CN113361182A - 一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法 - Google Patents

Abstract

一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法，涉及生物医学工程领域。本发明用来预测免疫系统下的骨折愈合复杂过程，探寻最优的骨折愈合方案。本发明步骤为：步骤一：建立骨折区域的三维几何模型；步骤二：建立骨折区域的有限元模型；步骤三：设置骨折区域的单元材料属性；步骤四：进行骨折区域有限元分析；步骤五：求解骨折区域单元所受的力学刺激；步骤六：分析免疫系统作用下的骨折愈合活动；步骤七：计算新的骨折区域单元材料属性；步骤八：判断程序是否终止。通过本发明可以更加精确的模拟骨折愈合过程，并为医生指定最佳的骨折治疗方案提供有益帮助。

Description

一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法

技术领域：

本发明涉及生物医学工程领域，特别涉及一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法。

背景技术：

骨折是一种常见的创伤，骨折一旦发生就会严重的影响患者的生活，并给患者带来巨大的痛苦。骨折的高发性和严重的后果使得人们对研究骨折愈合的机理和找到促进骨折愈合的方法变得尤为重要。骨组织是一种可以完全再生的组织，但是，并不是所有骨折都能够完成愈合，有时会发生骨折的延迟愈合或不愈合。尽管对骨折愈合的研究一直备受关注，但仍有5％～10％的骨折因各种原因发生延迟愈合甚至不愈合。

骨折愈合过程是一个自身对组织的一个修复过程，在骨折愈合的第一个阶段血肿机化期开始时，免疫系统就已经开始了工作，释放促进骨折愈合的生长因子并清理坏死的组织和细胞，为骨折愈合提供一个良好的环境。同时，骨折愈合还受特定的几何因素、力学因素、生物学因素的影响。尤其是力学因素是骨折愈合的重要影响因素，适当的力学刺激会加速间充质干细胞的分化，从而加快软骨组织和骨组织的形成。不当的力学刺激可能会导致延迟愈合甚至二次骨折。目前缺少能够精确表达骨折愈合这一复杂过程的计算机仿真方法。现存的骨折愈合仿真方法存在如下缺陷：

1.仿真方法中没有考虑到免疫系统的重要作用；

2.没有建立专门针对患者的个体化模型；力学因素与细胞分化没有一个确定性关系；

3.仿真方法只考虑到组织层面，没有考虑细胞的增殖、分化和凋亡等活动；

4.力学因素与细胞分化没有一个确定性关系。

发明内容：

本发明的目的是为了解决骨折愈合仿真中没有考虑到免疫系统在骨折愈合中起到的重要作用，并且可以根据不同的患者不同身体状况定义不同的免疫强度，建立专门针对患者的个体化模型，用来更精确的预测骨折愈合时间。

本发明的目的通过下述技术方案实现一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为：

步骤一：建立骨折区域的三维几何模型；

步骤二：对在步骤一中所建立的骨折愈合模型进行网格划分，得到骨折区域的有限元模型；

步骤三：设置骨折区域的单元材料属性；

步骤四：进行骨折区域有限元分析，求解骨折区域的应变和流速；

步骤五：求解骨折区域单元所受的力学刺激，并根据俄里调节算法得到新的组织表型；

步骤六：分析免疫系统作用下的骨折愈合活动；

步骤七：计算新的骨折区域单元材料属性；

步骤八：判断程序是否满足终止条件，若不满足，程序则从步骤三开始进入下一个迭代循环；若满足，则程序终止，并记录骨折愈合时间。

本发明的有益效果为：

1.基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法，使仿真更加贴近真实的骨折愈合过程，符合骨折愈合特性，使结果更加准确。

