CN113453684A - 用于治疗癌症的csf1r抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于治疗癌症及与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增殖减少、耗竭或再极化有关的其他肿瘤的方法及治疗相关病症(包括腱鞘巨细胞瘤(TGCT)及弥漫型腱鞘巨细胞瘤(DTGCT))的CSF1R抑制剂。
Description
相关申请案的交叉引用
本申请要求2018年12月28日递交的U.S.S.S.N.62/786,105、2019年10月25日递交的U.S.S.N.62/926,341及2019年11月11日递交的U.S.S.N.62/933,830的优先权，所述文献中每一个的内容均以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
集落刺激因子1受体(CSF1R)及其配体、集落刺激因子1(CSF1)共同形成从单核细胞发育和分化出正常巨噬细胞的谱系依赖关系。因此，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增殖以及其分化状态及免疫抑制表型的维持依赖于CSF1R(也称为FMS)激酶活性。TAM促进侵入性及免疫抑制性肿瘤微环境的作用已被公认。TAM经由多种细胞因子或其他可溶因子的分泌及反应来介导肿瘤生长、血管生成、侵入、转移及免疫抑制。经肿瘤驯养的TAM通过抑制细胞毒性T细胞免疫反应而能够逃避免疫监视，从而保护肿瘤以免被T细胞根除。举例而言，TAM表达PD-L1，一种诱导T细胞失能的已知免疫抑制检查点。
靶向CSF1R的若干抑制剂作为直接抗肿瘤疗法及潜在免疫疗法已进展至临床阶段。这些药物中有许多也抑制紧密相关的III型酪胺酸受体激酶KIT、PDGFRα/β及FLT3，所述激酶可能因脱靶毒性而限制了其效用。靶向CSF1R的抗体的特异性大得多，但由于阻断CSF1清除以及其他缺点而导致CSF1(CSF1R的配体)血浆含量增加>10,000倍。
腱鞘巨细胞瘤(TGCT)为增殖性及炎性疾病，包括先前称为色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的实体，以及关节内或关节外腱鞘的巨细胞瘤(GCTTS)。其为关节或腱鞘的罕见赘瘤，其具有滑膜样单核细胞的破坏性增殖，并与多核巨细胞、泡沫细胞、含铁血黄素巨噬细胞及炎性细胞混合。存在两种类型的TGCT：局部或结节形式(其中肿瘤涉及支撑关节的肌腱，或在关节的一个区域中)及弥漫形式(其中涉及关节的整个内层)。治疗为手术切除肿瘤。然而，通常难以对TGCT的弥漫形式执行边缘切除，导致高复发率。其特征可为CSF1过表达。
需要适用于治疗与TAM增殖相关的病症(包括多种癌症的实体肿瘤)及治疗间叶性肿瘤(包括TGCT及弥漫型腱鞘巨细胞瘤(DTGCT))的选择性小分子CSF1R抑制剂。
发明概述
本文部分地提供治疗有需要患者的病症(诸如腱鞘巨细胞肿瘤和/或癌症)的方法，包括向患者经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
举例而言，本文描述一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述癌症选自：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次(也描述为每周两次)或一周三次施用该化合物的维持剂量。
本公开也提供一种治疗肿瘤(例如GCTTS、PVNS、TGCT或DTGCT)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。
本文也涵盖一种抑制有需要的患者中的已知表达受体集落刺激因子1受体(CSF1R)或其配体、集落刺激因子1(CSF1)或白介素(IL)-34的细胞增殖的方法，包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。
附图说明
图1描绘了接受化合物1治疗的小鼠中的CD11b+/F4/80+瘤内巨噬细胞的量的剂量依赖性变化。
图2描绘了接受化合物1治疗的小鼠中的CD11b+/F4/80+瘤内巨噬细胞的量相较于媒介物或同型对照物处理发生的变化。
图3描绘的图示展现经化合物1治疗的患者的周边血液中表达CSF1R的单核细胞的耗竭。
图4描绘的图示展现经化合物1治疗的患者的血浆中CSF1增加。
图5描绘第1群组-第7群组中每一群组的个体在第2循环第1天化合物1血浆浓度随时间的变化，如实施例3中所述。
图6描绘(A)实施例3中所述第1群组-第7群组中每一群组的个体在某些循环中、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的CSF1血浆浓度；(B)如实施例3中所述第1群组-第7群组中每一群组的个体在某些循环中、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的IL-34血浆浓度；及(C)实施例3中所述第1群组-第7群组中每一群组个体在某些循环、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的CD16+单核细胞群体百分比变化。
图7描绘(A)实施例3中的如维持剂量所限定的选定群组的患者中的CD163+巨噬细胞百分比变化，及(B)胰脏癌或结肠癌患者在基线及第2循环、第15天的例示性肿瘤切片。
图8A、8B及8C描绘本文实施例4所述的其他DTGCT个案研究中的患者1(A)、患者2(B)及患者3(C)在某些循环中、在某些时间点的弥漫型腱鞘巨细胞瘤尺寸的百分比减小，如根据RECIST 1.1版所确定。
图9及图10分别描绘例示性DTGCT患者1及2中的肿瘤位点的MRI影像，如本文实施例4中所述。
图11描绘(A)实施例3所述第1群组-第7群组中每一群组的个体在某些循环中、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的CSF1血浆浓度，以及实施例4所述DTGCT个案研究中患者1、2及3的对应数据；(B)如实施例3中所述第1群组-第7群组中每一群组的个体在某些循环中、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的IL-34血浆浓度，以及实施例4所述DTGCT个案研究中患者1、2及3的对应数据；及(C)实施例3所述第1群组-第7群组中每一群组的个体中CD16+单核细胞群体在某些循环中、在不同时间段(第1循环，第1天；第1循环，第15天；及第2循环，第1天)的百分比变化，以及实施例4所述DTGCT个案研究中患者2及3的对应数据。
图12描绘在不同含量的CSF1R配体CSF1存在下，抑制M-NFS-60细胞增殖的化合物1或吡昔替尼(pexidartinib)的例示性IC50值。
图13描绘在实施例8所述研究的第2循环第1天在患者中，以及在例示性13周GLP顺应性毒性研究在大鼠及犬中，化合物1及其活性代谢物的例示性总稳态暴露。
图14描绘吡昔替尼在大鼠及人类中的稳态暴露的例示性研究。
图15描绘的例示性图示展现经化合物1治疗的患者的周边血液中CD16+单核细胞的耗竭。
图16描绘的例示性图示展现经化合物1治疗的患者血浆中的CSF1及IL-34增加。
图17描绘化合物1的给药的例示性模拟。对化合物1以3种不同给药方案给药时的模拟浓度作图：(1)10mg QD；(2)5天30mg QD负载剂量，随后为30mg一周两次维持剂量；及(3)3天30mg QD负载剂量，随后为10mg QD维持剂量。药物动力学模拟是基于初步非参数迭加，其利用在分析时具有可评估药物动力学的第1群组-第7群组患者数据。
发明详述
定义
如本文所用，“DTGCT”是指弥漫型腱鞘巨细胞瘤。
“个体(Individual)”、“患者”或“个体(subject)”在本文中可互换使用，且包括任何动物，包括哺乳动物，包括小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物及人类。本文所述化合物不仅可施用于哺乳动物诸如人类，而且可施用于其他哺乳动物诸如需要兽医学治疗的动物，例如家畜(例如犬、猫及其类似动物)、农畜(例如牛、绵羊、猪、马及其类似动物)及实验动物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其类似动物)。本文所述方法治疗的哺乳动物宜为需要治疗本文所述的病症的哺乳动物，诸如人类。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指可存在于组合物所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中所包含的碱性化合物能够与各种无机及有机酸形成多种盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括(但不限于)：苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用，“TAM”是指肿瘤相关巨噬细胞。
如本文所用，“TGCT”是指腱鞘巨细胞瘤。
如本文所用，“DTGCT”是指弥漫性腱鞘巨细胞瘤。
如本文所用，“GCTTS”是指腱鞘的巨细胞瘤。
如本文所用，“PVNS”是指色素绒毛结节性滑膜炎。
如本文所用，“治疗”包括引起病况、疾病、病症等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。
“治疗有效量”包括研究人员、兽医、医生或其他临床医师正寻求的诱导组织、系统、动物或人类发生生物学或医学反应的本发明化合物的量。本文所述化合物(例如化合物1)是以治疗病况(例如TGCT或DTGCT)的治疗有效量施用。或者，化合物的治疗有效量为达成所需治疗和/或预防作用所需的量，诸如预防或减少与所述病况相关的症状的量。
本文所述化合物(例如化合物1)可以使用药学上可接受的载体配制为药物组合物且通过多种途径施用。在一些实施方案中，此类组合物是经口施用。在一些实施方案中，此类组合物是非经肠(通过注射)施用(例如为了局部注射于肿瘤(例如弥漫型巨细胞瘤)位点而配制的组合物)。在一些实施方案中，此类组合物是经皮施用。在一些实施方案中，此类组合物是静脉内(IV)施用。在一些实施方案中，此类组合物是肌肉内(IM)施用。此类药物组合物及其制备方法在本领域中已熟知。参见例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY(A.Gennaro等人编,第19版,Mack Publishing Co.,1995)。
在本公开全文中，引用了多个专利、专利申请及出版物。这些专利、专利申请及出版物公开的内容以引入方式全部并入本公开中，以便更充分地描述本领域熟练技术人员已知的现有技术。在所述专利、专利申请案及出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下，将以本公开为准。
利用ChemDraw 10或12版(CambridgeSoft Corporation,Cambridge,Mass.)对中间物及例示化合物的结构命名。
使用方法
本文描述CSF1R的选择性抑制剂，包括2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(即，化合物1)及其药学上可接受的盐。化合物1可以表示为：
本文所述化合物(例如化合物1)可以适用于抑制TAM增殖、TAM耗竭、促肿瘤M2 TAM再极化为抗肿瘤M1型巨噬细胞，及治疗患者的相关病症，诸如本文所公开的病症，例如弥漫型腱鞘巨细胞瘤(DTGCT)，其中化合物1治疗促使此间叶型肿瘤中的巨噬细胞耗竭。在一些实施方案中，化合物1强力抑制CSF1R信号转导。在一些实施方案中，化合物1阻断巨噬细胞介导的肿瘤细胞迁移。在一些实施方案中，化合物1阻断破骨细胞分化。在一些实施方案中，化合物1阻断CSF1R依赖性细胞系增殖。在一些实施方案中，化合物1在细胞分析中强力抑制CSF1R信号转导，且阻断巨噬细胞介导肿瘤细胞迁移、破骨细胞分化及CSF1R依赖性细胞系增殖。在一些实施方案中，该化合物选择性地抑制CSF1R而非FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶中的一种或多种。在一些实施方案中，该化合物抑制CSF1R的选择性是抑制FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶的100多倍。
在一个实施方案中，提供一种治疗有需要的患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，包括向患者(例如人类患者)经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，此类腱鞘巨细胞瘤可以局限于例如界限分明的单个结节。在一些实施方案中，此类腱鞘性巨细胞瘤可为弥漫型腱鞘巨细胞瘤，例如可为良性肿瘤。在一些实施方案中，此类腱鞘巨细胞瘤可为弥漫型腱鞘巨细胞瘤，例如多个结节呈较大侵袭性。该方法可包括每天、一周一次、一周两次或一周三次施用约2mg至约60mg所述化合物(例如化合物1)。举例而言，所公开的方法(诸如治疗腱鞘巨细胞瘤的方法)可包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约10mg至约90mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约5mg至约70mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约5mg至约50mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约5mg至约30mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约6mg至约25mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约6mg至约20mg所公开的化合物。在一些实施方案中，治疗腱鞘巨细胞瘤的方法可以包括每天、一周两次或一周三次向有需要的患者施用约20mg至约50mg所公开的化合物。
在一个实施方案中，此类所公开的方法可以包括第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。举例而言，负载剂量可为每天约10mg至每天约80mg，或每天约20mg至每天约60mg。在一些实施方案中，负载剂量为每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg或每天约60mg。在一些实施方案中，该化合物的维持剂量为约每天6mg、每天7mg、每天8mg、每天9mg、每天10mg、每天11mg、每天12mg、每天13mg、每天14mg、每天15mg、每天16mg、每天17mg、每天18mg、每天19mg、每天20mg、每天21mg、每天22mg、每天23mg、每天24mg、每天26mg、每天27mg、每天28mg、每天29mg或每天30mg。
施用维持剂量可以包括向患者施用约10mg至约60mg所述化合物，例如约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg，其可以一周各施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约50mg所述化合物。
维持剂量也可每天施用一次。举例而言，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约50mg所述化合物。在一些实施方案中，第一时间段，例如施用负载剂量(例如每天或每隔一天，或每天两次)的期间，为约一周或两周，或一周至三周，例如此类第一时间段可为约4天、约5天、约6天或约10天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至六天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至五天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至四天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至三天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至两天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至五周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至四周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至三周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至两周。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一天一次。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一周一次。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一周两次。
第二时间段，施用例如维持剂量的期间，可为至少约一周或更长，例如约一个月或更长(例如约1个月至约2个月、约1个月至约3个月、约1个月至约4个月、约1个月至约5个月、约1个月至约6个月、约1个月至约9个月、1个月至约12个月，或更长)。
该方法包括第一时间段每天一次施用负载剂量及第二时间段每天一次施用维持剂量。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至20天。在其他实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含20天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含21天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含22天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含23天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含24天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含25天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含26天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含27天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含28天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含29天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含30天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含31天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含32天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含33天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含34天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含35天。所公开的方法可施用包括第一时间段及第二时间段的循环。在一些实施方案中，该循环包含20天。在一些实施方案中，该循环包含21天。在一些实施方案中，该循环包含22天。在一些实施方案中，该循环包含23天。在一些实施方案中，该循环包含24天。在一些实施方案中，该循环包含25天。在一些实施方案中，该循环包含26天。在一些实施方案中，该循环包含27天。在一些实施方案中，该循环包含28天。在一些实施方案中，该循环包含29天。在一些实施方案中，该循环包含30天。在一些实施方案中，该循环包含31天。在一些实施方案中，该循环包含32天。在一些实施方案中，该循环包含33天。在一些实施方案中，该循环包含34天。在一些实施方案中，该循环包含35天。在其他实施方案中，该方法可以施用1至1200个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用10至1000个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用50至800个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用70至700个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用100至500个循环。