CN113476432B - J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途 - Google Patents

J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及J147或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，特别是在制备治疗和/或预防黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑等各种色素性皮肤病的药物/化妆品的用途。

Description

J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途。
背景技术
在正常生理条件下，黑色素可以保护人体皮肤免受紫外线、有毒化学物质和其他环境因素等的伤害。然而，黑色素的过度产生和异常积累会导致色素增多性疾病，例如黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑等，造成严重的心理社会负担。因此，寻找有效的黑色素合成抑制剂是非常必要的。目前，已经发现体内多种蛋白参与皮肤中黑色素的合成过程。其中，酪氨酸酶(Tyrosinase)是参与黑色素合成的关键酶，抑制酪氨酸酶的催化活性是抑制黑素生成最常用的方法。一些已知的酪氨酸酶抑制剂，包括熊果苷和曲酸，已经被广泛用作化妆品添加剂。但是上述美白剂在实际应用中存在一定的毒副作用，限制了其应用。另一个调控色素合成的关键因子是小眼畸形相关转录因子(MITF)，它不仅可以调节黑素细胞的存活和增殖，也可以通过促进酪氨酸酶的表达来促进黑色素合成。几种天然存在的黄酮类化合物，例如橙皮苷和异甘草素，可以促进MITF降解，抑制黑色素的生成。然而，上述化合物由于生物利用度较差，没有进行体内研究验证其效果。
J147(CAS：1146963-51-0)，化学名为2,2,2-三氟乙酸-1-(2,4-二甲基苯基)-2-((3-甲氧基苯基)亚甲基)酰肼。分子式为C18H17F3N2O2，分子量为350.34。化学结构式如下：
Figure GDA0003811063540000021
J-147是一种神经保护剂，研究表明可增强认知能力。J147不仅能促进正常啮齿类动物的记忆，在转基因阿尔茨海默症小鼠模型中，J147也可以阻止认知的衰退。J-147具有比较好的生物利用度，目前正在进行阿尔兹海默症人体临床试验。但是目前国内外未见有其抑制色素合成作用的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了J147用于制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，特别是在制备治疗和/或预防黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑的药物/化妆品的用途。
一方面，本发明提供了J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途。进一步的，所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。
另一方面，本发明提供了J147药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途。进一步的，所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，所述药物/化妆品组合物含有治疗有效量的J147或其药学上可接受的盐。进一步的，所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。
本发明通过大量的现代药理科学研究，体内外药效学试验证明J147可以抑制正常状态的黑色素的合成，同时也可以抑制内源性因子(α-MSH)诱导的黑色素合成，具有治疗色素增多性疾病的功效，特别是治疗黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。
一：J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑色素合成的影响
实验表明：J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1的增殖无显著影响，显示出较低的毒性。
实验表明：J147可显著抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中的黑色素的合成。
实验表明：J147可通过促进正常人表皮黑色素细胞系PIG1中关键转录因子MITF的降解而抑制黑色素的合成。
实验表明：J147可通过抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑素合成关键蛋白(Tyrosinase、TRP-1、TRP-2)的表达而抑制黑色素的合成。
二：J147对斑马鱼黑色素合成的影响
实验表明：J147可以显著抑制斑马鱼的黑色素合成
三：J147对紫外线诱导的豚鼠背部皮肤色素沉着的影响
实验表明：J147可显著减少紫外线诱导豚鼠背部皮肤的色素沉着。
