CN113384536B - 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 - Google Patents
一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113384536B CN113384536B CN202010179270.9A CN202010179270A CN113384536B CN 113384536 B CN113384536 B CN 113384536B CN 202010179270 A CN202010179270 A CN 202010179270A CN 113384536 B CN113384536 B CN 113384536B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- galanthamine
- pamoate
- area
- particles
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 title claims abstract description 68
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 68
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 19
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 18
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 18
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical group CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract description 12
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 abstract 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 24
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 12
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 12
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000013926 blood microparticle formation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000809257 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100038463 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
本发明公开了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。所述微粒包含双羟萘酸加兰他敏、丙交酯‑乙交酯共聚物、弱碱性添加剂，然后采用热熔挤出联用低温粉碎技术制备。与现有技术相比，本发明所制备的微粒突释小、药物释放充分、水分含量低、制备工艺简单、产品收率和包封率高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体涉及一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's desease,AD)是老年人的一种进行性发展的神经系统退行性疾病。近年，随着人口老龄化发展进程的加快，AD的发病率显著上升。加兰他敏为第二代竞争性AchE抑制剂，对神经元AchE具有高度特异性，于2001年2月被FDA批准用于治疗轻、中度AD患者，目前已成为治疗老年性痴呆的首选药物。
加兰他敏在空气中不稳定，通常制成氢溴酸盐，由于其生物半衰期较短，市售剂型给药较为频繁：氢溴酸加兰他敏片(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏分散片(4mg，2次/Day)、氢溴酸加兰他敏胶囊(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏口服溶液(10mg/mL，2次/Day)；氢溴酸加兰他敏缓释片实现了24小时的缓释周期，但是由于AD需要长期治疗，患者的记忆力衰退，现有的口服剂型，经常出现漏服或多服的现象，造成血药浓度波动大，恶心、呕吐、腹泻等外周胆碱能神经兴奋所致的不良反应明显，治疗顺应性差，达不到理想的治疗效果。
长效缓释制剂是一种高端创新剂型，主药分子随着载体材料在给药部位的降解，缓慢地释放出来，经吸收进入血液循环，并且可根据材料的分子量、聚合度等因素来控制药物释放速度，达到长效、控释的给药目的，显著降低了给药频率，提高了患者的治疗顺应性。CN101703482B公开了一种振动喷嘴法结合乳化法(O/W)-溶剂挥发法制备加兰他敏长效缓释注射微球组合物，药物释放周期可长达一个月。该方法的优点是能够集中控制微球的粒径，但存在如下缺点：(1)O/W乳化-溶剂挥发法的微球制备工艺，适合脂溶性药物的微球包封。氢溴酸加兰他敏具有一定的水溶性，需要将其进行中和转化成自由碱作为原料，但碱基加兰他敏在空气中不稳定，易氧化降解，需-20℃低温、充氮隔氧保存，这对于生产应用极为不便；加兰他敏自由碱水溶性较高，导致微球包封率偏低，简单地采用提高油相PLGA浓度的措施，油相黏度过高，粘附损失大。(2)振动喷嘴法的关键控制环节是喷嘴的大小，振动频率、油相流速等参数选择。制备过程中，参数略有偏离，易产生喷嘴堵塞、微球粘连成团等现象，为微球的制备过程增加了较大的难度系数，不利于工艺的放大应用。
申请号为201811437827.3与201811437836.2的专利文献公开了一种双羟萘酸加兰他敏；相对于氢溴酸加兰他敏，双羟萘酸加兰他敏具有以下优点：显著降低水中溶解度、较低的吸附性、较好的压片成型性、无苦涩味，较好的稳定性，但具有一定引湿性，尚未应用于长效缓释注射剂的研发。
发明内容
鉴于AD患者用药现状、所面临的问题及以水溶性氢溴酸盐为原料制备缓释制剂存在的不足，本发明的目的在于提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。该缓释微粒以双羟萘酸加兰他敏为原料药，采用熔融挤出工艺制备，微粒产品水分含量低，且通过添加弱碱性添加剂，使药物充分释放的同时避免了突释问题，微粒产品载药量包封率高，粒径分布窄，释放周期20～50天，制备方法简单、易行、绿色环保、适合工业化生产。