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时20天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用40mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时40天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用5mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用7mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用8mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用10mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用12mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用15mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用50mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用8mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每天一次施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每隔一天施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每天一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每隔一天施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用6mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用8mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后每隔一天施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用6mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用8mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用6mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用8mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周两次施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用6mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用20mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用8mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用10mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用20mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，负载剂量施用1天至20天，且维持剂量施用20天至37000天。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用25mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用30mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用40mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用50mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周一次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用60mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时3天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时4天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时5天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时6天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时7天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时8天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时9天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括每天一次施用70mg所述化合物的负载剂量历时10天，随后一周三次施用30mg所述化合物的维持剂量。
在一些实施方案中，所公开的此类方法可以还包括在第三时间段期间(例如在初次负载剂量及维持剂量时间段之后)施用额外的负载剂量。
所公开的方法可以进一步包括在第四时间段期间(例如在初次负载剂量及初次维持剂量时间之后，作为另一剂量循环的一部分)施用额外的维持剂量。在一些实施方案中，第三和/或第四时间段发生于第一及第二时间段之后。
在所公开的此类方法中，在施用1个月或更长时间后，患者可能具有改善的肿瘤反应，如通过超声波、CT、MRI和/或PET扫描、使用RECIST 1.1和/或体积评估所测量。在一些实施方案中，在所述化合物施用7天后、10天后、15天后、20天后、25天或更长时间后，患者具有改善的活动范围及与疾病相关的其他症状，诸如患者报导的症状。在一些实施方案中，在所述化合物施用1个月后、2个月或更长时间后，患者具有改善的活动范围及与疾病相关的其他症状，诸如患者报导的症状。在一些实施方案中，在所述化合物施用患者1个月或更长时间后，患者的受影响关节中的巨噬细胞浸润和/或与炎症相关的循环趋化因子/细胞因子相较于施用前的量减少。在一些实施方案中，腱鞘巨细胞瘤(例如DTGCT)的尺寸减小至其在所述化合物施用前的尺寸的99％至1％，例如90％至10％，例如85％至20％，例如80％至25％，例如75％至25％，例如70％至30％，例如65％至35％，例如60％至40％，例如55％至45％，例如80％至60％。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的施用为无药物假期的连续施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在1天至100年的时间段期间连续施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在药物假期存在下施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用1天至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用1个月至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用3个月至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用6个月至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用1年至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用2年至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐连续施用3年至5年的时间段，随后为1个月至5年的药物假期，随后连续施用化合物1或其药学上可接受的盐1天至100年的时间段。
本公开涵盖在(新辅助)手术前或在(辅助)手术(例如手术治疗TGCT)后向有需要的患者施用化合物1或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为新佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂及佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂向有需要的患者施用1个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐的施用是作为新佐剂向有需要的患者施用1个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂向有需要的患者施用3个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。在一些实施方案中，手术前，不施用化合物1或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。
本公开也涵盖一种治疗肿瘤(例如GCTTS、PVNS、TGCT或DTGCT)的方法，包括在手术前向患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，施用包括第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用所述化合物的维持剂量。
本公开也涵盖一种治疗有需要的患者(例如罹患癌症的人类患者)的癌症(诸如选自以下的癌症：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病)的方法，包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及第二时间段每天一次、一周两次或一周三次施用所述化合物的维持剂量。在一些实施方案中，患者可能罹患实体肿瘤，诸如以下的一种：乳腺癌、子宫颈癌、胰脏癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、溶骨癌、软骨肉瘤、组织细胞增多症或肺癌。在一些实施方案中，乳腺癌为乳腺管原位癌(DCIS)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性(或浸润性)乳腺癌(ILC或IDC)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性乳腺管癌。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性小叶癌。在一些实施方案中，胰脏癌为外分泌胰脏癌。在一些实施方案中，所述外分泌胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，所述外分泌胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为胰脏神经内分泌肿瘤(PanNET)。
骨髓性或白血球祖细胞或干细胞可以分化成血液单核细胞及组织巨噬细胞。巨噬细胞可以进一步分化成肝脏库弗细胞(Kupffer cells)、肺泡巨噬细胞、骨骼破骨细胞及组织细胞。组织细胞病症为这样一类疾病，其在当被称为组织细胞的白血球过度产生而导致器官损伤及肿瘤形成时发生。组织细胞病症包含能够影响儿童与成人的多种病况。基于所涉及的组织细胞的类型，组织细胞病症存在若干类别。在一些实施方案中，组织细胞病症为树突状细胞病症。在一些实施方案中，树突状细胞病症为兰格汉氏细胞组织细胞增多症(Langerhans cell)。在一些实施方案中，树突状细胞病症为幼年型黄色肉芽肿。在一些实施方案中，树突状细胞病症为埃德海姆-切斯特疾病(Erdheim-Chester Disease)。在一些实施方案中，组织细胞病症为巨噬细胞病症。在一些实施方案中，巨噬细胞病症为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。在一些实施方案中，巨噬细胞病症为罗赛-朵尔夫曼疾病(Rosai-Dorfman Disease)。在一些实施方案中，组织细胞病症为恶性组织细胞增多症。在一些实施方案中，恶性组织细胞增多症为某些类型的白血病或恶性肿瘤。最近，导致(驱动)受体酪胺酸激酶(诸如CSF1R(单核细胞及巨噬细胞发育所必需))中的活化突变的复发性疾病已被表征。组织细胞增多症中的CSF1R治疗目标抑制可为可行的，如临床前模型所示，其中CSF1R活化变异使细胞对CSF1R特异性小分子抑制剂吡昔替尼及BLZ945敏感。
CSF1R及其配体CSF1在人类软骨肉瘤细胞系SW1353中的表达已得到证明(Am JCancer Res 2017；7(4):801-815)。此细胞系表达CSF1R受体与配体CSF1，表明此软骨肉瘤细胞系发生自分泌活化。另外，在此细胞系中，用shRNA使CSF1R受体激酶静默引起小鼠活体内异种移植模型的肿瘤体积显著减小。相反，引起CSF1R在此肉瘤细胞系中过度表达的基因修饰使得活体内肿瘤生长增强。CSF1R过度表达使得SW1353细胞迁移、侵入及上皮-间叶转变(EMT)显著增强，而静默CSF1R则抑制这些过程。这些结果表明，表达CSF1R的某些人类软骨肉瘤可以用CSF1R抑制剂治疗以抑制肿瘤生长和/或抑制侵入及转移。
举例而言，所公开的方法，诸如治疗癌症的方法，可以包括将约10mg至约90mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约5mg至约70mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约5mg至约50mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约5mg至约30mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约6mg至约25mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约6mg至约20mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法可以包括将约20mg至约50mg的所公开的化合物每天一次、一周两次或一周三次施用于有需要的患者。
在一个实施方案中，此类所公开的方法可以包括第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。举例而言，负载剂量可为每天约10mg至每天约80mg，或每天约20mg至每天约60mg。在一些实施方案中，负载剂量为每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg或每天约60mg。在一些实施方案中，该化合物的维持剂量为约每天6mg、每天7mg、每天8mg、每天9mg、每天10mg、每天11mg、每天12mg、每天13mg、每天14mg、每天15mg、每天16mg、每天17mg、每天18mg、每天19mg、每天20mg、每天21mg、每天22mg、每天23mg、每天24mg、每天26mg、每天27mg、每天28mg、每天29mg或每天30mg。
施用维持剂量可以包括向患者施用约10mg至约60mg所述化合物，例如约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg，其可以一周各施用一次、两次或三次。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周一次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周两次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一周三次向患者施用约50mg所述化合物。
维持剂量也可每天施用一次。举例而言，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括一天一次向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约2mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约3mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约5mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约6mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约8mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约10mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约11mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约12mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约13mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约14mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约15mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约16mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约17mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约18mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约19mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约20mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约22mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约24mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约26mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约28mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约30mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约32mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约34mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约36mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约38mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约40mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约42mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约44mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约46mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约48mg所述化合物。在一些实施方案中，维持剂量可以包括每隔一天向患者施用约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，第一时间段，例如施用负载剂量(例如每天或每隔一天，或每天两次)的期间，为约一周或两周，或一周至三周，例如此类第一时间段可为约4天、约5天、约6天或约10天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至六天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至五天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至四天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至三天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至两天。在一些实施方案中，第一时间段为约一至五周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至四周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至三周。在一些实施方案中，第一时间段为约一至两周。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一天一次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一天一次。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一周一次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一周一次。
