CN113350281A - 载药聚合物胶束及其制剂和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了载药聚合物胶束及其制剂和制备方法，其中载药聚合物胶束包含或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，药物活性成分与两亲性聚合物的质量比为约1:1至约1:10，其定义如说明书中所述。本发明的载药聚合物胶束及其制剂可以用于医药领域中且产生有益效果。

Description

载药聚合物胶束及其制剂和制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及载药聚合物胶束及其制剂，该载药聚合物胶束包含疏水性药物活性成分和两亲性聚合物或由疏水性药物活性成分和两亲性聚合物组成。本发明还涉及所述载药聚合物胶束的制备方法以及该载药聚合物胶束及其制剂在治疗受试者的肿瘤中的应用。
背景技术
许多药物是疏水性的，在水中的溶解度非常小。对于这些难溶于水的药物，为了获得理想的制剂以实现想要的临床使用和治疗效果，需要增加它们的水溶解度。本领域中已知多种可以用于增加疏水性药物的水溶解度的方法和技术，包括环糊精包合、固体分散、微粉化、使用增溶剂等。近年来，有研究使用两亲性聚合物作为难溶于水的药物的载体，将难溶于水的药物制成胶束，以增加疏水性药物的溶解度。对于适用于载药胶束中的两亲性聚合物，其亲水段多为聚乙二醇片段，疏水段多为聚乳酸片段等。至今，还没有发现关于聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚己内酯嵌段共聚物成功用于制备合乎需求的载药胶束的报道。
本领域技术人知道，对于特定结构类型的化合物，其能否被制备成聚合物胶束存在较大不确定性，有时甚至很难获得在稳定性、载药量、包封率、粒径大小、粒径PDI和药物释放行为等方面都合乎需求的胶束及其制剂。WO 2014/113413A1中公开了一类Bcl-2/Bcl-xL抑制剂及其用于治疗某些疾病例如肿瘤的方法和用途(在此通过引用将该专利文献的全部内容并入本说明书)，但没有提及所述化合物的任何胶束制剂。
因此，对能够向患者体内递送高载量的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂且具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和改善的药动学特征的载药聚合物胶束及其制剂仍然存在未满足的需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供适用于向有需要的患者递送高载量的下式(I)、(II)或(III)所示的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物的聚合物胶束及其制剂，该载药聚合物胶束及其制剂具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和改善的药动学和药效学特征。
本发明的另一个目的是提供本发明的载药聚合物胶束及其制剂的制备方法和使用方法或用途。
本发明人经过系统深入的实验研究后发现，使用一定质量比的某些两亲性聚合物可以成功地将如下式(I)、(II)或(III)所示的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物制备成稳定的聚合物胶束，所制得的胶束载药量大，具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和药物释放行为等特征。基于该研究结果，本发明人完成了本发明。
可以从不同方面描述本发明，这些方面的任一方面及其任一方案或形式中所描述的发明既相互独立又彼此关联，构成本发明的内容。
本发明的第一方面提供一种载药聚合物胶束，其包含药物活性成分和两亲性聚合物，或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，其中所述的药物活性成分选自具有结构式(I)、(II)或(III)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其可以与一种或多种其它适合的抗肿瘤药物组合：
Figure BDA0002958163020000021
Figure BDA0002958163020000031
其中，
A环是
Figure BDA0002958163020000032
X选自亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基和亚杂环烷基，它们各自可以进一步被取代；
Y选自(CH2)n-N(Ra)2和
Figure BDA0002958163020000033
Q选自O、O(CH2)1-3、NRc、NRc(C1-3亚烷基)、OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；
Z是O或NRc；
R1和R2独立选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
R3选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、NR'R”、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'和SO2NR'R”；
R'、R”和R”'独立地为H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
R'和R”或R”和R”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R5是氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R6选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
R7选自氢、烷基、烯基、(CH2)0-3环烷基、(CH2)0-3环烯基、(CH2)0-3杂环烷基、(CH2)0-3芳基和(CH2)0-3杂芳基，其中的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可以进一步被取代；
R8选自氢、卤素、NO2、CN、CF3SO2和CF3；
Ra选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
Rb是氢或烷基；
Rc选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；以及
n、r和s独立地为1、2、3、4、5或6，
其中所述的两亲性聚合物选自包含聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)或聚乙二醇(PEG)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)或聚ε-己内酯(PCL)结构的共聚物，以及该共聚物与其它适合的共聚物的组合，例如与具有P-糖蛋白外排抑制作用的共聚物例如聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)，和/或带奥曲肽(OCT)靶向配基的共聚物例如奥曲肽-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(OCT-PEG-DSPE)中的一种或多种的组合，且其中所述的药物活性成分与两亲性聚合物的质量比为约1:1至约1:10。
本发明的第二方面提供一种药物胶束制剂，其包含本发明第一方面的载药聚合物胶束，以及药学上可接受的介质或辅料。
本发明的第三方面提供用于制备本发明第一方面的载药聚合物胶束的方法，该方法包括以下步骤：
(1)向适合的容器中加入适量体积的由有机溶剂组成的有机相，该有机溶剂选自二氯甲烷、C1-C4醇、四氢呋喃、三乙胺和水或它们中二种或更多种的混合物；
(2)将适量的所述药物活性成分和两亲性聚合物溶解在上述有机相中形成溶液；
(3)提供水相，该水相包括或选自制药用水和含水的药用介质；
(4)在搅拌下将相应体积的水相加入步骤(2)得到的溶液中形成混合物，在搅拌一段时间后，旋转蒸发除去混合物中的有机溶剂，得到所需的胶束；以及