2.通过根据不同患者的身体状况定义不同的免疫强度，建立更针对患者的个性化模型。

3.通过构建骨折愈合仿真方法，可以对医生制定最优的治疗方案提供指导，进而得到更好的治疗效果。

4.通过构建骨折愈合仿真方法，可以对建立的仿真模型进行多次重复实验，减少真实的生物实验，节省时间，提高效率，节省费用，避免人道主义争议。

综上，本发明的仿真方法克服了现有技术的缺点和不足。

附图说明：

图1为力学环境下免疫系统作用的骨折愈合模型示意图；

图2为免疫系统作用流程图。

具体实施方式：

具体实施方式一：一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法包括以下步骤：

步骤一：建立骨折区域的三维几何模型；

步骤二：对在步骤一中所建立的骨折愈合模型进行网格划分，得到骨折区域的有限元模型；

步骤三：设置骨折区域的单元材料属性；

步骤四：进行骨折区域有限元分析，求解骨折区域的应变和流速；

步骤五：求解骨折区域单元所受的力学刺激，并根据俄里调节算法得到新的组织表型；

步骤六：分析免疫系统作用下的骨折愈合活动；

步骤七：计算新的骨折区域单元材料属性；

步骤八：判断程序是否满足终止条件，若不满足，程序则从步骤三开始进入下一个迭代循环；若满足，则程序终止，并记录骨折愈合时间。

基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法流程图如图1所示。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述步骤一中骨折部位三维几何模型的建立具体为：

步骤一一：通过医疗影像设备CT得到多张格式为DICOM的图像；

步骤一二：将CT中获得的图像导入Mimics软件中进行三维重建；

步骤一三：将三维重建后的骨折区域模型导入Geomagic软件中进行平滑处理以及实体化操作，得到骨折部位的三维几何模型。

其他步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：所述步骤二中将得到的几何模型导入到网格划分软件中进行网格划分，建立骨折区域的有限元模型。

其他步骤及参数与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述步骤三中获取骨折区域的单元材料具体过程为：

骨折区域单元材料属性可分为初始骨折区域单元材料属性赋值和进行仿真得到的骨折区域单元材料属性的结果进行赋值；

初始情况下，骨折区域由肉芽组织填充，因此，初始骨折区域的单元材料属性为肉芽组织的材料属性；

随后的骨折区域的原材料属性在步骤七获得；

本发明共涉及四种组织类型，分别为肉芽组织，纤维结缔组织，软骨组织和骨组织；

各组织体积分数有如下关系：

式中，j为组织表型；n_t为组织表型总数量；φ_j为组织j的体积分数。

其他步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述的步骤四中骨折区域的有限元分析，求解骨折区域单元所受的八面体剪应变和流速的具体过程为：

步骤四一：施加外载荷；

在骨折愈合过程中，适当大小的轴向载荷对骨折愈合起到促进的作用，所以在骨折区域有限元模型的顶端施加轴向外载荷；

步骤四二：设置边界条件；

在骨折区域末端设置完全约束，即骨折区域末端的平移和转动都为0，边界条件的设置还包括间充质细胞的来源设置，间充质细胞来源需要根据骨折区域的CT图像来确定；

步骤四三：骨折区域单元多孔弹性力学模型的建立；

将骨折区域单元堪称是多空弹性材料，则有如下关系式：

a.固体基质、液相和总的应力应变关系如下：

σ^s＝-φ_spI+σ^E (2)

σ^f＝-φ_fpI (3)

σ^t＝σ^s+σ^f＝-pI+σ^E (4)

式中，σ^s、σ^f、σ^t分别为固相、液相和总的应力张量；p为液体压力；φ_s、φ_f分别为固相和液相的体积分数；σ^E为有效应力张量；I为单位张量；

线弹性材料的有效应力张量可以表示为：

σ^E＝Cε (5)