有益效果：本发明提供了J147或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，特别是制备治疗和/或预防黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。实验证明J147可通过促进正常人表皮黑色素细胞系PIG1中关键转录因子MITF的降解，抑制黑色素细胞中黑素合成重要蛋白(Tyrosinase、TRP-1、TRP-2)的表达而抑制黑色素合成；J147可以抑制斑马鱼、豚鼠皮肤的黑色素合成。为色素增多性疾病提供了一种新的有效的治疗选择。
附图说明
图1是J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1生长的影响。
图2是J147对α-MSH诱导的正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑色素合成的影响。
图3是J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑色素合成关键蛋Tyrosinase、TRP-1、TRP-2表达的影响。
图4是J147在不同时间点(0-12h)对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中关键转录因子MITF表达的影响。
图5是J147对斑马鱼黑色素合成的影响。
图6是J147对豚鼠背部皮肤黑色素合成的影响(背部皮肤照片)。
图7是J147与对照组随时间的推移对豚鼠背部皮肤影响的色差值图。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
下面是本发明的部分药效学试验及结果：
第一部分：J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑色素合成的影响
一、J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1增值的影响
取处于指数生长期状态良好的正常人表皮黑色素细胞系PIG1，消化、计数，随后将细胞接种于96孔培养板中(接种密度：5×104个/ml，接种体积：180μl/孔)，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；随后加入不同浓度的J147，放入培养箱中继续培养；48小时后，每孔加入20μl MTT，37℃培养箱中孵育4小时；吸除上清液，每孔加入200μl DMSO，摇床上振摇10分钟；用多功能酶标仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，计算细胞增殖率。结果见图1。
实验结果：与空白对照组相比，J147给药组对正常人表皮黑色素细胞系PIG1生长无显著性影响(P﹥0.05)。
实验结论：J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1增殖无显著影响，显示出较低的毒性。
二、J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1黑色素合成的影响
取指数生长期状态良好的正常人表皮黑色素细胞系PIG1，消化，计数，将细胞接种于6孔板中(接种浓度约1×105个/ml，接种量为2ml/孔)，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；向细胞中加入α-MSH(0、50nM)、J147(0、1、2、4μM)，培养48小时；收集上述给药处理后的细胞，每孔细胞加入100μl非变性裂解液(含1nM PMSF)裂解细胞20分钟；4℃，12000转/分钟离心10分钟，取上清液用BCA法进行蛋白定量，计算总蛋白含量；下层黑色素沉淀用100μlNaOH(1mol/L，含10％DMSO)溶液溶解；将溶解完全的黑色素以80μl/孔加入96孔板中，405nm处测定吸光度值，结果见图2。图2中与空白对照组相比，*P﹤0.05，**P﹤0.01；与α-MSH处理组相比，#P﹤0.05，##P﹤0.01。
实验结果：与空白对照组相比，J147可以显著抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑素的合成；与α-MSH处理组相比，J147可以显著抑制α-MSH诱导的黑色素合成作用，并且具有剂量依赖性。
实验结论：J147可显著抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑色素的合成。三、J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑素合成重要蛋白Tyrosinase、TRP-1、TRP-2表达的影响
取指数生长期状态良好的正常人表皮黑色素细胞系PIG1，消化，计数，将细胞接种于6孔板中(接种浓度约1×105个/ml，接种量为2ml/孔)，培养24小时，向细胞中加入α-MSH(0、50nM)、J147(0、1、2、4μM)，培养48h，之后收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清液，BCA法测定样品蛋白浓度后，样品中加入还原型5×SDS上样缓冲液混匀，煮沸5分钟。样品蛋白进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳；电泳完毕后，用转膜仪将蛋白转至硝酸纤维素膜上，用含5％脱脂牛奶的TBST封闭1小时；将膜放入抗体孵育盒中，加入一抗(anti-Tyrosinase、anti-TRP-1、anti-TRP-2、anti-β-actin)4℃孵育过夜，使抗原抗体充分结合。隔天，将膜取出，用TBST洗涤3次，每次8分钟；再放入孵育盒，加入HRP标记的二抗以结合一抗，室温孵育膜1小时。取出膜，用TBST洗涤4次，每次5分钟。化学发光法检测，将预先混合好的发光液滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。并采用Bio-Rad公司Quantity one软件分析结果。结果见图3。
实验结果：与空白对照组相比，J147可显著抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中Tyrosinase、TRP-1、TRP-2的表达，差异具显著性(*P﹤0.05)；与α-MSH处理组相比，J147可显著抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中Tyrosinase、TRP-1、TRP-2的表达，差异具显著性(#P﹤0.05，##P﹤0.01，###P﹤0.001)
实验结论：J147可通过抑制正常人表皮黑色素细胞系PIG1中黑素合成重要蛋白(Tyrosinase、TRP-1、TRP-2)的表达而抑制黑色素合成。
四、J147对正常人表皮黑色素细胞系PIG1中关键转录因子MITF表达及降解的影响
取指数生长期状态良好的正常人表皮黑色素细胞系PIG1，消化，计数，将细胞接种于6孔板中(接种浓度约1×105个/ml，接种量为2ml/孔)，分别在不同时间点(0、1、2、4、8、12小时)，向细胞中加入α-MSH(0、50nM)、J147(4μM)，之后收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清液，BCA法测定蛋白浓度后，样品中加入还原型5×SDS上样缓冲液混匀，煮沸5分钟。样品蛋白进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳；电泳完毕后，用转膜仪将蛋白转至硝酸纤维素膜上，用含5％脱脂牛奶的TBST封闭1小时；将膜放入抗体孵育盒中，加入一抗(anti-MITF、anti-β-actin)4℃孵育过夜，使抗原抗体充分结合。隔天，将膜取出，用TBST洗涤3次，每次8分钟；再放入孵育盒，加入HRP标记的二抗以结合一抗，室温孵育膜1小时。取出膜，用TBST洗涤4次，每次5分钟。化学发光法检测，将预先混合好的发光液滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。并采用Bio-Rad公司Quantity one软件分析结果。结果见图4。
实验结果：与空白对照组相比，α-MSH显著促进MITF的表达，差异具有显著性(***P﹤0.001)，在4小时达到高峰。MITF表达水平在8小时后开始下降。与α-MSH处理组相比，α-MSH+J147组中MITF蛋白在8小时后迅速下降到检测不到的水平。
实验结论：J147加速了MITF蛋白的降解。
第二部分：J147对斑马鱼黑色素合成的影响
斑马鱼具体饲养方法参照《The Zebrafish Book》进行。收集胚胎的前一天下午将一尾雌鱼和一尾雄鱼放置入产卵缸中，并且以隔板隔开。第二日灯光开启后将隔板抽开，20分钟后收集胚胎。清洗胚胎，将同一时期的斑马鱼胚胎置于6孔板中，35小时后，加入J147(0、1、2、4μM)或PTU(阳性对照)。继续培养25小时后，用体视镜拍照观察斑马鱼黑色素合成的变化。结果见图5。
实验结果：与空白对照组相比，J147给药组显著抑制斑马鱼黑色素的合成。
实验结论：J147显著抑制斑马鱼黑色素的合成。
第三部分：J147对紫外线诱导的豚鼠背部色素沉着的影响
豚鼠(10只，雌雄各半)背部皮肤脱毛，用紫外线光疗仪照射豚鼠背部皮肤(照射剂量为500mJ/cm2)，连续一周。豚鼠背部皮肤照光后一周，会形成稳定的色素沉着，将照光区分为两处用药区，一处涂抹J147(1％)，一处涂抹空白基质。持续三周。分别在紫外线照射前、照射后1周、用药后1周、2周、3周时用CR-400色彩色差仪测量豚鼠背部皮肤各部分的颜色变化，色差值＝每次测量值-紫外线照射前的测量值，并拍摄照片以便进行客观比较。结果见图6，图7。图7中J147组与对照组相比，*P＜0.05。
实验结果：与空白对照组相比，J147可以抑制紫外线诱导的豚鼠背部皮肤中黑色素的合成。
实验结论：J147减少紫外线诱导的豚鼠背部皮肤的黑色素沉着。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.J147在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途；所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑；J147的化学结构式如下：
Figure FDA0003794777110000011
2.J147药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑。
3.一种药物组合物在制备治疗和/或预防色素增多性疾病的药物/化妆品的用途，所述色素增多性疾病为黄褐斑、炎症后色素沉着和老年性雀斑，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的J147或其药学上可接受的盐。
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