(5)任选地过滤所得到的包封药物活性成分的胶束。
本发明的第四方面提供第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病；可替代地，该方面提供一种可用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的第一方面的载药聚合物胶束，所述的疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病。
本发明的第五方面提供一种使用本发明第二方面的药物胶束制剂治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的方法，所述的疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病，该方法包括对所述的患者施用治疗有效量的第二方面的药物胶束制剂。
经试验研究证明，本发明的载药聚合物胶束及其制剂有利于所含的药物活性成分在肿瘤组织以及内涵体等弱酸性环境下释放，提高了药物活性成分在肿瘤细胞的递送效率和摄取效率。本发明的载药聚合物胶束及其制剂在动物体内稳定，具有改善的药动学特征，例如本发明的载药聚合物胶束及其制剂相比于普通注射剂具有更低的表观分布容积和更高的血液暴露量。另外，本发明的载药聚合物胶束及其制剂具有明显增强的抑制癌细胞生长的作用。因此，预期本发明的载药聚合物胶束及其制剂可用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病，该疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病。尤其，本发明的载药聚合物胶束及其制剂可用于治疗患者的恶性肿瘤，例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌和结肠癌等实体瘤，以及白血病例如急性髓细胞性白血病和淋巴瘤例如非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。此外，本发明的载药聚合物胶束及其制剂还可以与其他化疗药物联用，增强化疗药物的抗肿瘤效果。
附图说明
图1显示了本发明载药聚合物胶束的粒径大小和分布的测定结果。
图2显示了本发明载药聚合物PEOz-PCL胶束的体外药物释放研究结果。
图3显示了使用实施例1的胶束获得的放大43000倍电镜图。
图4显示了使用实施例3的胶束获得的放大37000倍电镜图。
图5显示了实验动物各时间点血药浓度的平均值与时间的关系。
图6显示了本发明载药聚合物胶束明显增强了抑制肿瘤生长的作用。
图7显示了本发明载药聚合物胶束的初步安全性。
图8显示了荷瘤小鼠各时间点血药浓度的平均值与时间的关系。
图9显示了荷瘤小鼠各时间点肿瘤组织药物浓度的平均值与时间的关系。
图10至图12显示了本发明载药聚合物胶束明显增强抑制癌细胞生长的作用。
图13显示了本发明载药聚合物提高肿瘤细胞的摄取量和摄取效率的作用。
具体实施方式
上文已经概述了本发明，下面将进一步详细描述本发明并提供实施例以举例说明本发明。
为准确理解本发明中所使用的术语，下面特别定义本发明中部分术语的含义。对于在此没有特别定义的术语，它们具有本领域技术人员普遍理解和接受的含义。如果本说明书中所定义的某个术语的含义与本领域技术人员普遍理解和接受的含义不一致，则该术语的含义以本说明书中所定义的含义为准。
本发明中使用的术语“C1-C4醇”是指具有1至4个碳原子的直链或支链醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
本发明中使用的术语“药物活性成分”是指式(I)、(II)或(III)的化合物及其药学上可接受的盐，包括所述化合物及其药学上可接受的盐的水合物和溶剂合物，所述化合物的活性代谢产物及其药学上可接受的盐，以及所述化合物的所有可能的光学活性异构体、几何异构体及其药学上可接受的盐和它们的外消旋物。在一些实施方案中，“药物活性成分”可以是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它抗肿瘤药物的组合。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”是指式(I)、(II)或(III)化合物与适合的有机酸或无机酸形成的盐，或者与有机碱或无机碱形成的盐，该盐被有需要的患者服用时耐受良好且不会发生相关领域临床医生认为不可接受的不良反应或不良事件。“药学上可接受的盐”的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甘油磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、特戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、藻酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、胶质酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和葡糖酸盐，以及铵盐、碱金属盐和碱土金属盐。
本发明中使用的术语“药学上可接受的辅料”与“药学上可接受的介质”可以互换使用，是指可以与本发明中使用的药物活性成分配伍制成想要的制剂的任何药用辅料或介质。
本发明中使用的术语“治疗有效量”是本发明的载药聚合物胶束或其制剂产生临床上可检测到的响应的量。临床上可检测到的响应是与所述肿瘤相关的临床参数的一种或多种的改善，例如肿瘤尺寸减小或肿瘤消除、肿瘤扩散或转移减少、患者疼痛减轻以及其它肿瘤相关症状减轻。
本发明中使用的术语“患者”和“受试者”具有相同的含义，可以互换使用，特别是指人。
本申请中记载的所有数值范围包括其端值在内，且包括该范围内没有明确列出的任何小范围。
根据本发明的第一方面，提供一种载药聚合物胶束，其包含药物活性成分和两亲性聚合物，或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，其中所述药物活性成分与两亲性聚合物的质量比为约1:1至约1:10，所述的共聚物选自包含分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)或分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚乙二醇(PEG)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)或分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚ε-己内酯(PCL)的共聚物，且所述药物活性成分为式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第一方面的一个实施方案中，所述的药物活性成分选自(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)乙基膦酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，化合物A的结构式显示如下：
Figure BDA0002958163020000091
在第一方面的另一个实施方案中，所述的药物活性成分选自(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸(化合物B)或其药学上可接受的盐，化合物B的结构式显示如下：
Figure BDA0002958163020000092