式中，σ^E为有效应力张量；C为刚度张量；ε为总的弹性应变；

刚度张量由下式表示：

式中，E为弹性模量；v为泊松比；

b.考虑到两相均不可压缩和各向同性，多孔弹性模型的连续性方程为：

式中，φ_f为液相的体积分数；v^s、v^f分别为固相和液相的速度向量；

c.固相和液相的动量方程如下：

式中，π^s、π^f分别为固相和液相的体力向量；

为液相体积分数；k为渗透率；v^f、v^s分别为固相和液相的速度向量；σ^s、σ^f、σ^E分别为固相、液相和有效的应力张量；p为液体压力；

通过有限元法求解上述方程，可求得弹性应变ε和液相的速度向量v^f；

步骤四四：求解八面体剪应变；

八面体剪应变与弹性应变ε之间的关系如下：

式中，γ₈为八面剪应变；ε_x、ε_y和ε_z分别为x方向、y方向和z方向的正应变；γ_xy、γ_yz和γ_xz分别为xy面、yz面、xz面上的剪应变；

根据上述求解，最终得到骨折区域单元所受的八面体剪应变γ₈和液相的速度向量v^f。

其他步骤及参数与具体实施方式一至四之一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：所述步骤五中求解骨折区域单元所受的力学刺激，并根据力调节算法得到新的组织表型的具体过程为：

步骤五一：求解骨折区域单元所受的力学刺激；

骨痂单元的力学刺激与八面体剪应变和液相的速度具有如下关系：

式中，S为骨痂单元的力学刺激；γ₈为八面体剪应变；v^f为液相的速度；a，b分别为经验常数；

液相速度v^f可由下式求得：

式中，v^f为液相的速度向量；v_x、v_y和v_z分别为x方向、y方向和z方向上的速度；

步骤五二：根据力调节算法获得对应的组织表型；

骨折区域中的组织分化是由骨折区域所受的力学刺激决定的，不同的力学刺激会使间充质干细胞向不同的细胞类型分化，进而形成不同的组织表型；本发明中由间充质细胞分化形成的组织表型共有三种：纤维结缔组织、软骨组织和骨组织；其中，骨组织又分为成熟的骨组织和不成熟的骨组织；设定不同的细胞在对应的力学刺激大小范围内生成不同的组织表型，即S在0、n_r、n_m、1和m为分隔点的区间中会产生不同的结果：当S>m时成纤维细胞会变为纤维结缔组织；当1<S<m时，软骨细胞会变为软骨组织；当n_m<S<1时成骨细胞会变为不成熟的骨组织，n_r<S<n_m，成骨细胞会变为成熟的骨组织；当0<S<n_r时会产生骨吸收现象。

其他步骤及参数与具体实施方式一至五之一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：所述步骤六中免疫系统作用下的骨折愈合活动的具体过程为：

免疫系统作用非线性常微分方程组来模拟，涉及到的组织类型有软骨组织和骨组织；涉及到的细胞有吞噬细胞、间充质干细胞、软骨细胞和骨细胞；在骨折愈合过程中，吞噬细胞会清除坏死骨组织和死亡细胞组成的碎屑并释放生长因子；间充质干细胞向成骨细胞分化或合成软骨细胞形成软骨；成骨细胞在生长因子的作用下加速增殖并合成骨组织；

碎屑密度随时间的变化率如下公式所示：

式中，D为碎屑密度；R_D为巨噬细胞吞噬速率的饱和度；M为巨噬细胞浓度；

巨噬细胞浓度度随时间变化率如下公式所示：

式中，M为巨噬细胞浓度；R_m为巨噬细胞迁移到损伤部位的最大速度；d_M为迁移系数；

巨噬细胞在会释放生长因子，生长因子的浓度相对于时间的变化率如下公式所示：

式中，c_f为生长因子浓度；k₀和k₁为细胞因子产生的速率常数；D为碎屑密度；M为巨噬细胞浓度；d_cf为细胞因子的恒定衰减率；

间充质干细胞浓度随细胞的迁移和分裂而增加，直到骨折区域允许的间充质干细胞最大浓度，随着间充质干细胞浓度的增大会对间充质干细胞的增殖速率起到抑制作用，间充质干细胞浓度随时间的变化率公式如下所示：

式中，R_m为间充质干细胞的迁移率；A_m为间充质干细胞总增殖率；C_m为间充质干细胞浓度度；K_lm为骨折区域允许的间充质干细胞最大浓度；F为抑制间充质干细胞增殖系数；