为实现本发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，包括：双羟萘酸加兰他敏、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、弱碱性添加剂。
优选地，所述弱碱性添加剂为葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种。
优选地，各组分所占质量百分比为：双羟萘酸加兰他敏9.98％～50％，PLGA50％～89.92％，弱碱性添加剂0.1％～1.2％；更优选地，所述弱碱性添加剂的质量百分比为0.3％～0.8％。
优选地，所述PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为85～50:15～50，PLGA的重均分子量(Mw)为25000～80000道尔顿。
优选地，所述注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的粒径范围为50～180μm；更优选为60～160μm。
本发明提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的制备方法，采用熔融挤出联用低温粉碎的技术，制备所述微粒，具体包括如下步骤：
a.混合：将PLGA、双羟萘酸加兰他敏与弱碱性添加剂使用三维混合机混匀得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，-15℃～-5℃低温粉碎，过筛，收集微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
优选地，步骤b中熔融挤出机各区的温度设定为：喂料温度20～30℃，传输区温度100～130℃，混合区温度120～180℃，挤出区温度120～180℃；进一步优选地，混合区温度为140～160℃，挤出区温度140～160℃。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果如下：
(1)本发明提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，配方中的弱碱性添加剂不仅可以中和载体PLGA降解过程中产生的酸性物质，缓解注射部位的疼痛感，还可以提高双羟萘酸加兰他敏的释放速度，促进药物释放，药物累计释放量高达90％，且无明显突释。
(2)双羟萘酸加兰他敏具有一定的引湿性，本发明采用熔融挤出工艺，在混合区特定温度条件下均匀混合，消除了外界环境中湿度对物料的影响，微粒含水量低。
(3)混合机、熔融挤出机与球磨机设备占地面积小，不需要设计配药罐与传输管路，易实现在线灭菌，更好地保证了产品的无菌生产水平。此外，制备过程中不需要加入有机溶剂，亦无需冷冻干燥处理，工艺简单、产品收率、载药量高。
附图说明
图1.实施例1-5与对比例1的体外释放曲线。
图2.实施例6-11与对比例1-4的体外释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
双羟萘酸加兰他敏的制备方法：
将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于25mL二甲亚砜中，滴加含1.41g帕莫酸的二甲亚砜溶液100mL，滴毕，25℃搅拌反应6h；反应结束后将反应液冷却至0～5℃并在该温度下静置24h，真空抽滤，50℃真空干燥12h，得淡黄色粉末即为双羟萘酸加兰他敏，收率为78.55％，纯度为99.91％。其他所用原料、试剂均市售可得。
实施例中，以PLGA(75/25,45000)为例，指丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，分子量为45000的丙交酯-乙交酯共聚物；羧基封端、酯封端、羟基封端的丙交酯-乙交酯共聚物均可实现本发明的目的，本发明实施例中使用羧基封端的丙交酯-乙交酯共聚物；微粒过-90目～+190目筛网，指微粒能从90目筛网漏过而不能从190目筛网漏过。
实施例1
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.892g
双羟萘酸加兰他敏 8.975g
精氨酸 0.135g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与精氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为30Hz，时间为15min，过-90目～+190目筛网，收集80μm～160μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例2
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.82g
双羟萘酸加兰他敏 8.955g
赖氨酸 0.225g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与赖氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为30Hz，时间为15min，过-90目～+190目筛网，收集80μm～160μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例3
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.748g
双羟萘酸加兰他敏 8.937g
组氨酸 0.315g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与组氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为30Hz,时间为15min,过-90目～+190目筛网，收集80μm～160μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例4
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.712g
双羟萘酸加兰他敏 8.928g
葡甲胺 0.36g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与葡甲胺加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为30Hz,时间为20min,过-110目～+240目筛网，收集60μm～140μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例5
处方：
PLGA(75/25，80000) 35.892g
双羟萘酸加兰他敏 8.838g