在第一方面的另一个实施方案中，所述的共聚物选自分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)的共聚物(PEOz-DSPE)以及分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚ε-己内酯(PCL)的共聚物(PEOz-PCL)。例如，所述的共聚物可以选自分子量为约1000道尔顿至约5000道尔顿、约10000道尔顿或约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)的共聚物(PEOz-DSPE)，也可以选自分子量为约1000道尔顿至至约5000道尔顿、约10000道尔顿或约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与分子量为约1000道尔顿至至约5000道尔顿、约10000道尔顿或约20000道尔顿的聚ε-己内酯(PCL)的共聚物(PEOz-PCL)。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的共聚物选自分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的PEOz与DSPE的共聚物，优选所述的共聚物选自PEOz2000-DSPE共聚物。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的共聚物选自包含分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)与分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚ε-己内酯(PCL)的共聚物，包括其中所述的共聚物被一种或多种化学结构修饰的两亲性聚合物。例如，所述的共聚物可以选自包含分子量为约1000道尔顿至约10000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约10000道尔顿的PCL的共聚物。优选，所述的共聚物为包含PEOz2000-PCL2000的共聚物。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的两亲性聚合物选自所述分子量的PEOz-PCL共聚物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)和奥曲肽-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺共聚物(OCT-PEG-DSPE)之一或它们二者的组合。例如，所述的两亲性聚合物可以是分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PEOz与为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PCL的共聚物与TPGS或OCT-PEG-DSPE的组合，也可以是分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PCL的共聚物与TPGS和OCT-PEG-DSPE的组合，优选选自分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PCL的共聚物与TPGS或OCT-PEG2000-DSPE的组合或与TPGS和OCT-PEG2000-DSPE二者的组合，例如是PEOz2000-PCL2000共聚物与TPGS或OCT-PEG2000-DSPE的组合或与TPGS和OCT-PEG2000-DSPE二者的组合。
在第一方面的一个实施方案中，所述的药物活性成分与两亲性聚合物的质量比可以为约1:1至约1:10，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
在第一方面的一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，且所述的两亲性聚合物选自分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的PEOz与DSPE的共聚物。优选，所述的药物活性成分为化合物A，且所述的两亲性聚合物为PEOz2000-DSPE共聚物。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-DSPE共聚物，且化合物A与PEOz2000-DSPE的质量比为约1:1至约1:10，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-DSPE共聚物，且化合物A与PEOz2000-DSPE的质量比为约1:1。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-DSPE共聚物，且化合物A与PEOz2000-DSPE的质量比为约1:2。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-DSPE共聚物，且化合物A与PEOz2000-DSPE的质量比为约1:3。
在第一方面的一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，且所述的两亲性聚合物选自分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚ε-己内酯的共聚物。
在第一方面的另一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，且所述的两亲性聚合物为PEOz2000-PCL2000共聚物，该共聚物可以与TPGS以及OCT-PEG-DSPE例如OCT-PEG2000-DSPE之一或它们二者组合使用。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-PCL2000共聚物，且化合物A与PEOz2000-PCL2000的质量比为约1:1至约1:10，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10，该共聚物可以与TPGS以及OCT-PEG-DSPE(例如OCT-PEG2000-DSPE)之一或它们二者组合使用。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-PCL2000共聚物，且化合物A与PEOz2000-PCL2000的质量比为约1:1，该共聚物可以与TPGS以及OCT-PEG-DSPE(例如OCT-PEG2000-DSPE)之一或它们二者组合使用。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-PCL2000共聚物，且化合物A与PEOz2000-PCL2000的质量比为约1:2，该共聚物可以与TPGS以及OCT-PEG-DSPE(例如OCT-PEG2000-DSPE)之一或它们二者组合使用。
在第一方面的再一个实施方案中，所述的药物活性成分为化合物A，所述的两亲性聚合物为PEOz2000-PCL2000共聚物，且化合物A与PEOz2000-PCL2000的质量比为约1:3，该共聚物可以与TPGS以及OCT-PEG-DSPE(例如OCT-PEG2000-DSPE)之一或它们二者组合使用。
在第一方面的一个实施方案中，所提供的载药聚合物胶束具有20-300纳米的平均粒径，例如20-150纳米、20-200纳米、50-150纳米、50-200纳米、100-200纳米或100-300纳米的平均粒径。
在第一方面的一个实施方案中，所提供的载药聚合物胶束粒径分布具有0.05～0.4的多分散系数(PDI)；优选，所提供的载药聚合物胶束粒径分布具有0.05～0.2或0.05～0.15的PDI。
在第一方面的另一个实施方案中，所提供的载药聚合物胶束的药物活性成分的包封率大于80％，例如为85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和100％；优选，药物活性成分的包封率为95％或更大，例如96％、97％、98％、99％和100％。
