CN113425908A - 一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，涉及神经修复导管领域，本发明包括如下步骤：步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，经洗涤液浸洗涤后，将羊膜剥离，并加入保护剂，以保持羊膜的活性；步骤二：选择经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径的聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，并带正电荷达，本发明中羊膜带卷成管状，分布在高分子材料内外，通过冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上，制成以复合高分子材料为骨架的新型异体羊膜复合材料神经修复导管，可有效解决防止羊膜材料在体内遇水软化的难题。

Description

一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法
技术领域
本发明涉及神经修复导管领域，具体为一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法。
背景技术
外周神经系统将大脑、脊髓与远端器官、系统相联系，使中枢神经系统可以有效，精确地支配机体的各项活动，又被称为周围神经系统，神经损伤的治疗主要包括两种：当神经缺损距离较短时，通常用“端对端”吻合技术，直接对神经两断端进行缝合；当长距离神经缺损却无法直接进行缝合时，采用自体神经移植以修复长距离的神经损伤，且该方法已成为目前临床进行神经修复的主要手段。
目前随着组织工程的发展，用组织工程学的基本原理和方法构建神经修复导管成为研究热点，它是根据神经再生的生物学特性，运用组织工程学的原理和方法，用生物或非生物材料设计和制作的管状结构，可应用于修复周围神经损伤。它能在断损神经两端建立桥接，神经修复是非常复杂的生物学问题，调节不同的导管构型对神经再生修复有着良好的作用，如减少成纤维细胞的浸润，利于神经营养因子的积聚，减轻神经瘤与瘢痕形成，无供区并发症等，时至今日，使用神经导管替代自体或异体神经移植修复周围神经缺损已经逐渐被临床认可；利用生物支架材料(神经导管等)桥接神经损伤的断端，进而实现修复神经损伤是当前神经修复领域的一个研究和产品研发热点。
目前，制作神经导管的材料主要包括生物型材料和非生物型材料；根据体内是否可降解，又分为可降解材料和不可降解材料，人类羊膜因其免疫原性极低、抗炎、抗纤维化、抑制瘢痕、促进上皮形成、促进创伤修复等独特优势而备受关注。在神经缺损再生修复中，羊膜主要有以下两种应用：行自体神经桥接术后，用羊膜材料进行包裹(相当于神经保护膜)；直接用羊膜做神经桥接物(相当于神经套管)，如果直接运用羊膜作为神经导管存在羊膜遇水易软化的问题；运用羊膜和聚乳酸材料加工制作的导管虽然解决了羊膜作为神经导管存在的遇水易软化的问题，但依然存在着一些不足，比如氨基聚乳酸材料在两个月内就会分解失去刚性、材料在降解时导管会出现块状崩塌现象，为此提高羊膜导管的临床效率和安全性，研发出一种降解时间可控、时间较长的神经导管，成为神经导管亟需解决的问题。
根据检索发现，专利号为C200910001598.5公开了一种神经导管支架及其制备方法；专利号为CN201310044225.2公开了一种促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法；专利号为CN201110079141.3公开了一种管内具有平行导向纱的编织型神经导管支架及其制备方法，均是采用可降解的复合高分子材料制成，长距离的神经缺损需要自体神经移植，但供体来源有限、组织结构难以匹配，未能在临床上广泛使用，而其他方法(如：异体移植)会不可避免地带来免疫排斥反应，需要联合应用免疫抑制剂，影响患者的生活质量，并且移植成功率较低，这些问题引发了研究者们对神经修复进行进一步的探索。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决长距离的神经缺损需要自体神经移植，供体来源有限、组织结构难以匹配；羊膜的活性低；羊膜作为神经导管容易遇水软化；运用羊膜和聚乳酸材料加工在两个月内就会分解失去刚性、材料在降解时导管会出现块状崩塌的问题，提供一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，包括如下步骤：
步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，严格进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，在4-37℃的环境下经洗涤液浸没洗涤1-3min后，将羊膜剥离，并再加入保护剂，以保持羊膜的活性；
步骤二：选择聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径及终产物等各项指标，并带正电荷达，到3-9个月内分解可控；
步骤三：将改性后的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。将羊膜带卷成管状，复盖在高分子材料内外；
步骤四：将新型异体羊膜复合材料神经修复导管根据神经鞘管的大小不同，制成不同的规格；
步骤五：包装好的新型异体羊膜复合材料神经修复导管经辐照灭菌技术进行灭菌。
通过采用上述技术方案，制得的新型异体羊膜复合材料神经修复导管不但可以对神经进行修复，还可以对鼻泪道进行修复，产品主要技术与性能指标达到：管内径1-5mm，管壁开孔率10-75％，弹性指数1.2-1.5，抗压强度5-15MPa，抗拉强度0.5-2.0N，体内降解时间3-9个月可控。
进一步的，步骤一中所述保护剂包括羟甲基、羟乙基或巯基修饰，通过羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间,达到3-9个月内分解可控。
通过采用上述技术方案，羊膜材料中含有许多有利于神经修复的活性成分，胶原和层粘连蛋白，有利于促进细胞移行与增殖。
进一步的，步骤二中所述改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，通过亲水性修饰、甲基化修饰，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好，达到3-9个月内分解可控。
通过采用上述技术方案，通过加入化学改性剂进行改性，使得制成导管抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度符合要求，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好。
进一步的，步骤三中复合高分子材料带有正电荷，羊膜带有负电荷，卷成管状，附着在高分子材料内外，通过静电吸引，冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。
通过采用上述技术方案，以高分子复合材料为骨架，抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度较好的复合高分子材料制成导管状作为支架，将羊膜附着在复合高分子材料制成的导管内外连接断裂神经纤维上，羊膜带卷成管状，分布在高分子材料内外，通过冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上，制成以复合高分子材料为骨架的新型异体羊膜复合材料神经修复导管。可有效解决防止羊膜材料在体内遇水软化的难题。
进一步的，步骤四中，将新型异体羊膜复合材料神经修复导管跟据神经鞘管的大小不同，制成内径1-5mm等不同的规格，达到3-9个月内分解可控。
通过采用上述技术方案，可以跟据神经鞘管的大小不同采用不同内径的新型异体羊膜复合材料神经修复导管，适配性高，生物羊膜具有良好的促进损伤组织修复和改善组织塑形功能和聚乳酸物性(可调节的弹性、刚性、降解时间)，通过支架的气囊导管送入泪道，羊膜和乳酸共聚物均为生物可降解材料，泪道组织修复后植入支架可自动降解，不需二次手术。
进一步的，步骤五中所述的辐照灭菌技术的安全性经由国家药监局组织国内病毒学、生物医学、核辐射学等专家进行了科学论证，羊膜经过钴-60辐照,辐照剂量为25kGy，达到羊膜成品的无菌保证。
通过采用上述技术方案，可以有效的对羊膜进行杀菌，提高了羊膜基材的安全性。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、原料创新，本专利采用羊膜为基料，以聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料通过改性，制成新型异体羊膜复合材料神经修复导管，获批使用后，将获的良好的使用效果。这是由于羊膜材料中含有许多有利于神经修复的活性成分：①胶原：IV型胶原、VII型胶原、I型胶原，形成网格状结构，胶原总含量≥35％。②层粘连蛋白：层粘连蛋白(Laminin，LN)，由不同的蛋白质分子组成的一个蛋白质家族，细胞外基质中的非胶原糖蛋白，具有与IV型胶原、硫酸乙酰肝素等分子结合的部位，同时还可与上皮细胞等多种细胞结合，触发细胞内的信号转导，促进它们粘附在IV型胶原上并铺展开，从而促进细胞移行与增殖。总含量≥40％。
与神经修复有关的主要生长因子：①神经生长因子(NGF)瑞济生物羊膜含量9.671ng/g，具有多方面的作用，是一种强的促细胞分裂因子，能促进神经细胞及多种非神经元性细胞的增生和分化。是周围神经系统维持正常发育和功能的必要因素，在周围神经再生和损伤修复中起着重要作用。②神经营养素(NT)瑞济生物羊膜含量3.884ng/g，能诱导感觉神经元、结状神经节和神经节细胞轴突生长。③脑源性神经营养因子(BDNF)瑞济生物羊膜含量6.522ng/g，在周围神经系统损伤后同中枢神经系统一样具有营养及促进神经再生的作用。④睫状神经营养因子(CNTF)瑞济生物羊膜含量1.994ng/g，可促进感觉神经、运动神经和交感神经存活和分化，促进再生神经施旺细胞的迁入和单核细胞的渗出和活化，有利于神经的伤口修复和轴突再生。⑤胰岛素样生长因子(IGF)瑞济生物羊膜含量22.556ng/g，有神经营养特性。通过靶细胞(包括成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞、肌腱细胞、神经元细胞、神经干细胞等)表面的特异受体，刺激细胞增殖和分化。⑥肝细胞生长因子(HGF)瑞济生物羊膜含量24.709ng/g，HGF通过与其特异性受体c2-met结合激活的MAPK途径是HGF发挥其多种功能的主要信号转导途径，引起一系列信号转导蛋白的酶促反应，从而促进神经细胞迁移、增殖和形态发生，在神经组织修复中发挥重要的调节作用。⑦转化生长因子(TGF-β)瑞济生物羊膜含量5.030ng/g，具有调节多种细胞的生长与分化的作用。⑧成纤维细胞生长因子(bFGF)瑞济生物羊膜含量4.209ng/g，一种多功能的神经营养因子，对神经细胞具有强力营养作用和神经保护作用，通过与细胞表面高亲和力受体结合，能促进神经元、胶质细胞以及血管内皮细胞的存活。
多种蛋白酶及蛋白酶抑制因子：①基质金属蛋白酶及金属蛋白酶组织抑制因子基质金属蛋白酶(MMT)，由多种细胞产生的一组由钙离子激活的含锌离子的内肽酶家族，具有高度同源性，几乎能降解细胞外基质的所有成分，为新细胞的生长提供空间。②蛋白酶的抑制因子，α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白、α2-抗糜蛋白酶等十几种蛋白酶的抑制因子，主要为抗炎作用。
新型异体羊膜复合材料神经修复导管在未来批准在手术中应用方面有优势。
同时生物羊膜具有良好的促进损伤组织修复和改善组织塑形功能和聚乳酸物性(可调节的弹性、刚性、降解时间)，通过支架的气囊导管送入泪道，羊膜和乳酸共聚物均为生物可降解材料，泪道组织修复后植入支架可自动降解，不需二次手术。
2、工艺创新，本项目研制的产品是以公司保存的具有生物活性的羊膜为基质，该羊膜基质带有负电荷，羊膜羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间，选用聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后将此复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。羊膜带卷成管状，分布在高分子材料内外，通过冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上，制成以复合高分子材料为骨架的新型异体羊膜复合材料神经修复导管。可有效解决防止羊膜材料在体内遇水软化的难题。
3、新型异体羊膜复合材料神经修复导管采用羊膜为基质。羊膜材料在体内一至二个月就会逐渐软化分解。而神经修复因神经所在的部位和神经管大小的不同需要3-9月，这就虽要进行改性。对羊膜进行羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间。使羊膜在体内达到3-9个月内分解可控。
以高分子复合材料为骨架。羊膜具有修复神经的活性，但羊膜制品遇水会软化，不能与断裂的神经纤维管很好的连接，这就需好抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度较好的复合高分子材料制成导管状作为支架，将羊膜附着在复合高分子材料制成的导管内外连接断裂神经纤维上。
改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，使得制成导管抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度符合要求，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好。
将改性后带正电荷的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态，复合高分子材料带有正电荷。羊膜带有负电荷，卷成管状，覆盖在高分子材料内外，通过冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。制成新型异体羊膜复合材料神经修复导管。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细介绍新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法。
实施例一：一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，包括如下步骤：
步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，严格进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，在10℃的环境下经洗涤液浸没洗涤3min后，将羊膜剥离，并再加入保护剂，以保持羊膜的活性；
步骤二：选择聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径及终产物等各项指标，并带正电荷达，到3-9个月内分解可控；
步骤三：将改性后的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。将羊膜带卷成管状，复盖在高分子材料内外；
步骤四：将新型异体羊膜复合材料神经修复导管根据神经鞘管的大小不同，制成不同的规格；
步骤五：包装好的新型异体羊膜复合材料神经修复导管经辐照灭菌技术进行灭菌。
优选地，步骤一中所述保护剂包括羟甲基、羟乙基或巯基修饰，通过羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间,洗涤液为生理盐水。
优选地，步骤二中所述改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，通过亲水性修饰、甲基化修饰，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤三中复合高分子材料带有正电荷，羊膜带有负电荷，卷成管状，附着在高分子材料内外，通过静电吸引，冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。
优选地，步骤四中，将新型异体羊膜复合材料神经修复导管跟据神经鞘管的大小不同，制成内径1mm等不同的规格，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤五中所述的辐照灭菌技术的安全性经由国家药监局组织国内病毒学、生物医学、核辐射学等专家进行了科学论证，羊膜经过钴-60辐照,辐照剂量为25kGy，达到羊膜成品的无菌保证。
实施例二：一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，包括如下步骤：
步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，严格进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，在20℃的环境下经洗涤液浸没洗涤2min后，将羊膜剥离，并再加入保护剂，以保持羊膜的活性；
步骤二：选择聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径及终产物等各项指标，并带正电荷达，到3-9个月内分解可控；
步骤三：将改性后的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。将羊膜带卷成管状，复盖在高分子材料内外；
步骤四：将新型异体羊膜复合材料神经修复导管根据神经鞘管的大小不同，制成不同的规格；
步骤五：包装好的新型异体羊膜复合材料神经修复导管经辐照灭菌技术进行灭菌。
优选地，步骤一中所述保护剂包括羟甲基、羟乙基或巯基修饰，通过羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间,洗涤液为生理盐水。
