CN113384758A - 抗凝血涂层组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗凝血涂层组合物，该组合物由功能性聚醚长链季铵盐高分子与肝素或肝素衍生物复合制得。还提供一种上述抗凝血涂层组合物的制备方法，包括如下工艺步骤：A.制备聚合物前体；B.制备功能性聚醚长链季铵盐高分子材料；C.抗凝血涂层组合物制备方法：a.配制功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液，b.配制肝素钠溶液，c.制备功能性聚醚长链季铵盐高分子‑肝素组合物。还提供一种上述抗凝血涂层组合物的应用，所述组合物应用于基材或基材制成的各类器械上。该组合物相对现有技术更紧致、稳定，大大延长抗凝血效果，在基材与凝血基质接触中，组合物上侧链的聚乙二醇分子还能起到缓冲和保护的作用，使得基材同样具有持久的抗凝血效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，尤其是一种抗凝血涂层组合物及其制备方法与应用。
背景技术
肝素涂层技术是改进医疗设备血液、生物相容性的一种方法，目前已经应用于多种医疗器械表面如体外循环装置、血管支架、人工晶体等器械表面，取得了不错的效果。然而目前的肝素涂层技术依然存在一定的问题如稳定性不高、抗凝血时效短、制备工艺复杂等局限。
中国专利CN 104902884 A中提供了一种聚乙烯吡咯烷酮-季铵盐肝素复合物（PVP-QUAT）涂层方式，该方式首选在基材表面涂覆PVP作为底漆，随后涂覆QUAT层，协同利用PVP的不凝血效应和QUAT的抗凝血效应达到基材的抗凝血目的，然而这种物理涂覆的肝素涂层稳定性差，易脱落，同时采用的小分子长链季铵盐与肝素形成的复合物在生理条件下易受盐离子等多种因素干扰而解离，抗凝时效短。
中国专利CN 110665071 A公开了一种有机硅季铵盐-肝素静电自组装复合物，因其有机硅能够牢固结合到含有大量羟基的基材表面，因此一定程度上减少了季铵盐-肝素复合物从基材上脱落的风险，但究其本质，其肝素是仅通过物理的电荷作用吸附到基材表面，在生理条件或盐离子存在下容易解吸附，从而导致其抗凝血效果并不会持久。
中国专利CN1448144A和中国专利200910069886 .4分别利用丙烯酸酯类单体和戊二醛等交联处理的方式来提高涂层的稳定性，但其有毒单体和交联剂的残留问题依然难以解决，同时也存在其涂层与基材结合不牢而脱落的风险。
中国专利CN 110776610 A中分别通过化学改性将抗菌性的聚胍类分子和抗凝血的肝素分子甲基丙烯酸酯化，随后通过将两种分子组合后通过自由基聚合形成抗微生物/抗凝血组合物涂层，最后通过高温固化或者紫外固化方式将涂层涂覆于基材表面，提高了涂层的稳定性，然而对肝素进行化学改性不可避免会造成其抗凝活性的减弱，同时后续自由基聚合采用的高温条件以及后续的高温固化或者紫外固化等方式也会不同程度的造成肝素抗凝活性的下降。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种抗凝血涂层组合物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种一种抗凝血涂层组合物，该组合物由功能性聚醚长链季铵盐高分子与肝素或肝素衍生物复合制得，
其中，所述功能性聚醚长链季铵盐高分子的结构式表示为：
式（
）中，R为-CH3或-CH2CH3，m为2～6的整数，n为5～18的整数，x为1～250的整数，y为1～8的整数；
所述肝素或肝素衍生物的分子结构式中含有如式（
）所示的结构：
进一步地限定，所述肝素或肝素衍生物的分子量为3000～30000，肝素衍生物包括高分子量肝素、低分子量肝素、肝素钠、肝素锂、肝素钙、硫酸盐化肝素、胺化肝素和丙烯酸酯化肝素中的一种。
功能性聚醚长链季铵盐高分子中一条大分子链上的阳离子与肝素或肝素衍生物上的阴离子由于静电力的弱作用力形成组合物，又由于两者大分子间特有的作用力，分子间相互折叠缠绕等范德华力，使得形成的组合物更加稳定；而聚醚长链季铵盐高分子侧链和端基的存在，使得与基材的附着力和抗凝血效果更优。
进一步地限定，所述聚醚长链季铵盐高分子中阳离子基团与肝素或肝素衍生物中阴离子基团摩尔比为1：25～25：1。
还提供一种上述的抗凝血涂层组合物的制备方法，包括如下工艺步骤：
A.制备聚合物前体：
将氧杂环丁烷类单体与催化剂及引发剂溶于无水溶剂中，冰浴反应24h；反应结束后依次通过酸洗、盐洗、水洗，旋转蒸发除去溶剂后，80℃条件下真空干燥48h得到聚合物前体；
B.制备功能性聚醚长链季铵盐高分子材料：
将步骤（A）所得的聚合物前体加入无水溶剂中，再加入表面活性剂，在氮气环境下回流15h，反应结束后通过高真空减压蒸馏精制提纯出料，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子材料；
C.制备抗凝血涂层组合物：
搅拌条件下，将功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液非常缓慢滴加至肝素或肝素衍生物溶液中，得到组合物白色沉淀；随后将白色沉淀抽滤分离，用水洗涤三次，最后将白色沉淀进行真空干燥24h，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物。
功能性聚醚长链季铵盐高分子具体合成路线如下所示：
进一步地限定，所述步骤（C）中聚醚长链季铵盐高分子溶液的质量分数为0.01～50%，肝素纳溶液的质量分数0.01～20%。
还提供一种抗凝血涂层组合物的应用，所述组合物应用于基材或基材制成的各类器械上。
进一步地限定，所述基材或基材制成的各类器械进行表面处理而产生活性自由基，所述表面处理方式包括等离子体或低温等离子体处理、射线照射、紫外照射、电晕放电、火焰处理、热处理、液态氧化或臭氧氧化。
更进一步地限定，产生活性自由基后的基材或基材制成的各类器械立刻浸泡于抗凝血涂层溶液中，反应时间为30min～7d。
更进一步地限定，所述抗凝血涂层组合物溶液由组合物经溶剂溶解后制得，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙三醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚及其不同比例组成的混合溶剂。
本发明的有益效果是：本发明的抗凝血涂层组合物具有如下优点：
1.功能性聚醚长链季铵盐高分子中一条大分子链上存在多位点阳离子[季铵盐(N+)基团]位点，可以通过阴阳离子电荷作用与肝素或肝素衍生物的多位点阴离子[如羧基（COO-）基团、磺酸基(-SO3 -)基团等]形成更紧密的组合物；
2.功能性聚醚长链季铵盐高分子与肝素或肝素衍生物大分子之间还存在大分子特有的分子间相互折叠缠绕等范德华力，使得形成的组合物更加稳定，大大延长抗凝血效果；
3.聚醚长链季铵盐高分子侧链为功能性聚乙二醇分子(-CH2-CH2-O-)x，不仅有很强的亲水性，而且生物相容性好，润滑性强，同时其本身也是一种理想的抗细胞基质黏附的材料，在基材与凝血基质接触中，还能起到缓冲和保护的作用；
4.聚乙二醇分子端基修饰有功能性双键(-CH=CH2)，容易通过自由基反应等方式共价接枝到多种基材表面，使得基材同样具有持久的抗凝血效果。
附图说明
图1是本发明实施例1应用于基材表面进行接触角测试的数据对比图。
图2是本发明实施例2应用于基材表面进行抗凝血涂层组合物的Eosin Y染色的对比照片；图2（a）为未涂层的不锈钢片照片；图2（b）为组合物涂层的不锈钢片照片。
图3是本发明实施例3应用于基材表面进行抗凝血涂层组合物稳定性测试的对比照片；图3（a）为未涂层的不锈钢片照片；图3（b）为组合物涂层的不锈钢片浸泡BSS盐溶液中14天后进行染色的照片。
具体实施方式
现在结合优选实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
功能性聚醚长链季铵盐高分子材料制备：
制备聚合物前体：将MeBr4Ox单体（0.1 mol），MeAE12Ox（0.2 mol），催化剂BF3•Et2O（4.1 mmol），引发剂季戊四醇（1.0 mmol）溶于无水二氯甲烷中，冰浴反应24h，反应结束后依次通过酸洗、盐洗、水洗，旋转蒸发除去溶剂后，80℃条件下真空干燥48h，得到P[(MeBr4Ox)-co-( MeAE12Ox)]聚合物前体，产率90%；
制备功能性聚醚长链季铵盐高分子材料：将上述得到的P[(MeBr4Ox)-co-(MeAE12Ox)]聚合物前体加入无水乙腈溶剂中，再加入N，N-二甲十八胺（42.7g，0.2mol），氮气环境下回流15h，反应结束后通过高真空减压蒸馏精制提纯出料，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子材料；
制备抗凝血涂层组合物：配制功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液：将30g功能性聚醚长链季铵盐高分子材料溶解于100mL水中，制得30%(w/v)功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液；
配制肝素钠溶液：将15g 肝素钠溶解于100mL水中，制得15%(w/v)肝素钠溶液；
制备功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物：搅拌条件下，将功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液非常缓慢滴加至肝素钠溶液中，得到组合物白色沉淀；随后将白色沉淀抽滤分离，用水洗涤三次，最后将白色沉淀进行真空干燥24h，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物一。
实施例2
配制功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液：将20g功能性聚醚长链季铵盐高分子材料溶解于100mL水中，制得20%(w/v)功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液；
配制肝素钠溶液：将10g 肝素钠溶解于100mL水中，制得10%(w/v)肝素钠溶液；
制备功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物：搅拌条件下，将20%(w/v)浓度的功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液逐滴滴加至10%(w/v)浓度的肝素钠溶液中，得到组合物白色沉淀；随后将白色沉淀抽滤分离，用水洗涤三次，最后将白色沉淀进行真空干燥24h，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物二。
实施例3
配制功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液：将50g功能性聚醚长链季铵盐高分子材料溶解于100mL水中，制得50%(w/v)功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液；
配制肝素钠溶液：将20g 肝素钠溶解于100mL水中，制得20%(w/v)肝素钠溶液；
制备功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物：搅拌条件下，将50%(w/v)浓度的功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液逐滴滴加至20%(w/v)浓度的肝素钠溶液中，得到组合物白色沉淀；随后将白色沉淀抽滤分离，用水洗涤三次，最后将白色沉淀进行真空干燥24h，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物三。
将实施例1中制得的抗凝血涂层组合物一应用于基材表面：
将基材（不锈钢片，直径：10mm，厚度：1mm）抛光后，依次用丙酮、无水乙醇、纯化水各超声清洗3次，5分钟/次，烘干备用；将功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物溶解于异丙醇/四氢呋喃（30%/70%）中配置成1wt%的抗凝血涂层组合物溶液；用等离子体处理基材表面，获得表面自由基活化的基材；将表面自由基活化的基材立刻浸泡于抗凝血涂层组合物溶液中2h；取出基材，放置氮气环境下干燥后制得抗凝血涂层组合物的基材。
对上述抗凝血涂层组合物的基材进行接触角测试：
基材表面涂层前后会导致基材表面亲水性的改变。为研究抗凝血组合物涂层前后基材表面的亲水性，对涂层前样品和涂层后样品进行水接触角测量：
将20μL纯化水滴加在样品表面，分别在滴加后0、10、20、30、40、50、60s时拍摄水和样品表面接触的截面图，获得7个不同时间点的水接触角数据，通过软件拟合计算其平均接触角，如图1所示，可见组合物涂层的不锈钢片材亲水性有大幅提高（图1中a对应的柱形图为组合物涂层的不锈钢片的水接触角数据，b对应的柱形图为未涂层的不锈钢片的水接触角数据）。
将实施例2中制得的抗凝血涂层组合物二应用于基材表面，进行抗凝血涂层组合物的Eosin Y（曙红Y(水溶)）染色：
抗凝血涂层组合物能够与染料Eosin Y形成红色络合物，检测方法如下：
配制1wt% Eosin Y溶液；将待测样品（涂层前及涂层后）浸泡于1wt% Eosin Y溶液中反应30分钟，随后取出，用纯化水冲洗，干燥后进行拍照观察基材表面颜色，如图2所示，组合物涂层的不锈钢片明显地被染成了粉红色（由于图片为黑白的，即图2（b）的颜色较图2（a）深）。
将实施例3中制得的抗凝血涂层组合物三应用于基材表面，进行涂层稳定性测试：
根据ANSI Z80.27 section 5.5 （美国眼科领域标准）方法进行测试，具体如下：
将涂层基材放置在含有BSS盐溶液（平衡盐溶液）的玻璃瓶中，35±2℃的条件下放置14天；14天后取出，用纯化水冲洗干燥后，浸入1 wt% Eosin Y染液中，反应30min；到规定时间后取出，样片用纯化水冲洗干燥后，拍照观察基材表面颜色。如图3所示，浸泡BSS盐溶液中14天后进行染色，依然得到明显的粉红色（由于图片为黑白的，图3（b）的颜色较图3（a）深），说明涂层的稳定性良好。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种抗凝血涂层组合物，其特征在于：该组合物由功能性聚醚长链季铵盐高分子与肝素或肝素衍生物复合制得，
其中，所述功能性聚醚长链季铵盐高分子的结构式表示为：
式（
）中，R为-CH3或-CH2CH3，m为2～6的整数，n为5～18的整数，x为1～250的整数，y为1～8的整数；
所述肝素或肝素衍生物的分子结构式中含有如式（
）所示的结构：
2.根据权利要求1所述的抗凝血涂层组合物，其特征在于：所述肝素或肝素衍生物的分子量为3000～30000，肝素衍生物包括高分子量肝素、低分子量肝素、肝素钠、肝素锂、肝素钙、硫酸盐化肝素、胺化肝素和丙烯酸酯化肝素中的一种。
3.根据权利要求1所述的抗凝血涂层组合物，其特征在于：所述聚醚长链季铵盐高分子中阳离子基团与肝素或肝素衍生物中阴离子基团摩尔比为1：25～25：1。
4.一种如权利要求1所述的抗凝血涂层组合物的制备方法，其特征在于，包括如下工艺步骤：
A.制备聚合物前体：
将氧杂环丁烷类单体与催化剂及引发剂溶于无水溶剂中，冰浴反应24h；反应结束后依次通过酸洗、盐洗、水洗，旋转蒸发除去溶剂后，80℃条件下真空干燥48h得到聚合物前体；
B.制备功能性聚醚长链季铵盐高分子材料：
将步骤（A）所得的聚合物前体加入无水溶剂中，再加入表面活性剂，在氮气环境下回流15h，反应结束后通过高真空减压蒸馏精制提纯出料，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子材料；
C. 制备抗凝血涂层组合物：
搅拌条件下，将功能性聚醚长链季铵盐高分子溶液非常缓慢滴加至肝素或肝素衍生物溶液中，得到组合物白色沉淀；随后将白色沉淀抽滤分离，用水洗涤三次，最后将白色沉淀进行真空干燥24h，得到功能性聚醚长链季铵盐高分子-肝素组合物。
5.根据权利要求4所述的抗凝血涂层组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（C）中聚醚长链季铵盐高分子溶液的质量分数为0.01～50%，肝素纳溶液的质量分数0.01～20%。
6.一种如权利要求1所述的抗凝血涂层组合物的应用，其特征在于：所述组合物应用于基材或基材制成的各类器械上。
7.根据权利要求6所述的抗凝血涂层组合物的应用，其特征在于：所述基材或基材制成的各类器械进行表面处理而产生活性自由基，所述表面处理方式包括等离子体或低温等离子体处理、射线照射、紫外照射、电晕放电、火焰处理、热处理、液态氧化或臭氧氧化。
8.根据权利要求7所述的抗凝血涂层组合物的应用，其特征在于：产生活性自由基后的基材或基材制成的各类器械立刻浸泡于抗凝血涂层组合物溶液中，反应时间为30min～7d。
9.根据权利要求8所述的抗凝血涂层组合物的制备方法，其特征在于：所述抗凝血涂层组合物溶液由组合物经溶剂溶解后制得，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙三醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚及其不同比例组成的混合溶剂。
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