组氨酸 0.27g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与组氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为15min,过-90目～+190目筛网，收集80μm～160μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例6
处方：
PLGA(50/50，60000) 40.464g
双羟萘酸加兰他敏 4.491g
葡甲胺 0.045g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与葡甲胺加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为25min,过-120目～+300目筛网，收集50μm～125μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例7
处方：
PLGA(75/25，50000) 22.23g
双羟萘酸加兰他敏 22.41g
组氨酸 0.36g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与组氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为15min,过-100目～+190目筛网，收集80μm～150μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例8
处方：
PLGA(80/15，25000) 22.14g
双羟萘酸加兰他敏 24.304g
精氨酸 0.54g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与精氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
热熔挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为20min,过-210目～+110目筛网，收集71μm～140μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例9
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.28g
双羟萘酸加兰他敏 8.82g
碳酸氢钠 0.9g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与碳酸氢钠加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为25min,过-240目～+100目筛网，收集60μm～150μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例10
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.82g
双羟萘酸加兰他敏 8.955g
葡甲胺 0.225g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与葡甲胺加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为40Hz,时间为30min,过-300目～+800目筛网，收集15μm～50μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
实施例11
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.82g
双羟萘酸加兰他敏 8.955g
赖氨酸 0.225g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏与赖氨酸加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为15min,过-90目～+190目筛网，收集80μm～160μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
对比例1
乳化-溶剂挥发法制备氢溴酸加兰他敏缓释微粒：称取PLGA(75/25，45000)36g、氢溴酸加兰他敏9g，加二氯甲烷搅拌，制备成混悬液(I)。称取聚乙烯醇(PVA)，加至一定量注射用水中，配置成0.5％PVA溶液。将混悬液(I)缓慢加入至0.5％PVA溶液，均质乳化，微球固化后过滤、洗涤并收集微球，置冷冻干燥机中冻干，冻干品过-100目～+400目筛网，收集38μm～150μm粒径范围的微粒，无菌分装于西林瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
对比例2
处方：
PLGA(75/25，45000) 36g
双羟萘酸加兰他敏 9g
制备步骤：
a.混合：称取处方量的PLGA、双羟萘酸加兰他敏加至三维混合机中进行混合，工作频率25Hz，时间为15min，制得混合物；
b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料区，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
双螺杆挤出机的参数如下：
c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，液氮冷冻10min，-15℃～-5℃低温研磨，工作频率为35Hz,时间为25min,过-120目～+300目筛网，收集50μm～125μm粒径范围的微粒；
d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
对比例3
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.82g
双羟萘酸加兰他敏 8.955g
聚乙烯醇 0.225g
制备方法和工艺参数与实施例2相同。
对比例4
处方：
PLGA(75/25，45000) 35.82g
双羟萘酸加兰他敏 8.955g
泊洛沙姆 0.225g
制备方法和工艺参数与实施例2相同。
验证实施例
载药量与包封率测定
含量测定：精密称取所制备的缓释微粒适量，置于50mL容量瓶中，加DMSO 1mL，超声至溶解，1mM HCl溶液定容至刻度线，摇匀。采用0.22μm聚醚砜滤膜过滤，滤液稀释10倍后，HPLC法测定药物含量。
HPLC检测方法：Shimpack ODS C18柱(150mm×5mm,5μm)；流动相为甲醇-水-冰醋酸(75:925:10)；UV检测波长289nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。在此色谱条件下，加兰他敏保留时间为6.7min,理论塔板数按加兰他敏峰计算为1800。