优选地，步骤二中所述改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，通过亲水性修饰、甲基化修饰，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤三中复合高分子材料带有正电荷，羊膜带有负电荷，卷成管状，附着在高分子材料内外，通过静电吸引，冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。
优选地，步骤四中，将新型异体羊膜复合材料神经修复导管跟据神经鞘管的大小不同，制成内径3mm等不同的规格，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤五中所述的辐照灭菌技术的安全性经由国家药监局组织国内病毒学、生物医学、核辐射学等专家进行了科学论证，羊膜经过钴-60辐照,辐照剂量为25kGy，达到羊膜成品的无菌保证。
实施例三：一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，包括如下步骤：
步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，严格进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，在30℃的环境下经洗涤液浸没洗涤1min后，将羊膜剥离，并再加入保护剂，以保持羊膜的活性；
步骤二：选择聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径及终产物等各项指标，并带正电荷达，到3-9个月内分解可控；
步骤三：将改性后的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。将羊膜带卷成管状，复盖在高分子材料内外；
步骤四：将新型异体羊膜复合材料神经修复导管根据神经鞘管的大小不同，制成不同的规格；
步骤五：包装好的新型异体羊膜复合材料神经修复导管经辐照灭菌技术进行灭菌。
优选地，步骤一中所述保护剂包括羟甲基、羟乙基或巯基修饰，通过羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间,洗涤液为生理盐水。
优选地，步骤二中所述改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，通过亲水性修饰、甲基化修饰，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤三中复合高分子材料带有正电荷，羊膜带有负电荷，卷成管状，附着在高分子材料内外，通过静电吸引，冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。
优选地，步骤四中，将新型异体羊膜复合材料神经修复导管跟据神经鞘管的大小不同，制成内径5mm等不同的规格，达到3-9个月内分解可控。
优选地，步骤五中所述的辐照灭菌技术的安全性经由国家药监局组织国内病毒学、生物医学、核辐射学等专家进行了科学论证，羊膜经过钴-60辐照,辐照剂量为25kGy，达到羊膜成品的无菌保证。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims (6)

1.一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：获得产妇剖腹产胎盘后，严格进行血清检测，合格后加入保护剂进行保护，并进行冷藏，在4-37℃的环境下经洗涤液浸没洗涤1-3min后，将羊膜剥离，并再加入保护剂，以保持羊膜的活性；
步骤二：选择聚乳酸、氨基聚乳酸等高分子材料，经改性后符合抗拉强度、抗压强度、弹性、拉伸度、分子量、降解时间可控、粘附性能、安全性、代谢途径及终产物等各项指标，并带正电荷达，到3-9个月内分解可控；
步骤三：将改性后的复合高分子材料拉成细丝，用机械编成细管状物；或直接制成管状物，并通过激光在管状物上蚀刻打孔形成透过或半透过状态。将羊膜带卷成管状，复盖在高分子材料内外；
步骤四：将新型异体羊膜复合材料神经修复导管根据神经鞘管的大小不同，制成不同的规格；
步骤五：包装好的新型异体羊膜复合材料神经修复导管经辐照灭菌技术进行灭菌。
2.根据权利要求1所述的一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，其特征在于：步骤一中所述保护剂包括羟甲基、羟乙基或巯基修饰，通过羟甲基、羟乙基或巯基修饰，甲基端口屏蔽等修饰，延长降解时间,洗涤液为生理盐水。
3.根据权利要求1所述的一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，其特征在于：步骤二中所述改性方法是将聚乳酸、氨基聚乳酸材料粉末溶化在安全性好的有机溶剂中，加入化学改性剂进行改性，通过亲水性修饰、甲基化修饰，并接有相应基团带有正电荷，使与带有负电荷的羊膜粘附性能良好，达到3-9个月内分解可控。
4.根据权利要求1所述的一种新型异体羊膜复合材料神经修复导管，其特征在于：步骤三中复合高分子材料带有正电荷，羊膜带有负电荷，卷成管状，附着在高分子材料内外，通过静电吸引，冷冻干燥后可牢固粘合在高分子管状材料上。
5.根据权利要求1所述的一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，其特征在于：步骤四中，将新型异体羊膜复合材料神经修复导管跟据神经鞘管的大小不同，制成内径1-5mm等不同的规格，达到3-9个月内分解可控。
6.根据权利要求1所述的一种新型异体羊膜复合材料修复导管及制备方法，其特征在于：步骤五中所述的辐照灭菌技术的安全性经由国家药监局组织国内病毒学、生物医学、核辐射学等专家进行了科学论证，羊膜经过钴-60辐照,辐照剂量为25kGy，达到羊膜成品的无菌保证。
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CN114939190A (zh) * 2022-06-14 2022-08-26 健诺维(成都)生物科技有限公司 一种用于青光眼治疗的引流管材料及其制备方法

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