当间充质干细胞分化为成骨细胞或成骨细胞增殖时，成骨细胞的浓度会增加；当成骨细胞分化为骨细胞时和迁移到其他位置时，成骨细胞的浓度会下降；成骨细胞浓度变化率如下公式所示：

式中，C_b为成骨细胞浓度；A_b为成骨细胞总增殖率；K_lb为骨折区域允许的成骨细胞最大浓度；F为抑制间充质干细胞增殖系数；C_m为间充质干细胞密度；d_b为成骨细胞的迁移速率；

软骨组织随时间的变化率公式如下所示：

式中，m_c为软骨组织密度；p_cs为软骨组织合成速率；q_cd为软骨组织降解速率；C_m为间充质干细胞浓度，C_b为骨细胞浓度；

骨组织随时间的变化率公式如下所示：

式中，m_b为骨组织密度；p_bs为骨组织合成速率；q_bd为骨组织降解速率；C_b为骨细胞浓度。

其他步骤及参数与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：所述步骤七中计算新的骨折愈合区域单元材料属性的具体过程为：

在骨折愈合初期，骨折区域有肉芽组织填充；随着骨折愈合的进行，间充质干细胞扩散到骨折区域，并且发生增殖，分化，凋亡过程；随着间充质干细胞的侵入，骨折区域单元的材料属性也随之发生变化；新的骨折区域单元材料属性，即骨折区域单元的弹性模量和泊松比可由下式求得：

式中，E为更新后的骨折区域单元弹性模量；

为细胞最大浓度；n_c为细胞总弄都；v_granulation为肉芽组织弹性模量；j为组织类型；v_j为组织j的弹性模量；φ_j为组织j的体积分数。

其他步骤及参数与具体实施方式一至七之一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述步骤八中判断程序是否终止的具体过程如下：

当骨折达到愈合后，骨折区域中只有骨组织；所以程序终止的判断条件为骨折区域所有单元的材料属性与骨的材料属性是否相等；

若不相等，则程序从步骤三开始进入下一个迭代循环；

若相等，则程序终止，并记录骨折愈合时间。

其他步骤及参数与具体实施方式一至八之一相同。

Claims (9)

1.一种基于免疫系统作用的骨折愈合仿真方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为：

步骤一：建立骨折区域的三维几何模型；

步骤二：对在步骤一中所建立的骨折愈合模型进行网格划分，得到骨折区域的有限元模型；

步骤三：设置骨折区域的单元材料属性；

步骤四：进行骨折区域有限元分析，求解骨折区域的应变和流速；

步骤五：求解骨折区域单元所受的力学刺激，并根据俄里调节算法得到新的组织表型；

步骤六：分析免疫系统作用下的骨折愈合活动；

步骤七：计算新的骨折区域单元材料属性；

步骤八：判断程序是否满足终止条件，若不满足，程序则从步骤三开始进入下一个迭代循环；若满足，则程序终止，并记录骨折愈合时间。

2.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤一中骨折部位三维几何模型的建立过程如下：

步骤一一：通过医疗影像设备CT得到多张格式为DICOM的图像；

步骤一二：将CT中获得的图像导入Mimics软件中进行三维重建；

步骤一三：将三维重建后的骨折区域模型导入Geomagic软件中进行平滑处理以及实体化操作，得到骨折部位的三维几何模型。

3.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤二中将得到的几何模型导入到网格划分软件中进行网格划分，建立骨折区域的有限元模型。

4.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤三中获取骨折区域的单元材料具体过程为：

骨折区域单元材料属性可分为初始骨折区域单元材料属性赋值和进行仿真得到的骨折区域单元材料属性的结果进行赋值；

初始情况下，骨折区域由肉芽组织填充，因此，初始骨折区域的单元材料属性为肉芽组织的材料属性；

随后的骨折区域的原材料属性在步骤七获得；

本发明共涉及四种组织类型，分别为肉芽组织，纤维结缔组织，软骨组织和骨组织；

各组织体积分数有如下关系：

式中，j为组织表型；n_t为组织表型总数量；φ_j为组织j的体积分数。

5.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述的步骤四中骨折区域的有限元分析，求解骨折区域单元所受的八面体剪应变和流速的具体过程为：

步骤四一：施加外载荷；

在骨折愈合过程中，适当大小的轴向载荷对骨折愈合起到促进的作用，所以在骨折区域有限元模型的顶端施加轴向外载荷；

步骤四二：设置边界条件；

在骨折区域末端设置完全约束，即骨折区域末端的平移和转动都为0，边界条件的设置还包括间充质细胞的来源设置，间充质细胞来源需要根据骨折区域的CT图像来确定；

步骤四三：骨折区域单元多孔弹性力学模型的建立；

将骨折区域单元堪称是多空弹性材料，则有如下关系式：

a.固体基质、液相和总的应力应变关系如下：

σ^s＝-φ_spI+σ^E (2)

σ^f＝-φ_fpI (3)

σ^t＝σ^s+σ^f＝-pI+σ^E (4)

式中，σ^s、σ^f、σ^t分别为固相、液相和总的应力张量；p为液体压力；φ_s、φ_f分别为固相和液相的体积分数；σ^E为有效应力张量；I为单位张量；

线弹性材料的有效应力张量可以表示为：

σ^E＝Cε (5)

式中，σ^E为有效应力张量；C为刚度张量；ε为总的弹性应变；

刚度张量由下式表示：

式中，E为弹性模量；v为泊松比；

b.考虑到两相均不可压缩和各向同性，多孔弹性模型的连续性方程为：

式中，φ_f为液相的体积分数；v^s、v^f分别为固相和液相的速度向量；

c.固相和液相的动量方程如下：

式中，π^s、π^f分别为固相和液相的体力向量；

为液相体积分数；k为渗透率；v^f、v^s分别为固相和液相的速度向量；σ^s、σ^f、σ^E分别为固相、液相和有效的应力张量；p为液体压力；

通过有限元法求解上述方程，可求得弹性应变ε和液相的速度向量v^f；

步骤四四：求解八面体剪应变；

八面体剪应变与弹性应变ε之间的关系如下：

式中，γ₈为八面剪应变；ε_x、ε_y和ε_z分别为x方向、y方向和z方向的正应变；γ_xy、γ_yz和γ_xz分别为xy面、yz面、xz面上的剪应变；

根据上述求解，最终得到骨折区域单元所受的八面体剪应变γ₈和液相的速度向量v^f。

6.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤五中求解骨折区域单元所受的力学刺激，并根据力调节算法得到新的组织表型的具体过程为：

步骤五一：求解骨折区域单元所受的力学刺激；

骨痂单元的力学刺激与八面体剪应变和液相的速度具有如下关系：

式中，S为骨痂单元的力学刺激；γ₈为八面体剪应变；v^f为液相的速度；a，b分别为经验常数；

液相速度v^f可由下式求得：

式中，v^f为液相的速度向量；v_x、v_y和v_z分别为x方向、y方向和z方向上的速度；

步骤五二：根据力调节算法获得对应的组织表型；

骨折区域中的组织分化是由骨折区域所受的力学刺激决定的，不同的力学刺激会使间充质干细胞向不同的细胞类型分化，进而形成不同的组织表型；本发明中由间充质细胞分化形成的组织表型共有三种：纤维结缔组织、软骨组织和骨组织；其中，骨组织又分为成熟的骨组织和不成熟的骨组织；设定不同的细胞在对应的力学刺激大小范围内生成不同的组织表型，即S在0、n_r、n_m、1和m为分隔点的区间中会产生不同的结果：当S>m时成纤维细胞会变为纤维结缔组织；当1<S<m时，软骨细胞会变为软骨组织；当n_m<S<1时成骨细胞会变为不成熟的骨组织，n_r<S<n_m，成骨细胞会变为成熟的骨组织；当0<S<n_r时会产生骨吸收现象。

