CN113373208A - 一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统和方法。该系统，包括：二代测序模块，用于DNA样本的二代测序；高精度HLA比对模块，用于通过高精度高稳定性的比对方法将二代测序数据比对至HLA参考序列上；HLA分型模块，用于利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型；高精度HLA比对模块分别与二代测序模块和HLA分型模块信号连接。本发明解决了HLA分型准确度和稳定性低的问题。通过优选高精度高稳定性的方法，本发明能够在保持准确度的前提下，大幅提升HLA分型的稳定性，从而提升下游免疫治疗疗法的有效性与安全性。

Description

一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统和方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统和方法。
背景技术
免疫治疗是近年来兴起的一种新型肿瘤治疗手段。相对于手术切除、传统放化疗、靶向治疗等方法，免疫治疗效果更为显著、副作用较小，且患者获益时间更长。经典的免疫治疗方案使用注射免疫检查点抑制剂达到激活患者免疫细胞的目的，但激活的免疫细胞往往不能特异性攻击肿瘤细胞，反而可能攻击正常细胞，导致免疫治疗仅适用于肿瘤与正常组织差异较大的患者，极大限制了免疫治疗的适用范围、安全性和疗效。在此基础上发展出肿瘤新生抗原疫苗、肿瘤新生抗原体外T细胞激活培养等方法，使激活的免疫细胞对肿瘤细胞的特异性更高，从而提升免疫治疗的泛用性与安全性。
肿瘤新生抗原疫苗和肿瘤新生抗原体外T细胞激活培养等方法的基础是准确的人类白细胞抗原(HLA)分型。只有对患者的HLA等位基因(allele)进行准确的分型，才能获得后续准确的肿瘤新生抗原。但人类可能拥有的HLA allele数以万计，且各个allele之间序列相似度极高，因此对HLA分型存在一定困难。
目前公开的HLA分型软件使用了各类不同的比对方法，但均是非主流软件(比如NovoAlign、RazorS3等)，这些软件更新迭代慢，且稳定性较差。而主流比对软件bowtie2和bwa虽然稳定性高，泛用性广，但由于各HLA allele相似性极高，比对效果不佳。
发明内容
为了在保持准确性的同时获得较高的稳定性，本发明结合主流软件的比对特性，修改了比对方法，从而将主流比对软件应用于HLA分型中。本发明公开了一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统，包括：
二代测序模块，用于DNA样本的二代测序；
高精度HLA比对模块，用于通过高精度高稳定性的比对方法将二代测序数据比对至HLA参考序列上；
HLA分型模块，用于利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型；
高精度HLA比对模块分别与二代测序模块和HLA分型模块信号连接。
进一步地，信号连接包括电信号连接和数字信号连接中的一种或者两种。
具体地，二代测序模块，用于DNA样本使用全外显子或者定制panel捕获后进行二代测序；
进一步地，高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。
进一步地，距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType或Athlates软件的距离矩阵方法。
本发明还公开了一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，包括如下步骤：
步骤1、对DNA样本使用全外显子或定制panel捕获后进行二代测序；
步骤2、利用高精度高稳定性的比对方法，将二代测序数据比对至HLA参考序列上；
步骤3、利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型。
进一步地，DNA样本来自外周血、实体组织中的一种或多种。
进一步地，高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。
进一步地，距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType或Athlates软件的距离矩阵方法。
进一步地，二代测序为使用Illumina测序平台进行的二代测序。
本发明还公开了一种计算机可读存储介质，包括程序，程序能够被处理器执行以实现如上所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法。
本发明还公开了一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型装置，包括：
存储器，用于存储程序；
处理器，用于通过执行存储器存储的程序以实现如上所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法。
本发明公开了一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统和方法，解决了HLA分型准确度和稳定性低的问题。通过优选高精度高稳定性的方法，本发明能够在保持准确度的前提下，大幅提升HLA分型的稳定性，从而提升下游免疫治疗疗法的有效性与安全性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明解决了HLA分型准确度和稳定性不可兼得的问题。结合主流软件的比对特性，修改了比对方法，替换了OptiType原来使用的比对软件RazorS3，将主流比对软件bwa应用于HLA分型中，bwa是一个更加广泛使用的比对算法，其比对性能广受业界认可，在保持准确性的同时获得了较高的稳定性。替换过程中遇到的问题及处理方法在于：对于比对软件bwa，当1条read比对到两个区域时，只会随机比对至其中一个位置上，这种比对的随机性在做HLA分型时是不能接受的。所以OptiType默认比对软件是RazorS3，同类软件还会使用NovoAlign。这2个比对软件(RazorS3和NovoAlign)会在两个区域上同时贴上reads，不存在随机贴到其中一个位置的问题。因此，不能直接用bwa替换RazorS3或NovoAlign。
为了解决这个困难，发明人把比对用的参考基因组进行拆分，用所有的HLAallele重新做了参考基因组，然后按HLA-A，HLA-B，HLA-C三个基因各自的组用bwa进行比对，也就是这里比对要做三次，这样bwa就能把同一条reads贴到多个不同区域。
本发明的关键点是利用高精度高稳定性的比对方法，将二代测序数据比对至参考基因组上。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统的结构示意图。
图2是实施例1中测序数据量(G，图A所示)与测序质量(碱基质量达到Q30的比例，图B所示)。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
实施例1
图1示出了本实施例所涉及的基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统包括三个模块，分别是：二代测序模块、高精度HLA比对模块和HLA分型模块。
二代测序模块，用于DNA样本的二代测序。具体地，DNA样本使用全外显子或者定制panel捕获后进行二代测序。
高精度HLA比对模块，用于通过高精度高稳定性的比对方法将二代测序数据比对至HLA参考序列上。高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。