在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg至约100mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg至约90mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约80mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约70mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约60mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约50mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约30mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg至约20mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约2mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约3mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约4mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约5mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约10mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约11mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约12mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约13mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约14mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约15mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约16mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约17mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约18mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约19mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约20mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约22mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约24mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约26mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约28mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约30mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约32mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约34mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约36mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约38mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约42mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约44mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约40mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约46mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约48mg所述化合物，一周两次。在一些实施方案中，负载剂量为约50mg所述化合物，一周两次。
第二时间段(在此期间施用例如维持剂量)可为至少约一周或更长时间，例如约一个月或更长时间(例如约1个月至约6个月，至约12个月或更长时间)。
该方法包括第一时间段每天一次施用负载剂量及第二时间段每天一次施用维持剂量。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至6天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至5天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至4天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至3天，且第二时间段为1天至20天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至35天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至30天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至25天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至22天。在一些实施方案中，第一时间段为1天至2天，且第二时间段为1天至20天。在其他实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含20天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含21天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含22天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含23天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含24天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含25天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含26天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含27天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含28天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含29天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含30天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含31天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含32天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含33天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含34天。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段的组合包含35天。所公开的方法可施用包括第一时间段及第二时间段的循环。在一些实施方案中，该循环包含20天。在一些实施方案中，该循环包含21天。在一些实施方案中，该循环包含22天。在一些实施方案中，该循环包含23天。在一些实施方案中，该循环包含24天。在一些实施方案中，该循环包含25天。在一些实施方案中，该循环包含26天。在一些实施方案中，该循环包含27天。在一些实施方案中，该循环包含28天。在一些实施方案中，该循环包含29天。在一些实施方案中，该循环包含30天。在一些实施方案中，该循环包含31天。在一些实施方案中，该循环包含32天。在一些实施方案中，该循环包含33天。在一些实施方案中，该循环包含34天。在一些实施方案中，该循环包含35天。在其他实施方案中，该方法可以施用1至1200个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用10至1000个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用50至800个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用70至700个循环。在一些实施方案中，该方法可以施用100至500个循环。
所涵盖的方法可以包括治疗罹患实体肿瘤(例如晚期肿瘤)的患者，所述患者在事先施用另一种癌症疗法之后已进展。举例而言，本文涵盖对实体肿瘤(诸如转移性乳腺癌或前列腺癌)伴骨骼疾病的治疗。在一些实施方案中，实体肿瘤为伴有恶性相关的腹水或积液的胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌。
可以通过所公开方法治疗的所涵盖肿瘤包括表达以下中的一种或多种的肿瘤：CSF1R或其配体、CSF1和IL-34。举例而言，所涵盖的方法可以进一步包括鉴别表达CSF1R、CSF1和/或IL-34的肿瘤。
所公开的方法可以包括第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及第二时间段每天一次、一周一次、一周两次一周三次(或每隔一天)施用所述化合物的维持剂量，例如其中维持剂量低于或等于各负载剂量。所涵盖的负载剂量为每天约10至约80mg，或每天约10mg至约80mg。在一些实施方案中，负载剂量为每天约20至约60mg，例如每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg或每天约60mg。在一些实施方案中，维持剂量为约2mg至约60mg。在一些实施方案中，维持剂量为每天一次、一周两次或一周三次施用约2mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg。在一些实施方案中，第一时间段(其中负载剂量例如每天一次施用)为约一或两周。例示性第一时间段可为约4天、约5天、约6天或约10天。在一些实施方案中，第二时间段(例如其中维持剂量每天、一周两次或一周三次施用)为一周，或一个月至约六个月或更长时间。在一些实施方案中，所涵盖的方法还包括在第三时间段期间施用额外的负载剂量。在一些实施方案中，该方法还包括在第四时间段期间施用额外的维持剂量。在一些实施方案中，第三和/或第四时间段发生于第一及第二时间段之后。
施用1个月或3个月或更长时间后，通过所公开方法治疗的患者可能具有改善的肿瘤反应，如通过RECIST所测量。在一些实施方案中，在施用1周或1个月或更长时间后，相较于施用前的相关含量，患者可能存在以下中的一种：依据流式细胞术，血液中的特定单核细胞(诸如CD16+或CSF1R+单核细胞)群含量减少；血浆中的CSF1含量增加；骨骼转换标记物的含量减少，其中转换标记物可以包括胶原蛋白片段：血清胶原蛋白的C端片段及尿液胶原蛋白的N端片段；及肿瘤或肿瘤相关腹水/积液中的巨噬细胞含量减少和/或促肿瘤M2巨噬细胞再极化为抗肿瘤M1表型。
本公开也涵盖一种治疗有需要的患者(例如罹患癌症的人类患者)的癌症(诸如选自以下的癌症：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病)的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂。在一些实施方案中，患者可能罹患实体肿瘤，诸如以下的一种：乳腺癌、子宫颈癌、胰脏癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、溶骨癌、软骨肉瘤、组织细胞增多症或肺癌。在一些实施方案中，乳腺癌为乳腺管原位癌(DCIS)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性(或浸润性)乳腺癌(ILC或IDC)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性乳腺管癌。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性小叶癌。在一些实施方案中，胰脏癌为外分泌胰脏癌。在一些实施方案中，外分泌胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，外分泌胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为胰脏神经内分泌肿瘤(PanNET)。
本公开涵盖在(新辅助)手术前或在(辅助)手术(例如手术治疗实体肿瘤)后，向有需要的患者施用化合物1或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为新佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂及佐剂施用。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂向有需要的患者施用1个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐的施用是作为新佐剂向有需要的患者施用1个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为新佐剂向有需要的患者施用3个月至6个月的时间段，随后将化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。在一些实施方案中，手术前，不施用化合物1或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至100年的时间段。在一些实施方案中，化合物1或药学上可接受的盐作为佐剂施用1天至5年的时间段。
所涵盖的方法可以进一步包括施用另一种免疫调节治疗剂。在一些实施方案中，此类免疫调节治疗剂为抗PD-1治疗剂、抗PD-L1治疗剂、CD40激动剂治疗剂、抗CD47治疗剂、抗LAG3治疗剂、抗CD20治疗剂、抗CD38治疗剂，和/或抗TIM3治疗剂。所公开的方法可以例如进一步包括施用化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂选自：紫杉醇(paclitaxel)、艾瑞布林(eribulin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)及比美替尼(binimetinib)。在一些实施方案中，该方法还包括施用免疫调节治疗剂及另一种化学治疗剂。
在一个方面中，本文描述一种治疗有需要的患者的已知表达受体集落刺激因子1受体(CSF1R)和/或其配体、集落刺激因子1(CSF1)或白介素(IL)-34的肿瘤的方法，包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用化合物的负载剂量；及第二时间段每天一次、一周两次或一周三次施用化合物的维持剂量。所公开的此类方法可以包含确定来自患者的经提取的肿瘤样品的肿瘤或其微环境是否表达CSF1R、CSF-1或IL-34。在一些实施方案中，所公开的方法包括确定来自患者的经提取的肿瘤样品或患者的胞外液(例如胞外液为患者血浆)的肿瘤、其微环境是否表达CSF1R、CSF1或IL-34。
在一些实施方案中，本文所述化合物(例如化合物1)是以递增剂量施用，例如，负载剂量或维持剂量中的一或两者可以递增。在一些实施方案中，递增剂量至少包含第一剂量水平及第二剂量水平。在一些实施方案中，递增剂量至少包含第一剂量水平、第二剂量水平及第三剂量水平。在一些实施方案中，递增剂量还包含第四剂量水平。在一些实施方案中，递增剂量包含第一剂量水平、第二剂量水平、第三剂量水平、第四剂量水平及第五剂量水平。
在一些实施方案中，涵盖六种、七种、八种、九种及十种剂量水平。
在一些实施方案中，各剂量水平不超过下一个剂量水平的60％。在一些实施方案中，各剂量水平不超过下一个剂量水平的50％。在一些实施方案中，各剂量水平不超过下一个剂量水平的40％。在一些实施方案中，各剂量水平不超过下一个剂量水平的33％。在一些实施方案中，各剂量水平不超过下一个剂量水平的20％。在一些实施方案中，这些剂量水平相隔1/2个对数单位。在一些实施方案中，这些剂量水平相隔1个对数单位。
在一些实施方案中，以第一、第二、第三及第四剂量水平施用于个体，持续约2天至约6个月。在一些实施方案中，以第一、第二、第三及第四剂量水平施用于个体，持续约7天至约35天。在一些实施方案中，以第一、第二、第三和/或第四剂量水平施用于个体，持续约2周至约4周。在一些实施方案中，以第一、第二、第三和/或第四剂量水平施用于个体历时约4周。在一些实施方案中，以第一、第二和/或第三剂量水平施用于个体历时约2天至约40天，且以第四剂量水平施用于个体历时约2天至约6个月。
在一些实施方案中，第一剂量水平为每天约5mg至约30mg。在一些实施方案中，第二剂量水平为每天约20mg至约50mg。在一些实施方案中，第三剂量水平为每天约30mg至约60mg。在一些实施方案中，第四剂量水平为每天约40mg至约75mg。在一些实施方案中，第五剂量水平为每天约50至约75mg。
在一些实施方案中，第一剂量水平为每天约10至约30mg(例如第一时间段每天一次施用)。在一些实施方案中，第二剂量水平为每天约5至约30mg(例如每隔一天、一周两次或一周三次施用)。在一些实施方案中，第三剂量水平为每天约10mg至约50mg。在一些实施方案中，第四剂量水平为每天约20mg至约60mg。在一些实施方案中，第五剂量水平为每天约30至约75mg。
在一些实施方案中，第一剂量水平为每天约10-80mg历时约1周或更长时间，且第二剂量水平为每天约10mg至约40mg(每天一次、每周两次或一周三次，历时例如2周或更长时间)。
在一些实施方案中，第一剂量水平为每天约30-60mg。在一些实施方案中，第二剂量水平为每天约10-30mg。
在一些实施方案中，该方法包括向个体施用五种或更多种递增剂量。在一些实施方案中，第一剂量水平为每天10mg，第二剂量水平为每天20mg，第三剂量水平为每天30mg，第四剂量水平为每天40mg，且第五剂量水平为每天50mg或更多。
在一些实施方案中，各剂量水平施用于个体历时2天至104周。在一些实施方案中，各剂量水平施用于个体历时2天至26周。在一些实施方案中，各剂量水平施用于个体历时约1周至约26周。在一些实施方案中，各剂量水平施用于个体历时约1周至约12周。在一些实施方案中，各剂量水平施用于个体历时1周至5周。在一些实施方案中，负载剂量水平施用于个体1至4周，或约1至2周，或约5-7天。在一些实施方案中，维持剂量水平施用于个体约14天至约60天或更长时间。在一些实施方案中，负载剂量水平施用于个体历时约3周、1个月、2个月或更长时间。