在第一方面的实施方案中，PEOz、PEG或PCL的分子量可以是选自下列范围的任何适合分子量：约1000道尔顿至约2000道尔顿、约3000道尔顿、约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约2000道尔顿至约3000道尔顿、约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约3000道尔顿至约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约4000道尔顿至约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约5000道尔顿至约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约6000道尔顿至约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；约7000道尔顿至约8000道尔顿、约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿；以及约8000道尔顿至约9000道尔顿、约10000道尔顿、约11000道尔顿、约12000道尔顿、约13000道尔顿、约14000道尔顿、约15000道尔顿、约16000道尔顿、约17000道尔顿、约18000道尔顿或约19000道尔顿。优选，分子量为选自下列范围的任何适合分子量：约1000道尔顿至约2000道尔顿、约3000道尔顿、约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿或约8000道尔顿；约2000道尔顿至约3000道尔顿、约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿或约8000道尔顿；约3000道尔顿至约4000道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿或约8000道尔顿；约4000道尔顿至约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿或约8000道尔顿；约5000道尔顿至约6000道尔顿、约7000道尔顿或约8000道尔顿；约6000道尔顿至约7000道尔顿或约8000道尔顿；约7000道尔顿至约8000道尔顿、约9000道尔顿或约10000道尔顿。例如，分子量可以为约1500道尔顿、约2000道尔顿、约2500道尔顿、约3000道尔顿、约3500道尔顿、约4000道尔顿、约4500道尔顿、约5000道尔顿、约6000道尔顿、约7000道尔顿、约8000道尔顿、约9000道尔顿或约10000道尔顿。
在第一方面的任意一个实施方案中，所提供的载药聚合物胶束可以在含水的可药用溶剂中，也可以在冻干制剂中。
根据本发明的第二方面，提供一种药物胶束制剂，该制剂包含本发明第一方面的任意一个实施方案的载药聚合物胶束，以及药学上可接受的介质或辅料。
在第二方面的一个实施方案中，所述的药物胶束制剂为溶液，其中所述的载药聚合物胶束均匀分散在含水介质中，该含水介质可以是或包含制药用水，例如纯化水、注射用水和灭菌注射用水，也可以是药学上可接受的辅料的水溶液，例如表面活性剂的水溶液、不同离子强度的缓冲溶液、临床上常用的葡萄糖溶液、生理盐水和林格液等。所述的溶液除了包含所述的载药聚合物胶束外，还可以包含其它适合的药学上可接受的辅料，例如表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、金属离子络合剂、防腐剂等。适用的表面活性剂包括但不限于非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如泊洛沙姆类(例如，泊洛沙姆188)，聚山梨酯类(例如，吐温，聚山梨酯80)，聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯35蓖麻油)。适用的pH调节剂包括但不限于磷酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐，例如磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠。适用的金属离子络合剂包括但不限于依地酸二钠，依地酸钙钠。适用的防腐剂包括但不限于苯甲醇，尼泊金酯类。
在第二方面的另一个实施方案中，所述的药物胶束制剂为溶液，其中所述的载药聚合物胶束均匀分散在制药用水，例如纯化水、注射用水或灭菌注射用水中。
在第二方面的再一个实施方案中，所述的药物胶束制剂为溶液，其中所述的载药聚合物胶束均匀分散在含水介质中，该含水介质是药学上可接受的辅料的水溶液。在该方案中，所述的溶液还可以包含适合的药学上可接受的辅料，包括表面活性剂。适用的表面活性剂包括但不限于非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物(泊洛沙姆类)，例如泊洛沙姆188，以及聚山梨酯类(吐温类)。
在第二方面的再一个实施方案中，所述的药物胶束制剂为冻干粉剂。在该方案中，所述的制剂还可以包含冻干制剂中常用的辅料，例如支撑骨架剂和冻干保护剂等。适用辅料的实例包括海藻糖、蔗糖、氯化钠、甘露醇和甘氨酸等。
在第二方面的一个实施方案中，所述的药物胶束制剂被配制成适合于通过肠胃外途径或经口途径给药的剂型。例如，所述的药物胶束制剂为可通过肠胃外途径给药的药物胶束制剂。
根据本发明的第三方面，提供一种制备本发明第一方面的任一实施方案的载药聚合物胶束或第二方面的载药聚合物胶束水溶液的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在适合的容器中加入适量体积的由有机溶剂组成的有机相，该有机溶剂选自二氯甲烷、C1-C4醇、四氢呋喃、三乙胺和水或它们中二种或更多种的混合物；
(2)将适量的所述药物活性成分和两亲性聚合物溶解在上述有机相中形成溶液；
(3)在搅拌下，将相应体积的水相加入步骤(2)得到的溶液中得到混合物，所述的水相选自制药用水(例如纯化水、注射用水或灭菌注射用水)和药学上可接受的辅料的水溶液，且在搅拌足够时间后，旋转蒸发除去混合物中的有机溶剂，得到所需的载药聚合物胶束(水溶液)；以及
(4)任选地过滤所得到的载药聚合物胶束(水溶液)。
在第三方面的一个实施方案中，所述的有机相为二氯甲烷和C1-C4醇的混合物，例如体积比为9:1的二氯甲烷和C1-C4醇的混合物。优选，所述的有机相为体积比为9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。
在第三方面的再一个实施方案中，所述的有机相为C1-C4醇：二氯甲烷：水的混合物，例如体积比为5-10:3-6:1的C1-C4醇：二氯甲烷：水的混合物。优选，所述的有机相为体积比为5-10:3-6:1的甲醇：二氯甲烷：水的混合物。
在第三方面的再一个实施方案中，所述的有机相为甲醇：二氯甲烷：水的混合物，优选体积比为8-9:4-5:1的甲醇：二氯甲烷：水的混合物。
在第三方面的一个实施方案中，步骤(3)中所述的搅拌足够时间是指搅拌10分钟至50分钟。
在第三方面的再一个实施方案中，所述的水相与有机相的体积比为1:5～1:20，例如1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。
在第三方面的再一个实施方案中，所述的水相与有机相的体积比为1:10～1:15，例如1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15。
在第三方面的再一个实施方案中，所述的水相与有机相的体积比为1:14。
在第三方面的一个实施方案中，所述的水相为制药用水，例如纯化水。
在第三方面的另一个实施方案中，所述的水相为药用辅料在制药用水中形成的溶液。
根据本发明的第四方面，提供本发明第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病。所述的肿瘤包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌和结肠癌等实体瘤，以及白血病例如急性髓细胞性白血病和淋巴瘤例如非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。
在第四方面的一个实施方案中，提供本发明第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者的衰老有关的疾病或眼科疾病的药物中的用途。
在第四方面的另一个实施方案中，提供本发明第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者的实体瘤的药物中的用途。
在第四方面的再一个实施方案中，提供本发明第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者的小细胞肺癌的药物中的用途。
在第四方面的再一个实施方案中，提供本发明第一方面的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者的小细胞肺癌的药物中的用途，其中所述的药物是注射用制剂。
第四方面的一个变化形式是提供一种用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂，所述的疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病。所述的肿瘤包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌和结肠癌等实体瘤，以及白血病例如急性髓细胞性白血病和淋巴瘤例如非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。
在该变化形式的一个实施方案中，提供用于治疗患者的衰老有关的疾病或眼科疾病的本发明第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂。
在该变化形式的另一个实施方案中，提供用于治疗患者的实体瘤的本发明第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂。
在该变化形式的再一个实施方案中，提供用于治疗患者的小细胞肺癌的本发明第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂。
在该变化形式的再一个实施方案中，提供用于治疗患者的小细胞肺癌的本发明第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂，其中制剂是注射用制剂。
本领域技术人员使用上文一般描述的方法，结合以下实施例中举例说明的方法，或其变化形式，可以制备得到本发明的载药聚合物胶束，且可以使用本领域中已知的方法进一步将所得到的载药聚合物胶束制备成所需要的剂型。
例如，本领域技术人员可以通过本领域中常用的方法或本说明书的实施例中具体描述的方法制备将本发明的载药聚合物胶束制备成所需要的冻干粉制剂。
本发明中所述的药物活性成分是本领域中已知的，例如本领域技术人员可以根据WO 2014/113413A1中描述的一般方法和制备实施例，制备得到它们。在此通过引用将该专利申请公开的全部内容并入本说明书。
根据本发明的药物制剂的剂型可以是临床上适用于治疗所述疾病的任何剂型，包括溶液、混悬液、凝胶、冻干粉、胶囊或片剂等。优选地，本发明药物制剂的剂型是适用于注射(例如静脉输注)的剂型。
如果将根据本发明的载药聚合物胶束配制用于通过注射给药，例如通过静脉内输注，则该用于注射的制剂可以以单位剂型存在，存在于例如安瓿、西林瓶、预灌封注射器或多剂量容器中。
本领域技术人员理解，根据本发明的药物制剂除了包含根据本发明的载药聚合物胶束外还可以根据需要包含至少一种药学上可接受的赋形剂，例如选自由如下各项组成的组的赋形剂：等渗剂、湿润剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、缓冲剂、酸化基、碱化剂、抗氧化剂、螯合剂、着色剂、络合剂、矫味剂、助悬剂以及润滑剂。这些赋形剂是本领域中已知的，本领域技术人员根据本发明的内容可以选择合适的一种或多种赋形剂添加到本发明的药物制剂中以实现本发明的目的。
本发明中使用的药物活性成分式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐是Bcl-2/Bcl-xL有效抑制剂，因此预期根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂能够用于治疗通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病，例如衰老有关的疾病、眼科疾病和癌症。所述的癌症可以选自肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、急性巨核细胞白血病、MALT、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、侵袭性NK细胞白血病、黑色素瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、多胚胎发性细胞瘤、宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病、增生性小圆细胞瘤、原发性预成型腹膜癌、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎胎儿、胎儿、横纹肌肉瘤、纤维瘤、Richter’s征转化里希特的转变、纤维肉瘤、直肠癌、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病大脑、煤烟尘疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、Sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症、肺癌、淋巴管瘤、肾母细胞瘤、淋巴管肉瘤。例如，所述的癌症可以选自乳腺癌、小细胞癌(小细胞肺癌、小细胞食管癌)、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌、神经内分泌癌、神经内分泌瘤、卵巢癌、胃癌、头颈癌、唾液腺肿瘤、结/直肠癌、孤立性纤维瘤、胸腺癌、黑色素瘤、腺样囊性癌。
可以通过口服、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射和皮下注射等途径将根据本发明的药物制剂施用于有需要的患者以治疗该患者的通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病，例如上述的癌症。
因此，本发明的第五方面提供一种使用本发明第一方面的载药聚合物胶束或第二方面的药物胶束制剂治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂施用给所述的患者。
在本方面的一个实施方案中，提供一种治疗患者的实体瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂施用给所述的患者。
在本方面的另一个实施方案中，提供一种治疗患者的小细胞肺癌的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂施用给所述的患者。
在本方面的另一个实施方案中，提供一种治疗患者的衰老有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂施用给所述的患者。
在本方面的另一个实施方案中，提供一种治疗患者的眼科疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本发明的载药聚合物胶束或其制剂施用给所述的患者。
有关领域的临床医生可以根据所治疗的疾病的性质、治疗的时间以及患者的年龄和身体状况，选择和确定本发明的载药聚合物胶束或其制剂中药物活性成分式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量和方案以提供所需的治疗效果。可以使用单一剂量或以合适间隔给予多次剂量方便地给予所需剂量，例如每天给药1次、2次或更多次合适的剂量。例如，可以根据以下方案给予本发明的载药聚合物胶束或其制剂中的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐：1次剂量/天，持续2天，休息5天，持续2周；1次剂量/天，持续3天，休息4天，持续3周；每周1次给药，持续2周；每周1次给药，持续4周；或者，根据实际情况确定的适当剂量方案。
本发明的载药聚合物胶束或其制剂中的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的适用剂量可以约0.05毫克至约500毫克/剂或约0.5毫克至约250毫克/剂的量给予。例如，可以以单位剂量约0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐给予本发明的载药聚合物胶束或其制剂。
在癌症的治疗中，可以与其它化学治疗剂和/或辐射联合给予本发明的载药聚合物胶束或其制剂。例如，可以与一种或多种用于治疗小细胞肺癌的其它化学治疗剂和/或辐射联合给予本发明的载药聚合物胶束或其制剂。