实施例1-11与对比例1-4的工艺制备的产品结果见表1：
表1载药量、包封率及收率测试结果
| 编号 | 收率 | 理论载药量 | 实际载药量 | 包封率 |
| 实施例1 | 96％ | 19.94％ | 19.40％ | 97.3％ |
| 实施例2 | 94％ | 19.90％ | 19.58％ | 98.4％ |
| 实施例3 | 95％ | 19.86％ | 19.31％ | 97.2％ |
| 实施例4 | 95％ | 19.84％ | 19.40％ | 97.8％ |
| 实施例5 | 94％ | 19.64％ | 19.03％ | 96.9％ |
| 实施例6 | 94％ | 9.98％ | 9.63％ | 96.5％ |
| 实施例7 | 95％ | 49.80％ | 47.71％ | 95.8％ |
| 实施例8 | 93％ | 49.60％ | 46.92％ | 94.6％ |
| 实施例9 | 92％ | 19.60％ | 18.79％ | 95.9％ |
| 实施例10 | 93％ | 19.90％ | 19.18％ | 96.4％ |
| 实施例11 | 93％ | 19.90％ | 19.11％ | 96.0％ |
| 对比例1 | 66％ | 20.0％ | 12.85％ | 64.27％ |
| 对比例2 | 83％ | 20.0％ | 16.29％ | 92.45％ |
| 对比例3 | 78％ | 19.90％ | 15.78％ | 79.32％ |
| 对比例4 | 81％ | 19.90％ | 15.93％ | 80.05％ |
通过表1的实验数据得出如下结论：采用本发明配方和工艺制备的双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，收率和包封率均在90％以上，而采用乳化-溶剂挥发法制备的氢溴酸加兰他敏缓释微粒，其包封率只有64.27％。
微粒外观、含水量考察
因为含水量是影响制剂稳定性的一个重要因素，且双羟萘酸加兰他敏自身具有一定的引湿性，存放过程中易吸潮、结块。因此，本发明分别取实施例1-11及对比例1-4的微粒产品，温度15～25℃、湿度35％～75％条件下存储10个月，观察产品的外观变化，并采用卡尔费休容量法测定微粒存放过程中水分含量的变化。实验测量三次取平均值，测试结果详见表2。
表2
采用本发明配方和工艺制备的双羟萘酸加兰他敏缓释微粒均具有较低的水分含量，产品的稳定性受外界环境影响小，避免了吸水情况的发生，但实施例11微粒的水分含量稍高。对比例1采用溶剂挥发法制备的氢溴酸加兰他敏缓释微粒的水分含量较高且在存储过程中吸湿严重，对比例3及对比例4同样存在一定程度的吸湿问题。
体外溶出曲线测定
本试验对实施例与对比例制备的双羟萘酸加兰他敏缓释微粒进行体外释放行为的研究。采用USP4自动溶出仪(Sotax CE7-smart)闭环模式测定。取微球样品约25.0mg，精确称量，置于锥形部装满1mm玻璃珠的流通池内，保证溶出介质在流通池内以层流方式流动，释放介质为脱气处理的pH 7.4的磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，0.1％NaN3,50mL)，活塞泵流速为8mL/min，温度37℃，启动活塞泵，自溶出介质浸过样品时开始计时，于设定时间点(第8h、1天、3天、5天、7天、10天、13天、16天、19天、22天、25天、28天、30天、33天、36天、39天、42天、45天、48天与51天)取样1mL，同时补充等温等体积的释放介质；采用HPLC法测定并计算微粒累积释放量，体外药物累积释放曲线见图1和图2，微粒体外突释率和累计释放度见表3。
表3.实施例1-11及对比例1-4微粒的体外突释率和累计释放度
| 编号 | 体外突释率％ | 累计释放度％ |
| 实施例1 | 4.33 | 96.80 |
| 实施例2 | 5.34 | 95.01 |
| 实施例3 | 6.18 | 96.22 |
| 实施例4 | 5.91 | 97.63 |
| 实施例5 | 5.23 | 95.21 |
| 实施例6 | 7.51 | 93.13 |
| 实施例7 | 8.32 | 93.50 |
| 实施例8 | 8.45 | 93.76 |
| 实施例9 | 9.16 | 93.48 |
| 实施例10 | 9.69 | 93.28 |
| 实施例11 | 10.55 | 92.53 |
| 对比例1 | 23.45 | 96.10 |
| 对比例2 | 8.37 | 81.31 |
| 对比例3 | 23.14 | 93.15 |
| 对比例4 | 22.56 | 81.19 |
图1表明实施例1-5的微粒均无明显突释，药物释放充分，累计释放量均达95％以上，但对比例1微粒体外突释百分比大(23.45％)；实施例1-4微粒的释放行为较为接近，释放周期约30天；实施例5微粒的释放周期约50天。
图2表明实施例7、8的微粒释放行为较为接近，释放周期约30天；实施例9、10的微粒释放行为较为接近，释放周期约20天；实施例6微粒释放周期约50天；实施例11微粒的释放周期约37天；以上实施例均无明显突释且累计释放度均在90％以上。
采用乳化-溶剂挥发法制备的对比例1微粒虽然能够充分释放药物，但体外突释严重；对比例2配方中不添加弱碱性添加剂，所制备的微粒虽然不存在明显突释，但药物最终的累计释放量只有80％左右，药物释放不充分；对比例3和对比例4的配方中分别添加0.5％的聚乙烯醇和泊洛沙姆，所制备的微粒同样存在突释明显或释放不充分的问题。
Claims (7)
1.一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，由双羟萘酸加兰他敏、丙交酯-乙交酯共聚物、弱碱性添加剂组成；其中所述弱碱性添加剂选自葡甲胺、精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种，所述弱碱性添加剂的质量百分比为0.3％～0.8％，双羟萘酸加兰他敏为9.98％～50％，丙交酯-乙交酯共聚物为50％～89.92％；其所述注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒制备步骤包括：
a .混合：将丙交酯-乙交酯共聚物、双羟萘酸加兰他敏与弱碱性添加剂使用三维混合机均匀混合；
b .熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
c .粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，-15℃～-5℃低温粉碎，过筛，收集微粒；
d .将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得；