在一些实施方案中，第一剂量水平施用于个体历时1周，第二剂量水平施用个体历时4周或更长时间。
在一些实施方案中，第一剂量水平施用于个体历时约5-10天，第二剂量水平施用个体历时约2周至约1个月、2个月或3个月、9个月或更长时间，且任选的第三剂量水平施用于个体历时约5-10天，且任选的第四剂量水平施用于个体历时约2周至约1个月、2个月或3个月或更长时间。可了解，第一与第二剂量可以重复。
在本文所述方法的一些实施方案中，抗肿瘤活性是根据选自以下的终点来评估的：客观反应率、疾病控制率(例如第12周时)、达到最佳反应的时间、无进展存活期、持续反应时间，及客观反应率与疾病控制率(例如6个月及1年时间段)。在一些实施方案中，DTGCT不根据疾病控制率评估。
在本文所述方法的一些实施方案中，DTGCT及实体肿瘤的肿瘤反应是利用RECIST1.1版来评估的。
组合疗法
化合物1或其药学上可接受的盐可与一或多种治疗本文所述病症(诸如癌症)的其他治疗剂组合施用。举例而言，本公开中提供一种药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐、一或多种其他治疗剂及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐及另一种治疗剂。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐及两种其他治疗剂。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐及三种其他治疗剂。组合疗法可以通过施用两种或更多种治疗剂来达成，各治疗剂分开配制和施用。举例而言，化合物1或其药学上可接受的盐及另一种治疗剂可以分开配制和施用。组合疗法也可通过以单一配制物施用两种或更多种治疗剂来达成，例如包含化合物1作为一种治疗剂及一或多种其他治疗剂的药物组合物。举例而言，化合物1或其药学上可接受的盐及另一种治疗剂可以单一配制物施用。组合疗法也涵盖其他组合。尽管组合疗法中的两种或更多种药剂可以同时施用，但其不必定如此。举例而言，第一药剂(或药剂组合)的施用可以比第二药剂(或药剂组合)的施用提前数分钟、数小时、数日或数周。因此，两种或更多种药剂的施用可以彼此在数分钟内，或彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内，或彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或彼此在2、3、4、5、6、7、8、9周或数周内。在一些情况下，甚至更长的时间间隔为可能的。虽然在许多情况下，组合疗法中所用的两种或更多种药剂需要同时存在于患者体内，但不必定如此。
“组合疗法”(或“共疗法”)包括施用本文所述的CSF1R抑制剂及至少一种第二药剂，例如抗PD1治疗剂，例如抗PD1抗体，或化学治疗剂，作为特定治疗方案的一部分，该治疗方案旨在利用这些治疗剂的共同作用提供有益效应。组合的有益效应包括(但不限于)由治疗剂组合产生的药物动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的组合施用可以在限定的时间段(通常为数分钟、数小时、数天或数周，视选定的组合而定)期间进行或直至疾病进展。组合疗法意欲涵盖依序施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同时间施用；以及基本上同时施用这些治疗剂或治疗剂中的至少两者。基本上同时施用可以通过例如向个体施用具有固定比率的各种治疗剂的单个片剂或胶囊或各种治疗剂的多次单一单位剂量来达成。依序或基本上同时施用各种治疗剂可通过任何适当途径实现，包括(但不限于)：经口途径、静脉内途径、肌肉内途径、皮下、瘤内注射，及经由黏膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径施用。举例而言，选定组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射施用，而组合中的其他治疗剂可经口施用。或者，例如，所有治疗剂可经口施用，或所有治疗剂可通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序严格而言并非关键。
组合疗法也可包括如上文所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分及非药物疗法组合施用。在组合疗法还包括非药物疗法的情况下，非药物疗法可在任何适合时间执行，只要治疗剂与非药物疗法的组合共同作用达成了有益的效果。举例而言，在适当情况下，当非药物疗法在时间上从治疗剂的施用移除时(可能隔数日或甚至数周)，仍达成有益效果。
组合的组分可以同时、依序或组合施用于患者。应了解，当使用组合物或方法时，各组分可以存在于相同的药学上可接受的载体中且因此同时施用。其可以存在于单独的药物载体中，诸如同时服用的常规口服剂型。术语“组合”进一步指各化合物以各自剂型提供且依序施用的情况。
虽然不希望受理论束缚，但认为根据本文所述方法施用CSF1R抑制剂与一或多种抗PD1治疗剂的组合可以在显著抑制原发肿瘤生长及将免疫系统调节成抗肿瘤状态方面提供相加效应，此可有益于治疗与巨噬细胞增殖、存活或生物学作用相关的病症，包括治疗TGCT。可以与本文所述的CSF1R抑制剂组合施用的抗PD1治疗剂实例包括(但不限于)：纳武单抗(nivolumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、赛咪单抗(cemiplimab)、缇勒珠单抗(tislelizumab)、AMP-224、AMP-514及派姆单抗(pembrolizumab)。
本文所述的CSF1R抑制剂，例如化合物1，可以与其他免疫调节剂组合使用，包括(但不限于)：抗PD-L1治疗剂，包括阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、BMS-936559及艾维路单抗(avelumab)；抗TIM3治疗剂，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治疗剂，包括瑞拉单抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40激动剂治疗剂，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治疗剂，包括Hu5F9-G4；抗CD20治疗剂、抗CD38治疗剂，或其他免疫调节治疗剂，包括沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、泼尼松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)。
肉瘤包含多种不同的恶性疾病，包括骨及软组织来源的超过五十种亚型。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有局部晚期及转移性高严重度肉瘤的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有局部晚期肉瘤的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有转移性高严重度肉瘤的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有晚期转移性肉瘤的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有未分化多形性肉瘤(UPS)的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有黏液纤维肉瘤(MFS)的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有平滑肌肉瘤(LMS)的患者。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括将化合物1与艾维路单抗组合施用于患有去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者。
本文所述的CSF1R抑制剂，例如化合物1，也可与一或多种化学治疗剂组合使用，包括(但不限于)：抗微管蛋白剂(例如紫杉醇、用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合粒子、艾瑞布林(eribulin)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多烯紫杉醇、伊沙匹隆(ixabepilone)、塔昔特伦(taxiterem)、长春新碱(vincristine)或长春瑞宾(vinorelbine))；LHRH拮抗剂，包括(但不限于)亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或组胺瑞林(histrelin)；抗雄激素药剂，包括(但不限于)阿比特龙(abiraterone)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、恩杂鲁胺(enzalutamide)及阿珀鲁胺(apalutamide)；抗雌激素药剂，包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；DNA烷基化剂(包括顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide))；DNA嵌入剂(包括多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂质体多柔比星、道诺霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)及表柔比星(epirubicin))、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、5-氮杂胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)。
本文所述的CSF1R抑制剂(例如化合物1)也可与靶向治疗剂组合使用，包括激酶抑制剂埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、阿贝力布(abemaciclib)、LEE011、帕泊昔布(palbociclib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、达沙替尼(dasatinib)、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(binimetinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹杂替尼(quizartinib)、阿瓦替尼(avapritinib)、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉罗替尼(larotrectinib)及喹杂替尼(quizartinib)；抗雌激素药剂，包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；抗雄激素药剂，包括(但不限于)乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；类固醇药剂，包括(但不限于)泼尼松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)；PARP抑制剂，包括(但不限于)讷拉帕尼(neraparib)、奥拉帕尼(olaparib)及芦卡帕尼(rucaparib)；拓朴异构酶I抑制剂，包括(但不限于)伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)及拓朴替康(topotecan)；拓朴异构酶II抑制剂，包括(但不限于)依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷及米托蒽醌(mitoxantrone)；组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，包括(但不限于)伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比诺他(panobinostat)、丙戊酸及贝林诺他(belinostat)；DNA甲基化抑制剂，包括(但不限于)DZNep及5-氮杂-2'-脱氧胞苷；蛋白酶体抑制剂，包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)；生物学药剂，包括(但不限于)曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、曲美单抗(tremelimumab)；疫苗，包括(但不限于)西普亮塞-T(sipuleucel-T)；及放射疗法。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以与TIE2免疫激酶抑制剂(包括瑞把替尼(rebastinib)或ARRY-614)组合使用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以与抗PD1治疗剂组合使用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以与TIE2免疫激酶抑制剂(包括瑞把替尼或ARRY-614)及抗PD1治疗剂组合使用。在一些实施方案中，治疗有需要的患者(例如罹患癌症的人类患者)的癌症(诸如选自以下的癌症：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病)的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐及TIE2免疫激酶抑制剂。在一些实施方案中，治疗有需要的患者(例如罹患癌症的人类患者)的癌症(诸如选自以下的癌症：黑色素瘤、实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病)的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐、TIE2免疫激酶抑制剂及抗PD1治疗剂。在一些实施方案中，治疗有需要的患者(例如罹患癌症的人类患者)的癌症(诸如选自以下的癌症：黑色素瘤、实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病)的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐及抗PD1治疗剂。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌、子宫颈癌、胰脏癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、溶骨癌、软骨肉瘤、组织细胞增多症或肺癌。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰脏癌。在一些实施方案中，乳腺癌为乳腺管原位癌(DCIS)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性(或浸润性)乳腺癌(ILC或IDC)。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性乳腺管癌。在一些实施方案中，乳腺癌为侵入性小叶癌。在一些实施方案中，胰脏癌为外分泌胰脏癌。在一些实施方案中，外分泌胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，外分泌胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为胰脏腺癌。在一些实施方案中，胰脏癌为胰管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，胰脏癌为PanNET。
本文所述的CSF1R抑制剂(例如化合物1)也可与以下药剂组合使用：抗血管生成剂，包括AMG386、贝伐单抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)；及抗体-药物缀合物(ADC)，包括贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗-恩他新(trastuzumab emtansine)、含有有效负载诸如喜树碱衍生物、吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)二聚体(PBD)、吲哚啉并苯并二氮呯(indolinobenzodiazepine)二聚体(IGN)、DM1、DM4、MMAE或MMAF的ADC。
在一些实施方案中，另一种治疗剂选自促黄体素释放激素(LHRH)类似物，包括戈舍瑞林及亮丙立德。
在一些实施方案中，另一种治疗剂选自：依维莫司(everolimus)、曲贝替定(trabectedin)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、达塔尼布(dasatanib)、尼罗替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、莱皮吐(Lep-etu)、诺拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法屯纳(ofatumtunab)、扎木单抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、汉防己碱(tetrandrine)、卢比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、甲硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、纽拉迪布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、伊立替康(irinotecan)、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬(tamoxifen)、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹啉酮、凡塔蓝尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x，其中x＝1至2.4]、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolideacetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、拉洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟鲁他胺(flutanide)、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰基苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古霉素A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安萨克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、博莱霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D、道诺霉素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟达拉宾(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟羟甲基睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、格列卫(gleevac)、羟脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁胺(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他汀(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、长春地辛(vindesine)、13-顺-视黄酸、苯丙胺酸氮芥(phenylalaninemustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、拉佐欣(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、鲨癌灵(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑制素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑制素、维他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘西芬(idoxyfene)、螺内酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、波替米布(bortezimib)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、多柔比星(doxorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、长春瑞宾(vinorelbine)、贝伐单抗(bevacizumab)(单克隆抗体)及爱必妥(erbitux)、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、左仑膦酸盐(zolendronate)、泼尼松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松(hydrocortisone)、白介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸、酮康唑(ketoconazole)、白介素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥(nitrogenmustard)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、伊布谷单抗-泰泽坦(ibritgumomabtiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、贝瑟罗汀(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、艾迪膦酸盐(editronate)、米托坦(mitotane)、环孢霉素(cyclosporine)、脂质体道诺霉素(liposomal daunorubicin)、爱迪温纳-天冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿瑞匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、特比司琼(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、红细胞生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、易普单抗(ipilumumab)、维罗非尼(vemurafenib)及其混合物。