实施例
为进一步详细说明本发明，提供下面的实施例。这些实施例仅用于举例说明本发明，不应以任何方式被解释为对本发明范围的任何限制。
关于实施例中使用的方法和仪器，如果没有详细说明，则所使用的方法和仪器是本领域中常规使用的方法和仪器。
实施例1：本发明载药聚合物PEOz-PCL胶束的制备
制备工艺：首先，将24mg化合物A和72mg两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-2000道尔顿)完全溶解于42ml甲醇：二氯甲烷：水(65:35:8)混合溶剂中，量取3ml纯化水加入正在搅拌的上述溶液中，搅拌30min后旋转蒸发除去有机溶剂，得胶束初液。将胶束初液用纯化水稀释定容至10ml，再通过0.22μm的PES滤膜去除大颗粒，滤液再经超滤去除有机溶剂和溶解在有机溶剂中的游离药物，再将超滤管内液重悬得包封药物的胶束溶液，加入海藻糖冻干可得胶束粉末长期保存。
实施例2：本发明抑制细胞外排的载药聚合物PEOz-PCL胶束的制备
制备工艺：首先，将20mg化合物A、62.49mg两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-2000道尔顿)、4.73mg TPGS完全溶解于42ml甲醇：二氯甲烷：水(65:35:8)混合溶剂中，量取3ml纯化水加入正在搅拌的上述溶液中，搅拌30min后旋转蒸发除去有机溶剂，得胶束初液。将胶束初液用纯化水稀释定容至10ml，再通过0.22μm的PES滤膜去除大颗粒，滤液再经超滤去除有机溶剂和溶解在有机溶剂中的游离药物，再将超滤管内液重悬得包封药物的胶束溶液，加入海藻糖冻干可得胶束粉末长期保存。
实施例3：本发明肿瘤靶向性载药聚合物PEOz-PCL胶束的制备
制备工艺：首先，将10mg化合物A、31.25mg两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-2000道尔顿)、5.88mg OCT-PEG-DSPE完全溶解于42ml甲醇：二氯甲烷：水(65:35:8)混合溶剂中，量取3ml纯化水加入正在搅拌的上述溶液中，搅拌30min后旋转蒸发除去有机溶剂，得胶束初液。将胶束初液用纯化水稀释定容至10ml，再通过0.22μm的PES滤膜去除大颗粒，滤液再经超滤去除有机溶剂和溶解在有机溶剂中的游离药物，再将超滤管内液重悬得包封药物的胶束溶液，加入海藻糖冻干可得胶束粉末长期保存。
实施例4：本发明靶向肿瘤且抑制细胞外排的载药聚合物PEOz-PCL胶束的制备
制备工艺：首先，将20mg化合物A、62.49mg两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-2000道尔顿)、4.73mg TPGS、5.88mg OCT-PEG2000-DSPE完全溶解于42ml甲醇：二氯甲烷：水(65:35:8)混合溶剂中，量取3ml纯化水加入正在搅拌的上述溶液中，搅拌30min后旋转蒸发除去有机溶剂，得胶束初液。将胶束初液用纯化水稀释定容至10ml，再通过0.22μm的PES滤膜去除大颗粒，滤液再经超滤去除有机溶剂和溶解在有机溶剂中的游离药物，再将超滤管内液重悬得包封药物的胶束溶液，加入海藻糖冻干可得胶束粉末长期保存。
实施例5：本发明载药聚合物PEOz-PCL(亲水端疏水端不同比例)胶束的制备
考察化合物A和两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量分别为2000-5000道尔顿、5000-2000道尔顿)胶束制备情况。
制备工艺：首先，将6mg化合物A和33mg两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-5000道尔顿、分子量5000-2000道尔顿)完全溶解于2ml丙酮中为有机相，用滴管慢慢滴加有机相入正在搅拌的16ml纯化水水相中，再搅拌10min后旋转蒸发除去有机溶剂，得胶束初液。将胶束初液用纯化水稀释定容至10ml，再通过0.22μm的PES滤膜去除大颗粒，滤液再经超滤去除有机溶剂和溶解在有机溶剂中的游离药物，再将超滤管内液重悬得包封药物的胶束溶液，加入海藻糖冻干可得胶束粉末长期保存。
实施例6：本发明载药聚合物胶束的包封率测定
包封率计算方法：包封的药物量/药物投料量*100％
包封率测试方法：取胶束溶液液相检测浓度，C18柱，流动相A：(10mmol/L磷酸二氢钾-0.2％高氯酸溶液，氢氧化钾溶液调pH至4.0)/乙腈＝90/10(v/v)、流动相B：乙腈梯度洗脱，波长254nm。
测定结果：见下表。结果表明，实施例1～5的本发明包封率均大于80％。
样品 包封率(％)
实施例1 87.7
实施例2 80.2
实施例3 81.0
实施例4 83.4
实施例5(2000-5000道尔顿) 85.0
实施例5(5000-2000道尔顿) 88.5
实施例7：本发明载药聚合物胶束的粒径大小和分布的测定
将胶束溶液采用Malvern Zetasizer Nano ZS仪进行动态光散射(Dynamic LightScattering，DLS)分析，测定胶束的粒径及其分布。
样品 Size(nm) Pdi
实施例1 43.91 0.099
实施例2 44.91 0.084
实施例3 46.48 0.087
实施例4 47.09 0.126
测定结果见图1。由图1可见，两亲嵌段共聚物PEOz-PCL(分子量2000-2000道尔顿)胶束(实施例1～4)胶束粒径均控制在40-50nm，多分散指数均小于0.20，说明胶束体系均一。
实施例8：本发明载药聚合物PEOz-PCL胶束的体外药物释放研究
取实施例1(A-PP-PM)和实施例3(A-PP/OCT-PM)所制备的样品进行体外不同pH条件的释放比较。介质选择pH 5.0和pH 7.4的PBS(磷酸二氢钠，50mM)。
试验方法：取胶束冻干粉，用纯化水复溶，取复溶液分别用释放介质pH 5.0PBS和pH 7.4PBS稀释定容至10ml(化合物A浓度约为0.025mg/ml)，平行3份，转移至25ml锥形瓶中，置恒温振荡器中振摇，在180rpm和37±0.5℃介质温度下进行体外释放试验。按设定时间间隔(1、2、4、8、24、48、72、96、120)取0.8ml释放介质，离心(10000rpm、10min)，取上清液400μl，加入400μl乙腈混匀，用HPLC测定释放介质中的化合物A浓度，计算药物释放百分率。
药物累积释放量计算公式如下：
DR/％＝(1-C2/C1)×100％
DR为累积释放度；
C1为释放前药物浓度；
C2为离心上清液药物浓度，为未释放的药物浓度。
试验结果：见图2。结果显示，实施例1(A-PP-PM)在pH 5.0的释放介质中释放速率明显快于在pH 7.4释放介质中的释放速率，在120h内pH 5.0的释放介质中释放度达到约69％，而在pH 7.4的释放介质中释放度只有约42％，可见PEOz-PCL胶束显示出明显的pH敏感性。而实施例3(A-PP/OCT-PM)处方中加入了OCT-PEG-DSPE，降低了材料的pH敏感性，释放变慢，但在pH 5.0的释放介质中释放速率仍然快于在pH 7.4释放介质中的释放速率。这种性质有利于药物在肿瘤组织以及内涵体等弱酸性环境下释放，提高药物的靶向性和递送效率。
实施例9：本发明载药聚合物胶束形态观察
采用本领域中常用的磷钨酸负染法，用透射电子显微镜观察聚合物胶束的形态。结果见图3(实施例1)和图4(实施例3)。由图3和图4可见，实施例1和实施例3的胶束体均成球形，大小较均匀。
实施例10：本发明载药聚合物胶束在CD1小鼠的药代动力学研究
分别将实施例1、化合物A的普通注射剂(由Cremophor EL/PEG400增溶)用生理盐水稀释配制浓度为2mg/mL，选取CD1小鼠，雄性，均以10mg/kg的剂量尾静脉推注给药。于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、24h、48h眼眶静脉取血，血样经预处理后，进行液质联用(LC-MS/MS)测定血浆中化合物A的含量。实验动物各时间点血药浓度的平均值与时间的关系见图5。将体内药物浓度数据用统计距法进行处理，得非房室模型参数(见下表)。
药代动力学参数 单位 实施例1 普通注射剂
CL L/h/kg 0.221 0.331
V<sub>ss</sub> L/kg 0.286 0.435
AUC<sub>last</sub> hr*ng/mL 45244 30116
AUC<sub>INF</sub> hr*ng/mL 45263 30176
T<sub>1/2</sub> hr 5.43 8.12
MRT<sub>INF</sub> hr 1.29 1.31
上表试验数据表明，本发明的载药聚合物胶束与普通注射剂相比显示了更低的表观分布容积和更高的血液暴露量。
实施例11：本发明载药聚合物胶束在SCID荷瘤小鼠中的药动-药效学研究
分别将实施例1、实施例3、化合物A的普通注射剂(由Cremophor EL/PEG400增溶)用生理盐水稀释配制浓度为10mg/mL，选取接种神经母细胞瘤IMR-32细胞的scid beige小鼠，雄性，均以50mg/kg的剂量尾静脉推注给药，连续三周，每周两次，记录荷瘤小鼠的肿瘤体积和体重变化，并于最后一次给药后15min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h、72h眼眶静脉取血，4h、24h、72h摘取肿瘤。血样和肿瘤经预处理后，进行液质联用(LC-MS/MS)分析，测定血浆和肿瘤中化合物A的含量。
实验动物体内抗肿瘤效果见图6，实验期间的动物体重变化见图7，各时间点血药浓度与时间的关系见图8，肿瘤组织中药物浓度与时间的关系见图9。
图6至图9样品：
样品组1(简称介质对照1)：生理盐水
样品组2(简称P2P2)：PEOz-PCL载药胶束(实施例1)
样品组3(简称P2P2OPD-1)：OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL载药胶束(实施例3)
样品组4(简称PC)：普通注射剂，由Cremophor EL/PEG400增溶
结果表明，实施例3选用的OCT-PEG-DSPE修饰的胶束可在肿瘤组织更多蓄积，达到提高药效的目的。
实施例12：本发明载药聚合物胶束抗肿瘤细胞增值作用研究
通过基于水溶性四唑盐(WST)的CCK-8(Cell Counting Kit-8)实验检测本发明的聚合物胶束抗肿瘤细胞增殖作用。首先，准备各受试药物，用生理盐水进行稀释，得到最终浓度为0.0152、0.0457、0.1327、0.4115、1.2346、3.7037、11.1111、33.3333、100μM的梯度液。然后分别取各浓度样品100μL加入至96孔板中，每浓度样品2个复孔，再分别准备小细胞肺癌NCI-H446细胞和神经母细胞瘤IMR-32细胞，以浓度为2×104每孔，细胞悬液体积100μL接种在已加样品的96孔板中，置于培养箱37℃、5％CO2条件下培养。在24h时间点，吸除上清，每孔加入100μL CCK-8：5％血清无酚红1640＝1：9(V/V)溶液，放入培养箱37℃、5％CO2下反应4h后用酶标仪检测，以450nm波长检测吸光度，计算细胞的存活率和用GraphPadPrism 6.0软件的非线性回归数据分析方法计算IC50。
图10样品：
实施例1化合物A/PEOz-PCL胶束、
实施例2化合物A/PEOz-PCL/TPGS胶束、
实施例3化合物A/PEOz-PCL/OCT-PEG-DSPE胶束、
实施例4化合物A/PEOz-PCL/TPGS/OCT-PEG-DSPE胶束、
不含药空白胶束(PEOz-PCL胶束和PEOz-PCL/TPGS胶束).
图11和图12样品：
样品组1(样品1，简称API)：模型药物A溶解于DMSO
样品组2(样品2，简称P2P2)：PEOz-PCL载药胶束(实施例1)
样品组3(样品3，简称P2P2OPD)：OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL载药胶束(实施例3)
样品组2空白(样品2-空白，简称P2P2-B)：不含药空白PEOz-PCL胶束
样品组3空白(样品3-空白，简称P2P2OPD-B)：不含药空白OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL胶束
结果见图10-12。
结果表明，在NCI-H446和IMR-32细胞中，空白PEOz-PCL胶束和空白OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL胶束对癌细胞无生长抑制作用(IC50＞100μM)，TPGS有一定的抑制癌细胞生长作用(IC50＝26μM)，含药胶束中单独添加TPGS、单独添加OCT-PEG-DSPE、联合TPGS和OCT-PEG-DSPE相比纯胶束均有明显增强抑制癌细胞生长的作用，其中OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL载药胶束相比其他组抗肿瘤细胞增值作用最强，IC50为2.7～4.8μM，初步显示可能因抑制外排或肿瘤靶向，提高了药物的递送效率，达到了增强对癌细胞的杀伤作用的目的。
实施例13：本发明载药聚合物胶束细胞摄取率研究将IMR-32细胞接种于6cm培养皿中培养过夜。次日按照5μM、25μM浓度加入药物处理细胞。在加入药物后分别于2、4、6、24h，消化细胞，PBS洗涤两次后对细胞进行计数，离心吸除上清，将细胞沉淀保存至-80℃以备分析。
取细胞沉淀样品于室温下充分解冻后，按每6*106个细胞加400μL细胞裂解液的方式，每个样品中加入相应体积的细胞裂解液，2500rpm振荡2min，静置20min充分裂解细胞，混匀。取50μL细胞沉淀裂解混悬液于1.5ml EP管中，加入1000μL含有内标(5ng/mL，甲苯磺丁脲)的乙腈沉淀蛋白，涡旋振荡2min，13000rpm离心10min，取上清200μL入装有内衬管的液相小瓶，取2μL进行LC-MS/MS分析。
样品组1(样品1)：模型药物A溶解于DMSO
样品组2(样品2)：PEOz-PCL载药胶束(实施例1)
样品组3(样品3)：OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL载药胶束(实施例3)
测定结果见下表和图13。
结果表明，样品组3相比样品组1和样品组2，在5μM、25μM两个剂量组中均是摄取率和摄取量最多的组，每细胞药物摄取质量呈剂量依赖性。结果显示经OCT-PEG-DSPE修饰的PEOz-PCL载药胶束增强了细胞对药物的摄取能力。
Figure BDA0002958163020000301
Figure BDA0002958163020000311
*细胞摄取率(％)＝每个样品浓度*加入的细胞裂解液体积/总药物质量*100％
Figure BDA0002958163020000312
*每个细胞摄取的药物重量(ng/细胞)＝每个样品浓度(ng/ml)*0.4ml/6/1000000个
工业实用性
本发明的载药聚合物胶束可以用于医药领域中，例如可以用于制备药物制剂，用于治疗患者中可通过抑制Bcl-2/Bcl-xL产生有益临床效果的疾病，该疾病包括恶性肿瘤、衰老有关的疾病和眼科疾病。尤其，本发明的载药聚合物胶束及其制剂可用于治疗患者的恶性肿瘤，例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌和结肠癌等实体瘤，以及白血病例如急性髓细胞性白血病和淋巴瘤例如非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。此外，本发明的载药聚合物胶束及其制剂还可以与其他化疗药物联用，增强化疗药物的抗肿瘤效果。

Claims (14)

1.载药聚合物胶束，其包含药物活性成分和两亲性聚合物，或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，其中所述药物活性成分与两亲性聚合物的质量比为1:1至1:10，所述的药物活性成分选自具有式(I)、(II)或(III)结构的化合物：
(I)
Figure FDA0002958163010000011
(II)
Figure FDA0002958163010000012
(III)
Figure FDA0002958163010000013
上述结构式中，
A环是
Figure FDA0002958163010000014
X选自亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基和亚杂环烷基，它们各自可以进一步被取代；
Y选自(CH2)n-N(Ra)2和