其中步骤b中熔融挤出机各区的温度设定为：喂料温度20～30℃，传输区温度100～130℃，混合区温度120～180℃，挤出区温度为120～180℃。
2.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为85～50:15～50。
3.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为25000～80000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述微粒粒径为50～180μm。
5.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述微粒粒径为60～160μm。
6.一种权利要求1～5任一项所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a .混合：将丙交酯-乙交酯共聚物、双羟萘酸加兰他敏与弱碱性添加剂使用三维混合机均匀混合；
b .熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
c .粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，-15℃～-5℃低温粉碎，过筛，收集微粒；
d .将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得；
其中步骤b中熔融挤出机各区的温度设定为：喂料温度20～30℃，传输区温度100～130℃，混合区温度120～180℃，挤出区温度为120～180℃。
7.根据权利要求6所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的制备方法，其特征在于，步骤b中混合区的温度和挤出区的温度为140～160℃。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010179270.9A CN113384536B (zh) | 2020-03-14 | 2020-03-14 | 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 |
| PCT/CN2020/101515 WO2021184610A1 (zh) | 2020-03-14 | 2020-07-11 | 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010179270.9A CN113384536B (zh) | 2020-03-14 | 2020-03-14 | 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113384536A CN113384536A (zh) | 2021-09-14 |
| CN113384536B true CN113384536B (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=77616228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010179270.9A Active CN113384536B (zh) | 2020-03-14 | 2020-03-14 | 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113384536B (zh) |
| WO (1) | WO2021184610A1 (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997026869A1 (en) * | 1996-01-24 | 1997-07-31 | United States Government Represented By The Secretary Of The Army | Novel 'burst-free' sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| CN1676121A (zh) * | 2004-03-29 | 2005-10-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 用于组织、器官局部治疗的缓释微球制剂,及其制备方法和应用 |
| WO2009043914A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| CN101703482A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-05-12 | 济南大学 | 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法 |
| WO2011064797A2 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-03 | Usv Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine |
| CN102188384A (zh) * | 2011-04-28 | 2011-09-21 | 上海交通大学 | 调控利培酮微球释放行为和控制微球尺寸大小的制备微球方法 |
| CN104039765A (zh) * | 2011-11-29 | 2014-09-10 | 顾自强 | 多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用 |
| CN105796501A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种双羟萘酸亮丙瑞林缓释制剂的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2565296C (en) * | 2004-04-30 | 2014-06-03 | Abraxis Bioscience, Inc. | Sustained-release microspheres and methods of making and using same |
| US20200069575A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Yunxiang Liu | Ophthalmic formulations, process for preparing the same and method for administering the same |
-
2020
- 2020-03-14 CN CN202010179270.9A patent/CN113384536B/zh active Active