HLA分型模块，用于利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型。距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType或Athlates软件的距离矩阵方法。在本实施例中采用OptiType软件的距离矩阵方法。
高精度HLA比对模块分别与二代测序模块和HLA分型模块信号连接，比如电信号连接或者数字信号连接。图1中的箭头表面信号从二代测序模块流向高精度HLA比对模块，再流向HLA分型模块。
使用来自于1000Genome Project(1000个基因组计划)的73例东亚人群样本，这些样本已使用一代测序金标准方法获得其准确的HLA等位基因。由于这些样本测序年代久远，如图2所示，整体数据量(图2A)与数据质量(图2B)均较低。图2中的1000G表示1000GenomeProject的数据；s1110-batch1表示内部测试的常规数据。将这两组数据进行数据量和数据质量的比较，说明目前常规数据都要比实例1中使用的1000Genome Project的数据质量好。从而说明实际应用时，HLA分型的准确性至少不会差于实施例1。使用本发明和已有的多个预测软件对这73例样本数据进行HLA分型，各方法的分型准确率如表1所示。其中准确率计算方法如下：分别对HLA-A，HLA-B，HLA-C计算准确率，各软件预测得到的分型需和金标准中给出的分型完全一致可记作成功预测，否则记作未成功预测，准确率即成功预测率。
表1、四种方法准确率比较
使用方法 A准确率 B准确率 C准确率 总准确率 耗时(h)
HLAminer 7.82％ 15.29％ 13.24％ 12.12％ 0.7
Athlates 41.19％ 43.89％ 49.38％ 44.82％ 1
本实施例 89.73％ 98.63％ 97.26％ 95.21％ 0.25
Polysolver 66.44％ 76.71％ 78.77％ 73.97％ 1
相对于其他检测方法，对于低测序量低质量数据，本实施例较公开方法准确率至少提升了近30％，且耗时远低于公开方法。
检测结果及统计表明，本发明使用的基于基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法能准确稳定地进行HLA分型，其准确率与稳定性高于现行公开软件。这里稳定性表现为两个方面，首先检测HLA-A，HLA-B，HLA-C的检测准确性均高于现有公开软件；其次是bwa替换RazorS3后，软件的稳定性比原版的OptiType好，解决了RazorS3一次性读入原始数据发生内存溢出导致软件中断的问题。
实施例2
一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，包括如下步骤：
步骤1、对DNA样本使用全外显子或定制panel捕获后进行二代测序；
步骤2、利用高精度高稳定性的比对方法，将二代测序数据比对至HLA参考序列上；
步骤3、利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型。
其中，DNA样本来自外周血、实体组织中的一种或多种。高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。这里是将现有技术中的比较单一、片面的HLA参考序列，替换为IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列(即几乎涵盖了HLA各等位基因的序列)，从而大幅提高HLA分型的准确度。
距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType(OptiType:precision HLA typingfrom next-generation sequencing data，Szolek等，Bioinformatics 2014，vol30：3310-3316)或Athlates软件的距离矩阵方法。在本实施例中，二代测序为使用Illumina测序平台进行的二代测序。
实施例3
一种计算机可读存储介质，包括程序，程序能够被处理器执行以实现如实施例2所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法。
实施例4
一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型装置，包括：
存储器，用于存储程序；
处理器，用于通过执行存储器存储的程序以实现如实施例2所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统，其特征在于，包括：
二代测序模块，用于DNA样本的二代测序；
高精度HLA比对模块，用于通过高精度高稳定性的比对方法将二代测序数据比对至HLA参考序列上；
HLA分型模块，用于利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型；
所述高精度HLA比对模块分别与所述二代测序模块和所述HLA分型模块信号连接。
2.如权利要求1所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统，其特征在于，具体地，所述二代测序模块，用于DNA样本使用全外显子或者定制panel捕获后进行二代测序。
3.如权利要求1所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统，其特征在于，所述高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。
4.如权利要求1所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型系统，其特征在于，所述距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType或Athlates软件的距离矩阵方法。
5.一种基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、对DNA样本使用全外显子或定制panel捕获后进行二代测序；
步骤2、利用高精度高稳定性的比对方法，将二代测序数据比对至HLA参考序列上；
步骤3、利用距离矩阵方法对比对至HLA参考序列上的数据进行HLA分型。
6.如权利要求5所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，其特征在于，所述DNA样本来自外周血、实体组织中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，其特征在于，所述高精度高稳定性的比对方法指，利用IMGT数据库中记录的所有HLA分型的序列，作为HLA参考序列，再使用主流比对软件bowtie2或bwa进行序列比对。
8.如权利要求5所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，其特征在于，所述距离矩阵方法为使用Polysolver、OptiType或Athlates软件的距离矩阵方法。
9.如权利要求5所述的基于二代测序的人类白细胞抗原分型方法，其特征在于，所述二代测序为使用Illumina测序平台进行的二代测序。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，包括程序，所述程序能够被处理器执行以实现如权利要求5-9任一项所述的方法。
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