在一些实施方案中，本文所述的CSF1R抑制剂(例如化合物1)可以与化学治疗剂及免疫调节治疗剂(例如本文所述的化学治疗剂及抗PD1治疗剂)组合使用。
实施例
本文所述的化合物可基于本文包含的教导和本领域中已知的合成程序以多种方式制备。在下述合成方法的描述中，应理解，除非另外说明，否则所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序)均可选择为该反应的标准条件。熟悉有机合成技艺者应了解，分子的各个部分上存在的官能基应与所推荐的试剂及反应相容。与反应条件不兼容的取代基对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的，且因此指明了替代方法。所述实施例中的起始物质可市购或容易通过标准方法从已知材料制备。
以下缩写用于本公开且具有以下定义：“DCM”为二氯甲烷，“DMA”为N,N-二甲基乙酰胺，“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺，“dppf”为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；“DMSO”为二甲亚砜，“ESI”为电喷雾电离，“EtOAc”为乙酸乙酯，“h”为小时，“Hex”为己烷，“LiHMDS”为双(三甲基硅烷基)氨基锂，“MeOH”为甲醇，“Me4tBuXPhos”为二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦，“MHz”为兆赫兹，“MS”为质谱学，“NMR”为核磁共振，“Pd(PPh3)4”为四(三苯基膦)钯(0)，“RT”为室温，也称为“环境温度”，其应理解为由标准实验室温度范围(15-25℃的范围)组成，且“satd.”为饱和的。
实施例1.化合物1的合成途径
化合物A：3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-碘-2-甲基吡啶
3-羟基-2-甲基吡啶(20.0g，183)及Na2CO3(38.8g，367mmol)于H2O(320mL)及MeOH(200mL)中的溶液，用I2(46.5g，183mmol)处理，且在室温下搅拌1小时。将该混合物用HCl(2M)酸化，用EtOAc(2×)萃取，且合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4脱水且浓缩至干燥。将该物质悬浮于1:1EtOAc/Hex中，用声波处理且经由过滤收集固体且干燥。将滤液浓缩至干燥，用DCM处理，经由过滤收集固体且与第一固体合并，得到6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(20.5g，48％)。MS(ESI)m/z:236.0(M+H+)。
将6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(6.8g，28.9mmol)、2,4-二氯吡啶(8.56g，57.9mmol)及K2CO3(4.00g，28.9mmol)于DMA(50mL)中的混合物，于110℃在氩气下加热16小时。将该混合物冷却至室温，用H2O处理，用EtOAcc(2×)萃取，且合并的有机物用H2O洗涤，接着用盐水洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩至干燥且经由硅胶层析(EtOAc/Hex)纯化，得到呈白色固体状的3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-碘-2-甲基吡啶(7.35g，73％)。MS(ESI)m/z:346.9(M+H+)。
化合物B：3-甲基-2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮
将2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，14.1mmol)于DMF(40mL)中的0℃悬浮液，用固体LiHMDS(3.06g，18.3mmol)处理，随后用碘甲烷(1.14mL，18.3mmol)处理，升温至室温且搅拌过夜。将该混合物用水淬灭，用EtOAc(3×)萃取，且合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干燥且经由硅胶层析(EtOAc/Hex)纯化，得到3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g，62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83(d,J＝6.5Hz,1H),6.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.54(s,3H)；MS(ESI)m/z:157.1(M+H+)。
将3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g，8.77mmol)于CHCl3(15mL)中的0℃溶液，用溴(0.54mL，10.5mmol)处理，在0℃下搅拌1小时，用饱和NaHCO3(15mL)淬灭，缓慢升温至室温且搅拌过夜。将该混合物用DCM(3×)萃取，且合并的有机物经Na2SO4脱水且浓缩至干燥，得到5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),3.45(s,3H),2.55(s,3H)；MS(ESI)m/z:235.0(M+H+)。
将5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g，4.25mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(1.30g，5.10mmol)与KOAc(1.25g，12.7mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.17g，0.21mmol)处理，再次用Ar鼓泡，且在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc(3×)萃取，且合并的有机物经Na2SO4脱水且浓缩至干燥，得到3-甲基-2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(推定100％产率)。MS(ESI)m/z:202.1(硼酸质量+H+)。
化合物C：3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
将化合物B(0.35g，1.73mmol)、化合物A(0.50g，1.44mmol)及K2CO3(0.60g,4.33mmol)于5:1二噁烷/水(12mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.17g,0.14mmol)处理，再次用Ar鼓泡且在90℃下加热过夜。将该混合物用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc(3×)萃取，且合并的有机物经Na2SO4脱水，浓缩至干燥且经由硅胶层析(EtOAc/Hex)纯化，得到5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g，67％)。MS(ESI)m/z:375.1(M+H+)。
将5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g，0.97mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.22g，1.07mmol)及K2CO3(0.40g，2.9mmol)于5:1二噁烷/水(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.12g,0.10mmol)处理，再次用Ar鼓泡且在90℃下加热过夜。固体经由过滤移除，滤液用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc(3×)萃取，且合并的有机物经Na2SO4脱水，浓缩至干燥且经由硅胶层析(EtOAc/Hex)纯化，得到3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(140mg，34％)。MS(ESI)m/z:421.1(M+H+)。
化合物1：2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮
将化合物C(0.14g，0.33mmol)与异丙胺(3mL，35.0mmol)的混合物，在密封管中于100℃下加热2天。将该混合物冷却至室温，经由过滤移除固体，且将滤液浓缩至干燥且经由硅胶层析法纯化，获得2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(88mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.33(m,1H),3.85(s,3H),3.37(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:432.2(M+H+)。
实施例2.结肠直肠癌同源小鼠模型中的肿瘤相关巨噬细胞的耗竭
涉及以下同源MC38小鼠异种移植模型的动物照护及使用的方案及程序，在执行前由CrownBio实验动物照护及使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee，IACUC)(中国江苏省太仓)审查及批准。在研究期间，根据实验室动物照护评估及鉴定协会(AAALAC)的规定进行动物照护及使用。所有小鼠均随意取食及饮水。观测所有动物的临床征象，每天至少一次。在第一个实验中，六至八周龄雌性C57BL/6小鼠在右下侧腹皮下接种存在于磷酸盐缓冲盐水中的一百万个MC38肿瘤细胞。第12天，当肿瘤负荷达到平均102mm3时，将小鼠随机分组。各组小鼠(n＝10)在第12天至第18天通过经口管饲进行如下处理：媒介物对照物(含有0.4％羟丙基甲基纤维素的水)，QD；5mg/kg化合物1，QD；10mg/kg化合物1，QD；或15mg/kg化合物1，QD。肿瘤体积及体重每周测量三次。肿瘤负荷(mg)是利用测径规测量结果，根据下式估算：肿瘤负荷(mg＝mm3)＝(长度x宽度2)/2。第18天第7次剂量后2小时收集肿瘤且新鲜处理，以使用针对CD11b+、F4/80及CD45+的抗体、通过流式细胞术评估浸润性肿瘤相关巨噬细胞。首先，肿瘤用磷酸盐缓冲盐水洗涤，且用胶原蛋白酶及脱氧核糖核酸酶处理。处理之后，使细胞反复地通过70μm细胞过滤器。将细胞进一步洗涤，再悬浮于红血球溶解缓冲液中，接着再次洗涤。将细胞调节至1x10^7个细胞/mL的浓度且与缀合有荧光素的抗体(CD45-FITC、CD11b-PE，及F4/80-APC；BioLegend)一起培育。染色的细胞在通过流式细胞术分析之前洗涤若干次。
在第二次同源MC38异种移植实验中，七至九周龄雌性C57BL/6小鼠如上所述接种MC38肿瘤细胞。当肿瘤负荷在第12天达到平均104mm3时，将小鼠随机分组。各组小鼠(n＝5)在第12天至第32天通过经口管饲进行如下处理：媒介物对照物(含有0.4％羟丙基甲基纤维素的水)，QD；同型对照物(非经口处理)；5mg/kg化合物1，QD；或10mg/kg化合物1，QD。媒介物小鼠也用磷酸盐缓冲盐水腹膜内每周处理两次，而所有其他小鼠也用大鼠IgG2a同型对照抗体腹膜内每周处理两次，充当本文未描述的其他组的组合免疫疗法处理的对照组。第32天收集肿瘤，且如上文所述加以处理以用于流式细胞术，但其中将细胞与荧光标记的抗体(CD45-FITC、CD11b-PE-Cy7、F4/80-APC及CD335-PE；BioLegend)一起培育。
图1及图2为展现肿瘤相关巨噬细胞的耗竭相较于媒介物对照组的图示。图1表明，用化合物1处理七天后，CD11b+/F4/80+瘤内巨噬细胞出现剂量依赖性减少(肿瘤中的CD45+细胞百分比)。在高剂量下，瘤内巨噬细胞减少约67％(肿瘤中的CD45+细胞百分比)。图2表明，用化合物1处理21天后，瘤内巨噬细胞相较于媒介物或同型对照组减少>80％(肿瘤中的所有细胞百分比)。这些数据表明用化合物1处理小鼠七天或21天，引起瘤内巨噬细胞耗竭。
实施例3.表达CSF1R的循环单核细胞在经治疗的患者中的药物动力学(PK)特性及耗竭
化合物1的剂量经口施用且在七个剂量群组中评估，所述剂量群组共有40位患有晚期实体肿瘤恶性疾病及TGCT的患者。此包括一个接受10mg QD的剂量群组；五个接受每次给药至多40mg剂量的五天负载剂量疗法、随后接受每周一次或每周两次维持剂量给药时程的剂量群组；及一个接受50mg QD 5天负载剂量、随后接受20mg QD的群组。那五个群组为：第1群组：10mg QD(n＝7)；第2群组：10mg QD 5天负载剂量，随后每周两次(一周两次或“BIW”)10mg维持剂量(5x QD/BIW；n＝3)；第3群组：20mg QD 5天负载剂量，随后每周20mg维持剂量(5x QD/Q1W；n＝4)；第4群组：20mg QD 5天负载剂量，随后每周两次20mg维持剂量(5x QD/BIW；n＝4)；第5群组：30mg QD 5天负载剂量，随后每周两次30mg维持剂量(5x QD/BIW；n＝6)；第6群组：40mg QD 5天负载剂量，随后每周两次40mg维持剂量(5x QD/BIW；n＝5)；第7群组：50mg QD 3天负载剂量，随后20mg维持剂量(3x QD/QD；n＝8)。
对所有38位患者进行PK分析。收集一系列血液样品用于PK分析且于给药前的第-7天、第1循环第1天(C1D1)及C2D1的0.5、1、2、4、6、8、10-12及24小时时间点，或给药前的第-7天、C1D1、C1D8及C2D1的1、2、4、6及8小时时间点，或给药前的C1D1、C1D8及C2D1的1、2、4、6及8小时时间点进行分析。第-7天给予化合物1之前，给予高脂肪膳食。PD效应通过两种方法测量：1)得自C1D1、C1D15及C2D1的周边血液(第1群组-第7群组)中的表达CSF1R的单核细胞耗竭；及2)CSF1及IL-34(CSF1R的配体)血浆含量(第1群组-第7群组)在C1D1、C1D15及C2D1升高。在CD16+单核细胞分析中，将EDTA真空管收集的全血等分至管中且与荧光标记的抗体(CD14-Alexa488(BD Pharmingen)、CD16-PE-Cy7(BD Pharmingen)及TIE2-APC(R&DSystems)一起培育。培育后，将红血球溶解，且将剩余细胞洗涤若干次，随后在流式细胞仪上分析。对于血浆CSF1分析或IL34而言，将EDTA真空管收集的全血离心，且收集血浆且冷冻。使用商业ELISA试剂盒(R&D Systems)测量CSF1或IL-34血浆含量。
每个群组患者的平均药物动力学参数展示于表1中。展示所有群组的C2D1值：AUC0-8h(0-8小时的血浆浓度-时间曲线下面积)；Cmax(最大血浆浓度)；及C谷值(谷值血浆浓度)。第1群组每天给药。第2群组如前接受5天负载剂量，随后给予每周一次或两次维持剂量。第7群组接受3天负载剂量，随后给予一天一次维持剂量。第1群组-第7群组的C2D1AUC0-8h、Cmax及C谷值发生了大致的剂量依赖性增加。
图3为展现经化合物1治疗的患者的周边血液中表达CSF1R的单核细胞耗竭的图示。在第2群组-第5群组中，表达CSF1R的单核细胞减少，在化合物1剂量最高的群组中出现的减幅较大。相较于表达CSF1R的单核细胞在C1D1的含量，第2群组(n＝2)的表达CSF1R的单核细胞在C2D1的含量减少约48％。相较于表达CSF1R的单核细胞在C1D1的含量，第3群组(n＝1)的表达CSF1R的单核细胞在C2D1的含量减少约54％。相较于表达CSF1R的单核细胞在C1D1的含量，第4群组(n＝2)的表达CSF1R的单核细胞在C2D1的含量减少约79％。相较于表达CSF1R的单核细胞在C1D1的含量，第5群组(n＝2)的表达CSF1R的单核细胞在C2D1的含量减少约98％。
图15为展现经化合物1治疗的患者的周边血液中CD16+单核细胞耗竭的图示。CD16+单核细胞亚群已知对CSF-1治疗敏感，且因此充当CSF-1R抑制的药效学标记物。获自经化合物1治疗的患者的PD数据已展示CD16+单核细胞含量随着化合物1剂量及浓度增加而减少，表明CSF1R信号转导被阻断。在较低剂量群组(第1群组至第4群组)中，化合物1治疗2周后，基线时的全血单核细胞中CD16+单核细胞的百分比减小18％至9％。在较高剂量群组(第5群组-第7群组)中，化合物1治疗2周后，基线时的全血单核细胞中CD16+单核细胞的百分比减小68％至94％。
图4为展现经化合物1治疗的患者血浆中的CSF1增加的图示。相较于C1D1，所有五个群组患者的血浆CSF1在C1D15及C2D1的含量增加。平均而言，在C2D1，第1群组的血浆CSF1增加6倍，第2群组增加1.5倍，第3群组增加2.9倍，第4群组增加3.2倍，且第5群组增加43倍。
图16为展现经化合物1治疗的患者血浆中的CSF1及IL-34增加的图示。在C1D1，所有患者的CSF1含量可检测到，所有群组的平均值为520.7pg/mL。血清CSF1浓度随化合物1剂量及浓度增加而增加。较低剂量群组(第1群组至第4群组)在C2D1的CSF1含量相较于基线增加约3至5倍。在较高剂量群组(第5群组-第7群组)中，患者的CSF1含量在C2D1增加22至36倍。第6群组及第7群组剂量对血清CSF1含量具有类似的作用。化合物1对循环CSF1浓度展现剂量依赖性影响。观测到IL-34含量存在类似倾向。在C1D1，所有患者的IL-34含量可检测到，所有群组的平均值为9.3pg/mL。较低剂量群组(第1群组至第4群组)招募的患者中的IL-34截至C2D1相较于基线增加2至5倍。在较高剂量群组(第5群组-第7群组)中，患者的IL-34含量在C2D1增加26至100倍。第6群组及第7群组剂量对血清IL-34含量具有类似的作用。
表1：第-7天、第1循环第1天、第1循环第8天及第2循环第1天的参数。
AUC0-8h＝0-8小时的血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最大血浆浓度；C谷值＝谷值血浆浓度；CV％＝变异系数百分比；GeoMean＝几何平均值；N＝具有观测结果的患者数目；PK＝药物动力学；Tmax＝达到最大浓度的时间。
aN＝6，bN＝2，cN＝5
表2：第-7天、第1循环第1天、第1循环第8天及第2循环第1天的参数
AUC0-8h＝0-8小时的血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最大血浆浓度；C谷值＝谷值血浆浓度；CV％＝变异系数百分比；GM＝几何平均值；max＝最大值；min＝最小值；N＝具有观测结果的患者的数目；NA＝不适用；PK＝药物动力学；QD＝每天；Tmax＝达到最大浓度的时间aTmax的中值(Min、Max)。
b5天后，QD负载剂量。
cN＝3。
dN＝6。
e3天后，50mg QD负载剂量。
剂量递增是利用药理学上引导式3+3研究设计，其中化合物1是以重复的28天循环经口施用。由于PK取样时间相对较短，因此基于获自剂量群组第1群组至第7群组患者的药物动力学数据，不可获得半衰期的准确估算值。当前数据表明化合物1具有较长半衰期，其中QD给药方案达成的稳态含量接近于C2D1。基于非参数迭加分析的仿真表明，使用负载剂量可以更快地达成稳态。举例而言，3天30mg QD负载剂量、随后10mg QD维持剂量可以在约一周内达成且维持稳态浓度(图17)。另外，仿真表明，5天30mg QD负载剂量、随后每周两次(即一周两次)30mg剂量可以在约一周内建立稳态浓度，但由于稳态下的C谷值较低，因此峰至谷血浆浓度范围将比10mg QD维持时程更宽(图17)。
如表1中所示的在C2D1评估的各群组个体的化合物1血浆浓度随时间的变化呈现于图5中。在这些个体中，化合物1治疗引起血浆CSF1及IL-34发生药物浓度依赖性升高，且引起CD16+单核细胞发生剂量依赖性持续减少(图6)。
在筛选时，及在第2循环第15天(C2D15)时，评估成对肿瘤切片中的CD163+巨噬细胞群变化(图7)。处理样品以便对CD163进行IHC分析(10D6)。通过使用Flagship cTA平台定量CD163来分析完整组织影像。
实施例4.对患有晚期肿瘤的患者的研究
在人类患者临床试验中评估化合物1对患有晚期肿瘤的患者的抗肿瘤活性及剂量。
该研究招募的患者患有实体肿瘤或临床表达已知由巨噬细胞或吞噬细胞导致的癌症，即已知表达受体集落刺激因子1受体(CSF1R)或其配体、集落刺激因子-1(CSF1)或白介素(IL)-34的肿瘤，如文献或先前测试所证实。此类疾病的主要实例为弥漫型腱鞘巨细胞瘤(DTGCT)，其中CSF1的异常过度产生驱使巨噬细胞的募集，导致关节发生局部毁坏。抗CSF1R疗法已对DTGCT展现临床功效。患有肿瘤浸润性巨噬细胞含量高的任何普通癌瘤的患者，对于该研究而言为合格的。另外，招募以巨噬细胞或破骨细胞病理生理学为特征的肿瘤相关临床表现者，包括骨转移及典型地含有高含量巨噬细胞的腹水或积液。最后，由于巨噬细胞已牵涉到针对已批准疗法的耐药性或适应反应，因此化合物1也将在此范例中研究。
该研究由以下组成：在研究药物的第一剂量之前28天内进行的筛选期；28天循环的治疗期；末期治疗访诊；及研究药物的最后一次剂量之后第30天与第75天(±5天)的随访安全访诊。合格的患者接受研究药物长达2年，直至肿瘤进展、发生不可接受的毒性，或撤回知情同意书，或直至药物的商业供应可获得。此可以延及展现临床益处及药物耐受性的证据的患者，及遵循研究程序的患者。患者可以在肿瘤进展后继续接受治疗。
如本领域熟练技术人员所判断，在用已知赋予临床益处的所有可用疗法治疗后已进展的任一种以下晚期实体肿瘤不视为有效的。在用已知赋予临床益处的所有可用疗法治疗后已进展或其中习知疗法不视为有效的任一种以下晚期实体肿瘤可以包括：伴有骨骼疾病的实体肿瘤，包括(但不限于)转移性乳腺癌或前列腺癌；通常具有恶性相关腹水或积液的实体肿瘤，包括(但不限于)胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌；已知由巨噬细胞或吞噬细胞导致的肿瘤，诸如(但不限于)：肿瘤浸润性巨噬细胞含量高的肿瘤；根据先前测试，受体CSF1R或其配体CSF1或IL-34在肿瘤中高度表达的肿瘤类型；及伴有单独骨骼疾病的前列腺癌或乳腺癌。(化合物1治疗起始前，用双膦酸盐或核因子κB配体的受体活性抑制剂对骨质疏松症的疗法或对骨骼转移的管控应稳定地进行至少2个月)。对于如下那些而言，也可包括NSCLC患者：组织学上或细胞学上证实的转移性或不可切除的局部晚期复发性NSCLC，其具有已知EGFR突变；记录的疾病进展，但先前经EGFR酪胺酸激酶抑制剂(TKI)治疗；伴有骨骼疾病的肿瘤，包括(但不限于)转移性乳腺癌或前列腺癌；通常具有恶性相关腹水或积液的实体肿瘤，包括(但不限于)胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌；已知由巨噬细胞或吞噬细胞导致的肿瘤，诸如(但不限于)肿瘤浸润性巨噬细胞含量高的肿瘤；根据先前测试，受体CSF1R或其配体CSF1或IL-34高度表达于肿瘤中的肿瘤类型，或伴有单独骨骼疾病的前列腺癌或乳腺癌。
基于非临床毒理学及PK研究的数据(第1群组)，患有实体肿瘤的患者经口接受起始剂量为10mg QD的研究药物。根据第1群组的结果，自第2群组开始，在剂量递增方案中转变为负载剂量，随后转变为维持剂量。
研究药物的剂量递增是基于针对实体肿瘤患者的药理学引导式3+3研究设计(表3)。各剂量水平群组招募最少3位患者。若患者在第1循环期间经历DLT，则该群组扩增至6位患者。若3至6位患者中≥2位患者在第1循环期间经历一或多次剂量限制性毒性(DLT)，则剂量递增将终止，且扩增较低剂量水平群组以确定最大耐受剂量(MTD)。若该扩增群组中无其他患者经历DLT，则递增剂量水平。可确定下一个群组的剂量递增决定及剂量水平。若患者在第1循环期间经历DLT或在第1循环中接受研究药物的计划剂量的≥80％，则患者在剂量递增阶段中为可评估的。在剂量递增群组6之后，安全、PK及PD数据的评审将决定未来的递增群组。基于前一个群组，可允许在第一循环中指定的总剂量增加不超过50％。
MTD定义为最高剂量水平，在此剂量水平下，6位DLT可评估患者中不超过1位在剂量递增期间于第1循环中经历DLT。可以研究另外的较低、中等剂量水平，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。RP2D为MTD或低于MTD的生物活性剂量或最大可行剂量。可以确定实体肿瘤及DTGCT患者的不同RP2D。若患者在第1循环期间于指定剂量水平下无一位经历DLT，则根据研究PK的目标或当存在稳定PD或抗肿瘤活性的证据时，可以将群组扩增至6位患者。MTD或RP2D的确定需要在相同的剂量水平下治疗至少6位患者。
表3：负载剂量及维持剂量递增方案
C＝循环；D＝天数；NA＝不适用；QD＝每天一次；TBD＝待确定。
注释：第2群组至第5群组的给药为完全的。
a总负载剂量展示于括号中
b一周给药两次。
c一周给药一次。
d第1循环第1、2、3、4及5天进行的负载剂量期。
e第1循环第1、2及3天进行的负载剂量期。
f每天给药一次。
各剂量水平群组(包括使用负载剂量、随后使用维持剂量的群组)招募最少3位患者。负载剂量及维持剂量的剂量递增方案如下进行：
第2群组：第1循环第一周连续5天(C1D1-5，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在第1循环随后几周(C1D8、12、15、19、22及26)及后续循环(各循环的D1、5、8、12、15、19、22及26；维持剂量时间段)中每周给药两次(一周两次)。起始剂量为每天10mg、5天负载剂量及每周两次的10mg维持剂量。第2群组的化合物1暴露在C2D1产生1030hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
第3群组：第1循环第一周连续5天(C1D1-5，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在第1循环随后几周(C1D8、15、22)及后续循环(各循环的D1、8、15及22，维持剂量时间段)每周给药一次。起始剂量为每天20mg、5天负载剂量及每周20mg维持剂量。第3群组的化合物1暴露在C2D1产生3380hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
第4群组：第1循环第一周连续5天(C1D1-5，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在第1循环随后几周(C1D8、12、15、19、22及26)及后续循环(各循环的D1、5、8、12、15、19、22及26；维持剂量时间段)中每周给药两次(一周两次)。起始剂量为每天20mg、5天负载剂量及每周两次20mg维持剂量。第4群组的化合物1暴露在C2D1产生4300hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
第5群组：第1循环第一周连续5天(C1D1-5，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在第1循环随后几周(C1D8、12、15、19、22及26)及后续循环(各循环的D1、5、8、12、15、19、22及26；维持剂量时间段)中每周给药两次(一周两次)。起始剂量为每天30mg、5天负载剂量及每周两次的30mg维持剂量。第5群组的化合物1暴露在C2D1产生5420hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
第6群组：第1循环第一周连续5天(C1D1-5，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在第1循环随后几周(C1D8、12、15、19、22及26)及后续循环(各循环的D1、5、8、12、15、19、22及26；维持剂量时间段)中每周给药两次(一周两次)。起始剂量为每天40mg、5天负载剂量及每周两次的40mg维持剂量。第5群组的化合物1暴露在C2D1产生7290hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
第7群组：第1循环前三天连续3天(C1D1-3，负载剂量时间段)经口施用化合物1，然后在整个第1循环及后续循环中每天给药(各循环的D1-28；维持剂量时间段)。起始剂量为每天50mg、3天负载剂量及每周20mg维持剂量。第7群组的化合物1暴露在C2D1产生7980hr*ng/mL的稳态AUC0-8(表1及表2)。
高于第7群组：一旦第7群组清除，则基于对先前群组的PK、PD及安全数据的分析来确定下一个及后续剂量递增群组(高于第7群组)的剂量及时程。剂量递增将继续如下进行：使第一循环中指定的总剂量自前一群组增加至多50％。两个群组的试验可以同时进行，只要两个群组的剂量增幅不超过经测试且视为安全的前一群组的剂量递增量的临限值(至多50％)。可以基于PK、PD及安全数据研究其他给药方案(例如3至7天的负载剂量时间段，或维持剂量时程的修改)
患者在第2循环完成后可以开始接受较高剂量水平的化合物1。一次将允许一种剂量水平增幅。递增剂量水平不得超过RP2D或MTD，且在剂量递增时需视为安全且可耐受的。患者内剂量递增的起始应在下一个治疗循环的第1天访诊时。
A群组患者将在RP2D给药。此A群组可以招募至多12位实体肿瘤患者，所述患者的肿瘤中存在高CSF1、IL-34或CSF1R表达量、巨噬细胞的高肿瘤浸润、骨骼转移、腹水/积液，或其中巨噬细胞已牵涉抗性机制的抗药性肿瘤，包括(但不限于)用表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂治疗后进展的非小细胞肺癌(NSCLC)患者、伴有骨骼转移的前列腺癌或乳腺癌患者，及胰脏癌患者。此群组患者将以化合物1的RP2D或MTD治疗。
在整个研究中将收集药物动力学(PK)样品且进行PK分析。除安全及潜在抗肿瘤活性的外，还将评估化合物1的PD效应。在整个研究中将评估血浆及全血样品的药效学(PD)生物标记物。研究肿瘤的治疗反应的药效学(PD)证据，其中在筛选时及在研究药物暴露后获得成对的活组织检查。获得单一血液样品，用于与化合物1或其靶标的药理学(CSF1R信号转导路径)相关的药物基因组标记物。由于黏蛋白积聚于皮肤中疑为在抗CSF1R疗法治疗期间面部及周边水肿的原因，因此A群组进行给药前及给药后皮肤活组织检查。针对化合物1亲体及其代谢物(若检测到)评估以下PK终点，包括(但不限于)：达到最大观测浓度的时间(Tmax)；最大观测浓度(Cmax)；谷值观测浓度(Cmin)；浓度-时间曲线下面积(AUC)，及半衰期(t1/2)。
探究终点包括药效学(PD)，诸如通过流式细胞术所得的血液中的特定单核细胞群体含量(诸如CD16+或CSF1R+单核细胞；参见例如图6)、血浆中的CSF1含量、骨骼转换标记物(包括胶原蛋白片段：血清胶原蛋白C端片段及尿液胶原蛋白N端片段)含量、治疗之前及之后的肿瘤或肿瘤相关腹水/积液中的巨噬细胞含量和/或极化、化合物1对免疫调节环境(包括各群组肿瘤切片中的免疫细胞群的数目、位置、活化状态(包括干扰素-γ标志))的影响，以及治疗前对治疗后肿瘤切片中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的丰度及位置。
抗肿瘤活性的初步证据：评估记录化合物1的初步证据的以下终点：客观反应率(ORR＝经证实的完全反应[CR]+部分反应[PR])、第12周时的疾病控制率(DCR＝CR+PR+稳定的疾病[SD])(除DTGCT外)、达到最佳反应的时间(定义为第1循环第1天至PR或CR的时间)、无进展存活(PFS；定义为第1循环第1天至疾病进展或死亡的时间)、持续反应时间(DOR；PR或CR至疾病进展或死亡的时间)，及6个月及1年时的客观反应率(ORR)及DCR。
利用以下准则、根据肿瘤类型评估肿瘤反应：对于实体肿瘤及DTGCT而言：RECIST1.1版；及对于单独骨骼疾病而言：通过骨骼扫描鉴别出新病灶将视为疾病进展。
在该研究中，总体中值治疗持续时间为60.6天。有5位患者的稳定疾病发生最佳反应(2位患有结肠直肠癌，且各有1位患有前列腺癌、胸腺瘤及葡萄膜黑色素瘤)。胸腺瘤患者的疾病稳定维持6个月。
此研究内DTGCT经治疗的患者的个案研究的额外描述提供如下：
患者1：24岁女性患者的右后膝在2016年6月经诊断患有弥漫型TGCT。先前手术包括2016年6月、2016年7月及2017年12月进行的滑膜切除/肿块切除。2018年12月，在MRI上观测到患者复发/进展。该患者随后在2019年2月募入第5群组。
在研究期间，如根据RECIST 1.1版所测定，肿瘤尺寸在C3D1、C5D1、C7D1及C10D1相对于基线分别减小48％、61％、75％及84％(图8A)。在研究期间的某些时间点对患者进行的MRI扫描展示于图9中。患者在基线时每天服用莫比可(Mobic)及扑热息痛(Percocet)。在第10循环第1天，患者仅在需要时服用扑热息痛，一周约一次。改善的疼痛及肿胀及积液在第一循环中几乎消退。
患者2：57岁女性患者的右髋部在2014年经诊断患有弥漫型TGCT。先前手术包括切除(2014年5月)、滑膜切除术(2015年8月及2016年8月)、全髋置换(2016年8月)、髋部修正及切除(2018年8月)及冷冻消融(2019年5月)。2019年2月，在MRI上观测到复发。该患者于2019年7月募入第5群组。
在研究期间，根据RECIST 1.1版所测定，肿瘤尺寸在C3D1相对于基线减少25％(图8B)。在研究期间的某些时间点对患者进行的MRI扫描展示于图10中。患者展现疼痛改善、活动范围增加，及僵硬减弱。
患者3：28岁男性患者的左膝在若干年疼痛之后，于2016年1月诊断患有弥漫型TGCT。先前手术包括2016年1月的切除术及后滑膜切除术。由于手术后不久疾病进展，因此疼痛、肿胀及僵硬复发。该患者于2019年3月募入第5群组。
在研究期间，根据RECIST 1.1版所测定，肿瘤尺寸在C3D1相对于基线减少24％(图8C)。患者展现快速的症状改善，第一循环之后，疼痛及肿胀减弱且活动范围改善。患者也能够打篮球而无疼痛。
图11另外描绘图6中所示的群组测量以及对上述患者1、患者2及患者3进行的相应测量。具体地，相应的CSF1血浆浓度测量值展示于图11A中，相应的IL-34血浆浓度测量值展示于图11B中，且相应的CD16+单核细胞测量值变化％展示于图11C中。
实施例5.腱鞘巨细胞肿瘤患者研究
化合物1于患有弥漫型腱鞘巨细胞瘤(DTGCT)(先前称为色素绒毛结节性滑膜炎或腱鞘巨细胞瘤)的患者的评估将如下文所述在B剂量群组中评估。化合物1对活动范围和/或症状缓解的影响，以及化合物1对受影响关节中的巨噬细胞浸润及与炎症相关的循环趋化因子/细胞因子的影响，是使用患者报导的症状或结果(PRO)度量加以评估的。
研究将由以下组成：第一剂量的研究药物之前28天内进行的筛选期、28天循环的治疗期、末期治疗访诊，及最后一次剂量的研究药物后第30天与第75天(±5天)进行的随访安全访诊。合格的患者接受研究药物长达2年，直至肿瘤进展、发生不可接受的毒性，或撤回知情同意书，或直至药物的商业供应可获得。此可以延及展现临床益处及药物耐受性的证据的患者及遵循研究程序的患者。患者可以在肿瘤进展后继续接受治疗。
B剂量群组可以始于且招募至多40位患有DTGCT的患者，以评估化合物1在患者群体中的安全、PK、PD及初步功效。B群组患者用剂量水平等于或低于RP2D或MTD的化合物1治疗，如根据实施例4的方案所确定。该研究的目标为评估化合物1的安全及初步功效。在B群组中，活动范围及PRO度量的评估是作为额外的安全及功效评估进行。B群组的功能评估包括所影响关节的活动范围及所产生的分数的评估。
仅就B群组而言，患者可以组织学方式确诊DTGCT(先前称为色素绒毛结节性滑膜炎或腱鞘巨细胞瘤)、手术切除潜在地引起功能限制恶化或重度发病率的疾病、第一剂量的1个月内出现至少中等疼痛或僵硬(级别为4或更大，以10描述最差病况)的有症状疾病，且允许预先以抗CSF1R疗法治疗。另外，若满足B群组的合格标准，则招募患有DTGCT的患者加入剂量递增。
患者报导的结果(PRO)可以基于以如下调查表为基础的分析：SF-36、简明疼痛评估量表(Brief Pain Inventory，BPI)、FACT-G的GP5“副作用负荷”问题，及关于“僵硬”、“肿胀”及“关节不稳定性”的症状特有问题，如：相对于起始值的变化，及相对于起始值报导改善的患者比例。
经FDA批准的CSF1R抑制剂吡昔替尼(pexidartinib)，以每天1000mg剂量治疗TGCT或DTGCT患者，在2期临床研究中得到52％的总体反应率(ORR)(New England Journal ofMedicine 2015；373:428)。为了潜在地得到较高ORR而转换为较高剂量方案，受限于最大耐受剂量(与可接受的副作用分布相关的最高剂量)的确立及每天1000mg的选定2期剂量。ENLIVEN 3期吡昔替尼随机试验，在每日两次400mg的维持剂量下展现39％的ORR(TheLancet2019；394:478)。据报导，吡昔替尼引起肝脏损伤，包括出现混合型或胆汁郁积型肝毒性(The Lancet 2019；394:478)。吡昔替尼也抑制除CSF1R外的脱靶激酶，包括FLT-3、KIT、PDGFRA及PDGFRB。
本发明的化合物1在TGCT或DTGCT患者中有效的剂量，比FDA批准的CSF1R抑制剂吡昔替尼低得多。每周两次30mg的维持剂量已实现临床益处：第5群组患者1，在C3D1、C5D1、C7D1及C10D1的肿瘤尺寸相对于基线减小48％、61％、75％及84％。此反应出乎意料地优于在临床上以400mg每天两次给予吡昔替尼(800mg/天)所观测到的39％总体反应率。
FDA批准的吡昔替尼在临床上用于TGCT患者，受限于每日两次施用400mg剂量，即最大耐受剂量。另外，FDA的吡昔替尼标签上的肝毒性黑盒警告，证明肝毒性限制患者疗法的可能。
在迄今为止的临床研究中，化合物1的MTD在整个第7群组中尚未达到，其暴露提供了药效学抑制CSF1R激酶的完全益处，如图6中所示，且在DGCT患者中已达到高达84％的ORR。相较于吡昔替尼，对化合物1的此意外发现允许化合物1在TGCT或DTGCT患者中的给药达到最大功效，而非受限于因治疗意外毒性所致的剂量上限。
实施例6.化合物1意外地展现抑制CSF1R的选择性优于吡昔替尼
以下分析证明化合物1抑制CSF1R的选择性出乎意料地优于吡昔替尼。在酶分析中测试了化合物1或吡昔替尼抑制CSF1R激酶、c-KIT激酶、PDGFRα激酶或FLT3激酶的激酶活性的能力。
CSF1R激酶(SEQ ID NO:1)分析