7.根据权利要求书1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤六中免疫系统作用下的骨折愈合活动的具体过程为：

免疫系统作用非线性常微分方程组来模拟，涉及到的组织类型有软骨组织和骨组织；涉及到的细胞有吞噬细胞、间充质干细胞、软骨细胞和骨细胞；在骨折愈合过程中，吞噬细胞会清除坏死骨组织和死亡细胞组成的碎屑并释放生长因子；间充质干细胞向成骨细胞分化或合成软骨细胞形成软骨；成骨细胞在生长因子的作用下加速增殖并合成骨组织；

碎屑密度随时间的变化率如下公式所示：

式中，D为碎屑密度；R_D为巨噬细胞吞噬速率的饱和度；M为巨噬细胞浓度；

巨噬细胞浓度随时间变化率如下公式所示：

式中，M为巨噬细胞浓度；R_m为巨噬细胞迁移到损伤部位的最大速度；d_M为迁移系数；

巨噬细胞在会释放生长因子，生长因子的浓度相对于时间的变化率如下公式所示：

式中，c_f为生长因子浓度；k₀和k₁为细胞因子产生的速率常数；D为碎屑密度；M为巨噬细胞浓度；d_cf为细胞因子的恒定衰减率；

间充质干细胞浓度随细胞的迁移和分裂而增加，直到骨折区域允许的间充质干细胞最大浓度，随着间充质干细胞浓度的增大会对间充质干细胞的增殖速率起到抑制作用，间充质干细胞浓度随时间的变化率公式如下所示：

式中，R_m为间充质干细胞的迁移率；A_m为间充质干细胞总增殖率；C_m为间充质干细胞浓度度；K_lm为骨折区域允许的间充质干细胞最大浓度；F为抑制间充质干细胞增殖系数；

当间充质干细胞分化为成骨细胞或成骨细胞增殖时，成骨细胞的浓度会增加；当成骨细胞分化为骨细胞时和迁移到其他位置时，成骨细胞的浓度会下降；成骨细胞浓度变化率如下公式所示：

式中，C_b为成骨细胞浓度；A_b为成骨细胞总增殖率；K_lb为骨折区域允许的成骨细胞最大浓度；F为抑制间充质干细胞增殖系数；C_m为间充质干细胞密度；d_b为成骨细胞的迁移速率；

软骨组织随时间的变化率公式如下所示：

式中，m_c为软骨组织密度；p_cs为软骨组织合成速率；q_cd为软骨组织降解速率；C_m为间充质干细胞浓度，C_b为骨细胞浓度；

骨组织随时间的变化率公式如下所示：

式中，m_b为骨组织密度；p_bs为骨组织合成速率；q_bd为骨组织降解速率；C_b为骨细胞浓度。

8.根据权利要求书中1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤七中计算新的骨折愈合区域单元材料属性的具体过程为：

在骨折愈合初期，骨折区域有肉芽组织填充；随着骨折愈合的进行，间充质干细胞扩散到骨折区域，并且发生增殖，分化，凋亡过程；随着间充质干细胞的侵入，骨折区域单元的材料属性也随之发生变化；新的骨折区域单元材料属性，即骨折区域单元的弹性模量和泊松比可由下式求得：

式中，E为更新后的骨折区域单元弹性模量；

为细胞最大浓度；n_c为细胞总弄都；v_granulation为肉芽组织弹性模量；j为组织类型；v_j为组织j的弹性模量；φ_j为组织j的体积分数。

9.根据权利要求书中1所述的一种基于免疫系统的骨折愈合仿真方法，其特征在于：所述步骤八中判断程序是否终止的具体过程如下：

当骨折达到愈合后，骨折区域中只有骨组织；所以程序终止的判断条件为骨折区域所有单元的材料属性与骨的材料属性是否相等；

若不相等，则程序从步骤三开始进入下一个迭代循环；

若相等，则程序终止，并记录骨折愈合时间。

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