZ2。
对RuZ2进行透射电镜、扫描电镜扫描表征，其中，透射电镜的型号为FEI TecnaiG2 F30，加速电压200 kV-300 kV；扫描电镜的型号为GeminiSEM500，加速电压20V-30kV，结果如图6、图7所示。
从图6可知，透射电镜下的RuZ2纳米颗粒大小比较均一，并且具有较小的粒径。
从图7可知，扫描电镜下的RuZ2纳米颗粒大小比较均一，并且粒径比较小。
将RuZ2用于上述28种肿瘤细胞细胞毒性实验中，并以当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂为空白对照，结果如图8所示。
从图8可以看到，通过MTT实验发现该纳米药物在培养箱（5%二氧化碳，20%氧气）48h，RuZ2中细胞半致死浓度均低于5 μM，然而顺铂中多数的半致死浓度高于5 μM，即同等条件下RuZ2的细胞毒性均要强于当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂。
实施例3
本实施例的制备方法与实施例1相同，所不同的是，在本实施例中，当R1中的取代基是氢、R2的取代基是苯基、R3的取代基是氢，得到的产物为RuZ3。
对RuZ3进行透射电镜、扫描电镜扫描表征，其中，透射电镜的型号为FEI TecnaiG2 F30，加速电压200 kV-300 kV；扫描电镜的型号为GeminiSEM500，加速电压20V-30kV，结果如图9、图10所示。
从图9可知，透射电镜下的RuZ3纳米颗粒大小比较均一，并且具有较小的粒径。
从图10可知，扫描电镜下的RuZ3纳米颗粒大小比较均一，并且粒径比较小。
将RuZ3用于上述28种肿瘤细胞细胞毒性实验中，并以当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂为空白对照，结果如图11所示。
从图11可以看到，通过MTT实验发现该纳米药物在培养箱（5%二氧化碳，20%氧气）48 h，RuZ3中细胞半致死浓度均低于5 μM，然而顺铂中多数的半致死浓度高于5 μM，即同等条件下RuZ3的细胞毒性均要强于当前临床使用的抗肿瘤药物顺铂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种钌配合物纳米级颗粒，用于纳米级药物，其特征在于，所述钌配合物纳米级颗粒由环金属钌配合物自组装而成；所述环金属钌配合物具有如式I所示的通式：
Figure 62924DEST_PATH_IMAGE001
……（I）；
其中，R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R2包括氢原子、氨基、甲基、苯基、溴、氯、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R3包括氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为1~9的烷基中的任一种。
2.如权利要求1所述的钌配合物纳米级颗粒，其特征在于，所述钌配合物纳米级颗粒中，R1、R2、R3独立地选自氢原子、甲基、苯基中的任一种。
3.如权利要求1~2任一项所述的钌配合物纳米级颗粒，其特征在于，所述钌配合物纳米级颗粒具有球形结构；所述钌配合物纳米级颗粒的粒径为1 nm~ 1μm。
4.一种钌配合物纳米级颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S01.将具有如通式II所示的化合物A与二茂钌混合后进行回流反应，获得第一反应产物；
步骤S02.将所述第一反应产物与具有通式III所示的化合物B混合后进行回流反应，获得第二反应产物；
步骤S03.将所述第二反应产物与具有通式IV所示的化合物C混合后进行回流反应，获得具有通式I所示的环金属钌配合物；
步骤S04.将所述环金属钌配合物溶于有机溶剂中，在30 ℃~80 ℃的温度下超声处理，使得所述环金属钌配合物发生自组装，得到钌配合物纳米级颗粒；
其中，所述化合物A的通式为：
Figure 631308DEST_PATH_IMAGE002
……（II）；
所述化合物B的通式为：
Figure 113105DEST_PATH_IMAGE003
……（III）；
所述化合物C的通式为：
Figure 730031DEST_PATH_IMAGE004
……（IV）；
所述环金属钌配合物的通式为：
Figure 879253DEST_PATH_IMAGE001
……（I）；
其中，R1包括氢原子、甲基、苯基、溴、氯、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R2包括氢原子、氨基、甲基、苯基、溴、氯、羧基、羟基、醛基、碳原子数为2~9的烷基中的任一种；
R3包括氢原子、氨基、羧基、羟基、醛基、碳原子数为1~9的烷基中的任一种。
5.如权利要求4所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法，其特征在于，所述超声处理的频率为5 Hz~1000 Hz。
6.如权利要求4所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法，其特征在于，所述化合物A与二茂钌在乙腈中混合，获得第一反应液；步骤S01的回流反应后还包括以乙腈和甲苯的混合液为洗脱液，采用硅胶柱对反应结束的所述第一反应液进行分离提纯以获得所述第一反应产物的步骤。
7.如权利要求4所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法，其特征在于，所述第一反应产物与所述化合物B在二氯甲烷中混合，获得第二反应液；步骤S02的回流反应后还包括以乙腈和二氯甲烷的混合液为洗脱液，采用硅胶柱对反应结束的所述第二反应液进行分离提纯以获得所述第二反应产物的步骤。
8.如权利要求4所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法，其特征在于，所述第二反应产物与所述化合物C在甲醇或者乙醇或者N,N-二甲基甲酰胺中混合；步骤S03的回流反应后还包括以二氯甲烷对回流反应得到的固体产物进行溶解，并以乙腈和二氯甲烷的混合液为洗脱液，采用硅胶柱进行分离提纯的步骤；
和/或，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的任一种。
9.如权利要求1至3任一项所述的钌配合物纳米级颗粒或者如权利要求4至8任一项所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法制备得到的钌配合物纳米级颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物含有权利要求1至3任一项所述的钌配合物纳米级颗粒或者含有如权利要求4至8任一项所述的钌配合物纳米级颗粒的制备方法制备得到的钌配合物纳米级颗粒；
所述抗肿瘤药物包括抗HL-60肿瘤药物、抗K562肿瘤药物、抗A549肿瘤药物、抗H23肿瘤药物、抗H460肿瘤药物、抗HOP-92肿瘤药物、抗KM12肿瘤药物、抗SW-620肿瘤药物、抗HT-29肿瘤药物、抗COLO-205肿瘤药物、抗HCT-15肿瘤药物、抗U251肿瘤药物、抗HCT-116肿瘤药物、抗SF-539肿瘤药物、抗SNB-19肿瘤药物、抗SK-MEL-28肿瘤药物、抗SK-OV-3肿瘤药物、抗IGROV1肿瘤药物、抗CAKI-1肿瘤药物、抗DU-145肿瘤药物、抗PC-3肿瘤药物、抗MCF-7肿瘤药物、抗T-47D肿瘤药物、抗MDA-MB-231肿瘤药物、抗HeLa肿瘤药物、抗BEL-7404肿瘤药物、抗KB-3-1肿瘤药物、抗BIU-87肿瘤药物中的至少一种。
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