使用连续监测ATP水解依赖性NADH氧化的耦联丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定CSF1R激酶(CSF1R，SEQ ID NO:1)的活性(例如Schindler等人,Science(2000)289:1938-1942。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含有10nM CSF1R(Eurofins)、1.5单位丙酮酸激酶、2.1单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.28mM NADH、0.7mg/mL PolyEY及1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡糖苷、0.002％(w/v)BSA，及0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量CSF1R抑制。在30℃于多模微量盘读取器(BioTek)上，连续地监测340nm处吸光值的减少，历时4小时。使用2-3小时时间范围计算反应速率。使用对照组(即，测试化合物不存在下的反应，及已知抑制剂存在下的反应)，将各种浓度的化合物的反应速率换算成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值。
具有N端His标签的CSF1R激酶序列(Y538-末端)(SEQ ID NO:1)
MHHHHHHEFYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGVDYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELRDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSFLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSSSSELEEESSSEHLTCCEQGDIAQPLLQPNNYQFC
c-Kit激酶(SEQ ID NO:2)分析
使用连续监测ATP水解依赖性NADH氧化的耦联丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定未磷酸化c-KIT激酶(c-KIT，SEQ ID NO:2)的活性(例如Schindler等人,Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含有16nM c-KIT(DeCode Biostructures)、1.5单位丙酮酸激酶、2.1单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.28mM NADH、0.7mg/mL PolyEY及1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mMMgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡糖苷、0.002％(w/v)BSA，及0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量c-KIT抑制。在30℃于多模微量盘读取器(BioTek)上，连续地监测340nm处吸光值的减少，历时6小时。使用2-3小时时间范围计算反应速率。使用对照组(即，测试化合物不存在下的反应，及已知抑制剂存在下的反应)将各种浓度的化合物的反应速率换算成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值，如GraphPad Prism软件包所执行。
具有N端His-GST标签的c-KIT激酶序列(T544-V976)(SEQ ID NO:2)
MEHHHHHHHHEYMPMEMAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
PDGFRα激酶(SEQ ID NO:3)分析
使用连续监测ATP水解依赖性NADH氧化的耦联丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定未磷酸化PDGFRα激酶的活性(例如Schindler等人,Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含有11.7nM PDGFRα(DeCode Biostructures)、1.5单位丙酮酸激酶、2.1单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.28mM NADH、0.7mg/mLPolyEY及1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡糖苷、0.002％(w/v)BSA，及0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量PDGFRα抑制。在30℃于多模微量盘读取器(BioTek)上，连续地监测340nm处吸光值的减少，历时6小时。使用2-3小时时间范围计算反应速率。使用对照组(即，测试化合物不存在下的反应，及已知抑制剂存在下的反应)，将各种浓度的化合物的反应速率换算成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值。
具有N端GST标签的PDGFRα蛋白序列(残基550-1089)(SEQ ID NO:3)。
MEHHHHHHHHMAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGFEGDRTMKQKPRYEIRWRVIESISPDGHEYIYVDPMQLPYDSRWEFPRDGLVLGRVLGSGAFGKVVEGTAYGLSRSQPVMKVAVKMLKPTARSSEKQALMSELKIMTHLGPHLNIVNLLGACTKSGPIYIITEYCFYGDLVNYLHKNRDSFLSHHPEKPKKELDIFGLNPADESTRSYVILSFENNGDYMDMKQADTTQYVPMLERKEVSKYSDIQRSLYDRPASYKKKSMLDSEVKNLLSDDNSEGLTLLDLLSFTYQVARGMEFLASKNCVHRDLAARNVLLAQGKIVKICDFGLARDIMHDSNYVSKGSTFLPVKWMAPESIFDNLYTTLSDVWSYGILLWEIFSLGGTPYPGMMVDSTFYNKIKSGYRMAKPDHATSEVYEIMVKCWNSEPEKRPSFYHLSEIVENLLPGQYKKSYEKIHLDFLKSDHPAVARMRVDSDNAYIGVTYKNEEDKLKDWEGGLDEQRLSADSGYIIPLPDIDPVPEEEDLGKRNRHSSQTSEESAIETGSSSSTFIKREDETIEDIDMMDDIGIDSSDLVEDSFL
FLT3激酶(SEQ ID NO:4)分析
使用连续监测ATP水解依赖性NADH氧化的耦联丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定FLT3激酶活性(例如Schindler等人,Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含有1.6nM FLT3(Invitrogen)、1.5单位丙酮酸激酶、2.1单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.28mM NADH、0.7mg/mL PolyEY及1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡糖苷、0.002％(w/v)BSA，及0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量FLT3抑制。在30℃于多模微量盘读取器(BioTek)上，连续地监测340nm处吸光值的减少，历时6小时。使用3-4小时时间范围计算反应速率。使用对照组(即，测试化合物不存在下的反应，及已知抑制剂存在下的反应)，将各种浓度的化合物的反应速率换算成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值。
具有C端His标签的FLT3激酶序列(564-958)(SEQ ID NO:4)
MHKYKKQFRYESQLQMVQVTGSSDNEYFYVDFREYEYDLKWEFPRENLEFGKVLGSGAFGKVMNATAYGISKTGVSIQVAVKMLKEKADSSEREALMSEKMMTQLGSHENIVNLLGACTLSGPIYLIFEYCCYGDLLNYLRSKREKFHRTWTEIFKEHNFSFYPTFQSHPNSSMPGSREVQIHPDSDQISGLHGNSFHSEDEIEYENQKRLEEEEDLNVLTFEDLLCFAYQVAKGMEFLEFKSCVHRDLAARNVLVTHGKVVKICDFGLARDIMSDSNYVVRGNARLPVKWMAPESLFEGIYTIKSDVWSYGILLWEIFSLGVNPYPGIPVDANFYKLIQNGFKMDQPFYATEEIYIIMQSCWAFDSRKRPSFPNLTSFLGCQLADAEEAMYQNVKGVEACQLGTDDYDIPTTHHHHHH
在测量CSF1R激酶、c-KIT激酶、PDGFRα激酶或FLT3激酶的激酶活性的分析中，使用上述酶方案，化合物1显示出相较于吡昔替尼意外地具有抑制CSF1R激酶的选择性，如下表4所示。
表4.在CSF1R激酶、c-KIT激酶、PDGFRα激酶或FLT3激酶的酶分析中化合物1及吡昔替尼的活性
| 实施例 | CSF1R | c-KIT | PDGFRα | FLT3 |
| IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>50</sub>(nM) | |
| 化合物1 | 2.2 | 864 | 2,500 | 2,700 |
| 吡昔替尼 | 2.2 | 6.9 | 9.6 | 7.1 |
实施例7.当施用浓度增加的CSF1R配体CSF1时，相较于吡昔替尼，化合物1意外地保持抑制细胞CSF1R的效能
化合物1或吡昔替尼在不同浓度的CSF1R配体CSF1存在下抑制M-NFS-60细胞增殖的能力，在细胞分析中测试。由于驱使肿瘤形成的易位CSF1表达水平增加的基因组改变，因此这与TGCT及DTGCT的治疗有关。
M-NFS-60细胞培养
M-NFS-60细胞(目录号CRL-1838)获自美国菌种保藏中心(ATCC,Manassas,VA)。简言之，使细胞在RPMI 1640培养基中于37℃、5％CO2及95％湿度下悬浮生长，该培养基补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM 2-巯基乙醇及20ng/mL小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(CSF1)。允许细胞扩增直至达到饱和，此时对其进行继代培养或收集以供分析使用。
M-NFS-60细胞增殖分析
将测试化合物的连续稀释液分配于96孔黑色透明底培养板(Corning,Corning,NY)中。每孔添加存在于200μL含有不同浓度CSF1的完全生长培养基中的一万个细胞。培养板在37℃、5％CO2及95％湿度下培育67小时。培育期结束时，向各孔中添加40μL刃天青(resazurin)(Sigma,St.Louis,MO)于PBS中的440μM溶液，且在37℃、5％CO2及95％湿度下再培育5小时。在使用540nM激发及600nM发射的读板仪上读板。使用如GraphPad Prism软件包中所执行的软件例程，利用在一系列抑制剂浓度下所测定的一系列抑制百分比值计算IC50值。
化合物1抑制M-NFS-60细胞(一种CSF1R依赖性小鼠骨髓性白血病细胞系)增殖，在10ng/mL CSF1时，平均IC50＝10.5nM。由于配体诱导的二聚合及激酶活化增强，因此受体酪胺酸激酶的生长因子配体浓度高可以降低激酶抑制剂效能。出乎意料地，CSF1R配体CSF1的含量高对化合物1抑制M-NFS-60细胞增殖仅具有较小的影响(<1.6倍)(图12)，在1,000ng/mL CSF1时，平均IC50＝15.2nM。CSF1含量高时，吡昔替尼的效能较弱，在10ng/mL CSF1时，平均IC50＝15.7nM，且在1,000ng/mL CSF1时，平均IC50＝59.6nM，表示IC50值增加3.8倍。
实施例8.相较于吡昔替尼，化合物1在毒理学研究中出乎意料地未展现肝毒性
先前已报导，CSF1R抑制巨噬细胞功能促进AST、ALT及GLDH升高而不出现肝损伤(Radi等人,2011及Wang等人,2011)。在本发明研究中，AST、ALT及GLDH的升高至少部分地可能为CSF1R抑制的机制结果。
在大鼠及犬毒性研究中评估化合物1的全身毒性。在对史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)的4周关键GLP顺应性研究中，以每天5、15及30mg/kg的剂量施用化合物1。注意到天冬胺酸转胺酶(AST)、丙胺酸转胺酶(ALT)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)及碱性磷酸酶(ALP)活性出现最小至轻度增加，显微镜下未出现任何肝变化。研究中的NOAEL(未观测到不良事件水平)对应于每天5mg/kg的剂量，在TGCT患者中，相对于5天30mg QD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露，其安全裕度为约4.7倍；而在10％群组动物中，每天15mg/kg为严重毒性剂量(STD10)，在TGCT患者中，相对于5天30mg QD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露(AUC)，其安全裕度为约25倍，如图13中所示。类似地，在对史泊格多利大白鼠的13周GLP顺应性毒性研究(4周恢复期)中，以每天1.876、3.75及7.5mg/kg的剂量施用化合物1。临床病理学效应的量级通常最小或较轻，且包括升高的肝酶活性和与炎症一致的发现。天冬胺酸转胺酶(AST)、丙胺酸转胺酶(ALT)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)及碱性磷酸酶(ALP)活性的增加最小或较轻，且在显微镜下未出现相应的肝脏变化。大部分临床观测结果在恢复期期间逆转。13周研究中的NOAEL对应于每天1.875mg/kg的剂量，在TGCT患者中，相对于5天30mg QD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露(AUC)，其安全裕度为约2.3倍(图13)。13周研究中的STD10对应于每天7.5mg/kg的剂量，在TGCT患者中，相对于5天30mg QD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露(AUC)，其安全裕度为约6.3倍。
在对米格鲁犬(Beagle dogs)的关键4周GLP顺应性研究中，以每天2.5、7.5、15及25mg/kg的剂量施用化合物1。化合物1相关临床观测结果包括以每天≥2.5mg/kg施用的动物中最小至轻度增加的AST活性。其他发现包括以每天≥7.5mg/kg施用的动物中ALT及GLDH活性的增加最小。在显微镜下组织学检查时，肝细胞损伤不明显。犬4周研究中的NOAEL及HNSTD(最高非严重毒性剂量)对应于每天7.5mg/kg的剂量，在TGCT患者中，相对于5天30mgQD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露(AUC)，其安全裕度为约2.1倍。
在米格鲁犬的13周GLP顺应性毒性研究(4周恢复期)中，以每天2.0mg/kg、每天4.0mg/kg或每天8.0mg/kg施用化合物1。化合物1相关的临床病理学效受限于以每天8mg/kg施用的动物且展现可逆性证据。临床病理学效应的量级通常最小或较轻，包括升高的肝酶活性和与炎症一致的发现。天冬胺酸转胺酶(AST)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)及肌酸激酶活性的增加最小或较轻，在显微镜下未注意到相应的肝脏变化。大部分临床观测结果在恢复期期间逆转。天冬胺酸转胺酶及肌酸激酶活性的增加可能由CSF1R抑制巨噬细胞所引起。这些临床病理学变化在显微镜下与动物的总体健康状况无任何相关性或对动物的总体健康状况无任何影响。因此，化合物1的NOAEL对应于每天8mg/kg的剂量，在TGCT患者中，相对于5天30mg QD负载剂量、随后每周两次30mg的临床剂量暴露(AUC)，其安全裕度为约1.6倍。相比之下，在关键的4周研究(两周恢复期)GLP毒性研究)中，通过经口管饲将TURALIOTM(吡昔替尼)以每天20mg/kg、每天60mg/kg或每天200mg/kg的剂量施用于史泊格多利大鼠。所有剂量组的临床观测结果均展示肝酶增加，及剂量相关的肝细胞小叶中心肥大(这与相应较高的肝酶含量及较高的肝重量相关)，以及在每天200mg/kg组的较高的慢性渐进性肾病变发病率和/或严重度。在所测试的任何剂量下，经吡昔替尼治疗的大鼠中无法确立NOAEL。
在大鼠的六个月GLP顺应性毒性研究(16周恢复)中，由于治疗相关的免疫减损，因此每天60mg/kg(在推荐的每天800mg人类剂量下，为154930ng·h/mL的临床暴露量的约1.6倍[估算的AUC0-24，得自标签中所引述的77465AUC0-12])的吡昔替尼治疗，导致3个主要研究动物死亡。在肝脏中，血铁黄素沉积及坏死性炎症伴随天冬胺酸转胺酶(AST)及丙胺酸转胺酶(ALT)含量增加，是在≥20mg/kg的剂量(800mg临床暴露量的约0.6倍)下发生(图14)。另外，在60mg/kg下，雌性大鼠发生胆囊肿及γ-谷氨酰基转移酶(GGT)含量增加。肝脏在临床上为主要的标靶器官，其中转胺酶频繁升高，包括严重肝脏损伤。
在临床剂量/暴露及肝酶流行率及胆红素升高及肝AE方面，对化合物1与吡昔替尼进行比较。以10mg-40mg QD或每周两次给予的化合物1(约13500-31952ng.h/mL的AUC0-24)，展现最低的临床剂量/暴露以及较低量级的肝酶含量增加。在这些剂量中的任一种下，化合物1尚未展现肝毒性的临床适应症。以每天800mg给予的吡昔替尼(154930ng·h/mL的AUC0-24暴露)，展现的暴露比化合物1暴露几乎大一个量级。所有AE的总体严重度(3/4级AST/ALT偶发事件、升高的胆红素及严重的肝AE)与较大暴露相关的肝脏毒性严重度增加模式相配。相比之下，如史泊格多利大鼠及米格鲁犬毒性研究中所测定，化合物1在不存在肝毒性的情况下展现AST/ALT的1/2级事件的较大流行率，表明不存在肝毒性情况下的AST/ALT升高为该循环中的AST/ALT清除减少所致的CSF1R抑制剂类别效应。化合物1在临床上相关且有效的剂量下，不展现升高的3/4级AST/ALT事件或升高的胆红素含量或肝AE。在临床前毒理学研究中缺乏在化合物1存在下所观测的经证明的肝毒性，结合在临床试验中缺乏所观测的肝毒性，提供了相比吡昔替尼的意外优势，而吡昔替尼在临床前毒理学研究以及临床试验中均展现肝毒性。因此，相对于吡昔替尼，化合物1提供了出人意料的特性，其允许DTGCT患者按较高的功效水平给药而不伴有肝毒性。化合物1的此有利功效/不良事件特性适用于治疗DTGCT患者，原因在于预期这些患者在其一生中用CSF1R抑制剂要治疗延长的时间段。
图15为展现经化合物1治疗的患者的周边血液中的CD16+单核细胞耗竭的图示。CD16+单核细胞亚群已知对CSF1治疗敏感，且因此充当CSF1R抑制的药效学标记物。获自经化合物1治疗的患者的PD数据已展示CD16+单核细胞含量随着化合物1剂量及浓度增加而减少，这表明CSF1R信号转导被阻断。在较低剂量群组(第1群组至第4群组)中，化合物1治疗2周后，基线时的全血单核细胞中的CD16+单核细胞的百分比减小18％至9％。在较高剂量群组(第5群组-第7群组)中，化合物1治疗2周后，基线时的全血单核细胞中的CD16+单核细胞的百分比减小68％至94％。
CSF1R配体CSF1及IL-34的循环含量的升高为活体内CSF1R抑制的药效学标记物。图16为展现经化合物1治疗的患者的血浆中的CSF1及IL-34增加的图示。在C1D1，所有患者的CSF1含量可检测到，所有群组的平均值为520.7pg/mL。血清CSF1浓度随化合物1剂量及浓度增加而增加。较低剂量群组(第1群组至第4群组)在C2D1的CSF1含量相较于基线增加约3至5倍。在较高剂量组(第5组-第7组)中，患者的CSF1含量在C2D1增加22至36倍。第6群组及第7群组剂量对血清CSF1含量具有类似的作用。化合物1对循环CSF1浓度展现剂量依赖性影响。观测到IL-34含量存在类似倾向。在C1D1，所有患者的IL-34含量可检测到，所有群组的平均值为9.3pg/mL。较低剂量群组(第1群组至第4群组)招募的患者中IL-34截至C2D1相较于基线增加2至5倍。在较高剂量群组(第5群组-第7群组)中，患者的IL-34含量在C2D1增加26至100倍。第6群组及第7群组剂量对血清IL-34含量具有类似的作用。
Claims (50)
1.一种治疗有需要患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，包括向所述患者经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤为良性的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用约2mg至约60mg所述化合物。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用约10mg至约90mg所述化合物。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括：
第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及
第二时间段每天一次、每周两次或一周三次施用所述化合物的维持剂量。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述负载剂量为每天约10mg至约80mg。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述负载剂量为约每天20mg至约60mg。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述负载剂量为每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg或每天约60mg。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约2mg至约60mg。
11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约2mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg，一周各施用两次或三次。
12.如权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约一周或两周。
13.如权利要求6至12中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约4天、约5天、约6天或约10天。
14.如权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述第二时间段为一个月至约两个月、三个月或更长时间。
15.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述第二时间段为约一个月至约九个月或更长时间。
16.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其还包括在第三时间段期间施用额外的负载剂量。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括在第四时间段期间施用额外的维持剂量。
18.如权利要求15或16所述的方法，其中所述第三和/或第四时间段发生在所述第一及第二时间段之后。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在1个月或更长时间的施用之后，所述患者的肿瘤反应改善，如CT、MRI和/或RECIST所测量。
20.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在1个月或更长时间的施用之后，所述患者的活动范围改善。
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在1个月或更长时间的施用之后，所述患者的受影响关节中的巨噬细胞浸润和/或与炎症相关的循环趋化因子/细胞因子相较于施用之前的量减少。
22.如权利要求6至21中任一项所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤的尺寸减小至其在施用之前的尺寸的90％至10％。
23.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述癌症选自：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：
第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及
第二时间段每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用所述化合物的维持剂量。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述实体肿瘤为以下的一种：乳腺癌、子宫颈癌、胰脏癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、骨肉瘤、溶骨癌症、软骨肉瘤、组织细胞增多症或肺癌。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述实体肿瘤在先前施用另一癌症疗法之后已进展。
26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤为伴有骨骼疾病的转移性乳腺癌或前列腺癌。
27.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤为伴有恶性相关腹水或积液的胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌。
28.如权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述肿瘤表达以下中的一种或多种：CSF1R或其配体、CSF1和IL-34。
29.如权利要求23至27中任一项所述的方法，其还包括鉴别表达CSF1R、CSF1或IL-34的肿瘤或肿瘤微环境。
30.如权利要求23至29中任一项所述的方法，其中各维持剂量低于或等于各负载剂量。
31.如权利要求23至30中任一项所述的方法，其中所述负载剂量为每天约10mg至约80mg。
32.如权利要求23至31中任一项所述的方法，其中所述负载剂量为每天约20mg至约60mg。
33.如权利要求23至32中任一项所述的方法，其中所述负载剂量为每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg或每天约60mg。
34.如权利要求23至33中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约2mg至约60mg。
35.如权利要求23至33中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约2mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg，一周两次或三次。
36.如权利要求23至35中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约一周或两周。
37.如权利要求23至36中任一项所述的方法，其中所述第一时间段为约4天、约5天、约6天或约10天。
38.如权利要求23至37中任一项所述的方法，其中所述第二时间段为一个月至约两个月、三个月或更长时间。
39.如权利要求23至38中任一项所述的方法，其还包括在第三时间段期间施用额外的负载剂量。
40.如权利要求39所述的方法，其还包括在第四时间段期间施用额外的维持剂量。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述第三和/或第四时间段发生在所述第一及第二时间段之后。
42.如权利要求23至41中任一项所述的方法，其中在1个月或更长时间的施用之后，所述患者的肿瘤反应改善，如RECIST所测量。
43.如权利要求23至42中任一项所述的方法，其中在1周或1个月或更长时间的施用之后，所述患者相较于施用前的相关含量具有以下中的一种：依据流式细胞术，血液中的循环CD16+或CSF1R+单核细胞含量减少；血浆中的CSF1或IL-34含量增加；骨骼转换标记物的含量减少，其中所述转换标记物可以包括胶原蛋白片段：血清胶原蛋白的C端片段及尿液胶原蛋白的N端片段；及肿瘤或肿瘤相关腹水/积液中的巨噬细胞含量减少和/或促肿瘤M2巨噬细胞再极化为抗肿瘤M1表型。
44.如权利要求23至42中任一项所述的方法，其还包括施用另一种免疫调节治疗剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述另一种免疫调节治疗剂为：抗PD-1治疗剂、抗PD-L1治疗剂、CD40激动剂治疗剂、抗CD47治疗剂、抗LAG3治疗剂、抗CD20治疗剂、抗CD38治疗剂，和/或抗TIM3治疗剂。
46.如权利要求23至42中任一项所述的方法，其还包括施用化学治疗剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：紫杉醇、艾瑞布林、多烯紫杉醇、吉西他滨、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼及比美替尼。
48.如权利要求23至42中任一项所述的方法，其还包括施用免疫调节治疗剂及另一种化学治疗剂。
49.一种治疗有需要患者的已知表达受体集落刺激因子1受体(CSF1R)或其配体、集落刺激因子-1(CSF1)或白介素(IL)-34的肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：
第一时间段每天一次施用所述化合物的负载剂量；及
第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用所述化合物的维持剂量。
50.如权利要求49所述的方法，其包含测定来自所述患者的经提取的肿瘤样品或患者的胞外液的所述肿瘤、其微环境是否表达CSF1R、CSF1或IL-34。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113880812A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-01-04 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种csf-ir抑制剂的制备方法 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| MX2021007927A (es) * | 2018-12-28 | 2021-10-26 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar trastornos usando inhibidores de csf1r. |
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| KR20230074533A (ko) * | 2020-09-23 | 2023-05-30 | 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 | Csf1r 키나아제 억제제 및 이의 용도 |
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| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| WO2024059508A2 (en) * | 2022-09-12 | 2024-03-21 | AmMax Bio, Inc. | Treatment of tenosynovial giant cell tumor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105120864A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 德西费拉制药有限责任公司 | 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物 |
| CN105473617A (zh) * | 2013-09-12 | 2016-04-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对人csf-1r的抗体和针对人pd-l1的抗体的组合疗法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5794047A (en) | 1980-12-01 | 1982-06-11 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and preparation of the same |
| PL367130A1 (en) | 2001-05-29 | 2005-02-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
| WO2003000660A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| CA2592118C (en) | 2004-12-23 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Urea derivatives as enzyme modulators |
| EP1933832A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-06-25 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
| US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| WO2008046216A1 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Methylgene, Inc. | Kinase inhibitors and uses thereof |
| US7687522B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer |
| BRPI0807717A2 (pt) | 2007-04-20 | 2014-05-20 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inibidores de quinase úteis para o tratamento de doenças mieloproliferativas e outras doenças proliferativas. |
| CN101952287B (zh) | 2008-02-28 | 2013-11-27 | 默克专利有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其应用 |
| JP5444365B2 (ja) | 2008-10-29 | 2014-03-19 | デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質 |
| AU2011248441A1 (en) | 2010-04-29 | 2012-12-20 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites |
| CN103068384B (zh) | 2010-04-29 | 2015-03-11 | 德西费拉制药有限责任公司 | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 |
| US8921565B2 (en) | 2011-11-22 | 2014-12-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| WO2013134298A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Raf inhibitor compounds |
| AR090151A1 (es) | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US9193719B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US9309224B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc. | N-acyl-N′-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| WO2014145004A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US9133183B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| CN110563700A (zh) | 2013-03-15 | 2019-12-13 | 德西费拉制药有限责任公司 | 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物 |
| US9457019B2 (en) | 2013-11-07 | 2016-10-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer |
| CN110636861B (zh) * | 2017-03-03 | 2022-07-08 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗癌症的包含小分子csf-1r抑制剂和特异性地结合cd40的激动性抗体的协同疗法 |
| WO2018222173A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha |
| MX2021007927A (es) * | 2018-12-28 | 2021-10-26 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar trastornos usando inhibidores de csf1r. |
| EP3966207B1 (en) | 2019-05-10 | 2023-11-01 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
| HRP20231310T1 (hr) | 2019-05-10 | 2024-02-02 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primjene |
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2021
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2023
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-
2024
- 2024-07-22 AU AU2024205010A patent/AU2024205010A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105120864A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 德西费拉制药有限责任公司 | 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物 |
| CN105473617A (zh) * | 2013-09-12 | 2016-04-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对人csf-1r的抗体和针对人pd-l1的抗体的组合疗法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| W.D. TAP，等: "Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor", 《THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》, vol. 373, no. 5, pages 428 - 437 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113880812A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-01-04 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种csf-ir抑制剂的制备方法 |
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