Figure FDA0002958163010000021
Q选自O、O(CH2)1-3、NRc、NRc(C1-3亚烷基)、OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；
Z是O或NRc；
R1和R2独立选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
R3选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、NR'R”、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'和SO2NR'R”；
R'、R”和R”'独立地为H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
R'和R”或R”和R”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R5是氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R6选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
R7选自氢、烷基、烯基、(CH2)0-3环烷基、(CH2)0-3环烯基、(CH2)0-3杂环烷基、(CH2)0-3芳基和(CH2)0-3杂芳基，其中的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可以进一步被取代；
R8选自氢、卤素、NO2、CN、CF3SO2和CF3；
Ra选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
Rb是氢或烷基；
Rc选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；以及
n、r和s独立地为1、2、3、4、5或6，
或其药学上可接受的盐，该化合物任选与一种或多种其它抗肿瘤药物组合，以及
所述的两亲性聚合物选自包含分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)或聚乙二醇(PEG)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)或分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的聚ε-己内酯(PCL)结构的共聚物以及该共聚物与其它适合的共聚物例如聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)和OCT-PEG-DSPE之一或它们二者的组合。
2.权利要求1的载药聚合物胶束，其中所述的药物活性成分是具有下式结构的化合物A
Figure FDA0002958163010000031
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的载药聚合物胶束，其中所述的共聚物选自分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约20000道尔顿的PCL的共聚物，优选分子量为约1000道尔顿至约10000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约10000道尔顿的PCL的共聚物，更优选分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PEOz与分子量为约1000道尔顿至约6000道尔顿的PCL的共聚物，最优选是分子量为约2000道尔顿的PEOz与分子量为约2000道尔顿的PCL的共聚物。
4.权利要求1至3任意一项的载药聚合物胶束，其中所述的两亲性聚合物为所述分子量的PEOz-PCL与TPGS和OCT-PEG-DSPE之一或它们二者的组合，优选是所述分子量的PEOz-PCL共聚物与TPGS或OCT-PEG2000-DSPE的组合或所述分子量的PEOz-PCL共聚物与TPGS和OCT-PEG2000-DSPE二者的组合。
5.权利要求1至4任意一项的载药聚合物胶束，其中所述药物活性成分与所述两亲性聚合物的质量比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
6.一种药物胶束制剂，该制剂包含权利要求1至5任意一项的载药聚合物胶束，以及药学上可接受的介质或辅料。
7.权利要求6的药物胶束制剂，该制剂为溶液，其中所述的载药聚合物胶束均匀分散在水或含水介质中，该含水介质包含药学上可接受的辅料，该辅料包括非离子型表面活性剂，优选为泊洛沙姆类和聚山梨酯类表面活性剂，例如泊洛沙姆235和聚山梨酯80。
8.权利要求6的药物胶束制剂，该制剂为冻干粉末，任选地包含适用于冻干制剂中的抗氧剂、冻干保护剂、pH值调节剂、渗透压调节剂和支撑剂。
9.制备权利要求1至5任意一项的载药聚合物胶束的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在适合的容器中加入适量体积的由有机溶剂组成的有机相，该有机溶剂选自二氯甲烷、C1-C4醇、四氢呋喃、三乙胺和水或它们中二种或更多种的混合物；
(2)将适量的所述药物活性成分和所述的两亲性聚合物溶解在上述有机相中形成溶液；
(3)在搅拌下，将相应体积的水相加入步骤(2)得到的溶液中得到混合物，所述的水相选自制药用水(例如纯化水、注射用水和灭菌注射用水)和药学上可接受的辅料的水溶液，且在搅拌足够时间后，旋转蒸发除去混合物中的有机溶剂，得到所需的载药聚合物胶束，为水溶液；以及
(4)任选地过滤所得到的载药聚合物胶束，为水溶液。
10.权利要求9的方法，其中所述的有机相为C1-C4醇：二氯甲烷：水的混合物。
11.权利要求10的方法，其中所述的有机相为体积比为5-10:3-6:1的C1-C4醇：二氯甲烷：水的混合物，优选为体积比为5-10:3-6:1的甲醇：二氯甲烷：水的混合物，更优选为体积比为8-9:4-5:1的甲醇：二氯甲烷：水的混合物。
12.权利要求9至11任意一项的方法，其中所述的水相与有机相的体积比为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。
13.权利要求1至5任意一项的载药聚合物胶束在制备用于治疗患者中通过抑制Bcl-2/Bcl-xL可产生有益临床效果的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自与衰老有关的疾病、眼科疾病和癌症，其中所述的癌症可以选自肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、急性巨核细胞白血病、MALT、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、侵袭性NK细胞白血病、黑色素瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、多胚胎发性细胞瘤、宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病、增生性小圆细胞瘤、原发性预成型腹膜癌、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎胎儿、胎儿、横纹肌肉瘤、纤维瘤、Richter’s征转化里希特的转变、纤维肉瘤、直肠癌、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病大脑、煤烟尘疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、Sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症、肺癌、淋巴管瘤、肾母细胞瘤、淋巴管肉瘤癌。
14.权利要求13的用途，其中所述的疾病选自与衰老有关的疾病、眼科疾病、乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌，卵巢癌、神经内分泌瘤、骨髓纤维化瘤或淋巴癌。
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