- 2020-07-11 WO PCT/CN2020/101515 patent/WO2021184610A1/zh active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997026869A1 (en) * | 1996-01-24 | 1997-07-31 | United States Government Represented By The Secretary Of The Army | Novel 'burst-free' sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| CN1676121A (zh) * | 2004-03-29 | 2005-10-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 用于组织、器官局部治疗的缓释微球制剂,及其制备方法和应用 |
| WO2009043914A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| CN101703482A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-05-12 | 济南大学 | 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法 |
| WO2011064797A2 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-03 | Usv Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine |
| CN102188384A (zh) * | 2011-04-28 | 2011-09-21 | 上海交通大学 | 调控利培酮微球释放行为和控制微球尺寸大小的制备微球方法 |
| CN104039765A (zh) * | 2011-11-29 | 2014-09-10 | 顾自强 | 多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用 |
| CN105796501A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种双羟萘酸亮丙瑞林缓释制剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 黄量等.中国医学百科全书.上海科学技术出版社,1988,第63-64 页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021184610A1 (zh) | 2021-09-23 |
| CN113384536A (zh) | 2021-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Javadzadeh et al. | Liquisolid technique as a new approach to sustain propranolol hydrochloride release from tablet matrices | |
| CN102579381B (zh) | 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法 | |
| CN102686218B (zh) | 含纳米微粒的口服固体剂型和使用鱼胶配制所述剂型的方法 | |
| CN1317309A (zh) | 快速溶化口服药物制剂 | |
| CN101785769A (zh) | 包含替米沙坦的固体药用制剂 | |
| CN105358535A (zh) | 恩杂鲁胺制剂 | |
| CN102105136A (zh) | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 | |
| CN1626094A (zh) | 夸噻平颗粒 | |
| TWI310683B (en) | Taste masking dosage form | |
| Ge et al. | Preparation and evaluation of orally disintegrating tablets of taste masked phencynonate HCl using ion-exchange resin | |
| CN103610680A (zh) | 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 | |
| CN1336827A (zh) | 口服药物组合物 | |
| CN103372014B (zh) | 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN113384536B (zh) | 一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法 | |
| CN106511348A (zh) | 石杉碱甲骨架微粒、口崩片及其制备方法 | |
| US8133513B2 (en) | Solid preparation having improved solubility | |
| CN106551946A (zh) | 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法 | |
| CN106018618B (zh) | 草酸艾司西酞普兰片剂组合物和质控方法 | |
| CN112826798A (zh) | 布洛芬药物组合物、制备方法及应用 | |
| CN101023917A (zh) | 一种用于制备药物及其相关产品的口服制剂的制备工艺 | |
| Saeedi et al. | Controlling atorvastatin release from liquisolid systems | |
| CN102824644B (zh) | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 | |
| Upadhyay et al. | A Review on Formulation and Evaluation Approaches for Fast Release Tablet | |
| CN114272219A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法 | |
| CN104771368B (zh) | 头孢泊肟酯速释制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |