CN113332432A - 防治老年性痴呆的新途径 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及δ‑阿片受体(DOR)激动剂在防治老年性痴呆中的作用。DOR激动剂的应用，为如下a1、a2、a3、a4或a5；a1：制备预防和/或治疗老年性痴呆的药物；a2：预防和/或治疗老年性痴呆；a3：抑制BACE1的表达和活性；a4：激活和/或抑制DOR调控的细胞和分子信号通路；a5：建立激活DOR进而预防和/或治疗AD的离体模型。本发明首次发现DOR激动剂作为BACE1抑制剂在阿尔兹海默症中的应用，发现且证实了DOR对BACE1表达和活性的调控作用以及其在阿尔兹海默症中可能存在的预防、治疗以及改善作用。因此，DOR激动剂可用于预防、治疗和延缓阿尔兹海默症。

Description

防治老年性痴呆的新途径
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种防治老年性痴呆的新途径。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)，俗称老年性痴呆，是一种严重危害人类健康的神经退行性脑病，目前尚无明确有效的防治措施。其典型的病理特征是细胞内由于tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结以及细胞外部β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)沉积形成的老年斑。
淀粉样蛋白沉积是AD发病的重要机制之一。大脑中进行性出现的有毒的不溶性的β淀粉样蛋白斑块引起了神经元突触功能障碍，导致神经递质无法正常传递，从而造成神经元的死亡，故而是AD的关键致病因素。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)是Aβ的前体物质。在正常生理状况下，APP由α分泌酶和γ分泌酶分别从β-N端和β-C端剪切，生成可溶性的P3肽段和内源性产物。而在病理性的代谢途径中，APP经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用产生含有39-43个氨基酸的多肽。β-分泌酶(BACE1)首先在β位点将APP裂解为β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段，然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜区域水解释放出有39～43个氨基酸组成的Aβ肽段。相比于P3肽段，Aβ肽段长度更长，并且具有毒性，更易积聚形成斑块，从而导致AD的发生发展。
因此，以Aβ蛋白为靶点，减少其在体内的积聚，已成为AD治疗的新策略。而通过抑制APP病理性剪切途径中BACE1的表达和活性从而控制Aβ肽段的生成则是其中一个合理的研究方向。在过去的十年中，对BACE1的药物研究取得了一定进展，但是也面临着重大挑战。一是临床上有效的BACE1抑制剂必须能够通过血脑屏障和神经元胞膜才能发挥效应；二是由于BACE1除了APP以外还存在其他底物，比如与髓鞘形成相关的神经调节蛋白-1，过度抑制其活性会产生一定副作用。
发明内容
关于DOR与AD的关系以往的工作积累很少，且有限的研究结果存在巨大争议。申请人首次发现，用激动剂激活δ阿片受体(Delta-opioid receptors，DOR)可在类神经细胞(高分化的PC12细胞)建立的AD模型中抑制BACE1和活性，减轻Aβ积聚造成的细胞损害，而阻断DOR的表达或减少其活动则引起相反的效应。DOR为生物体内源性受体，并且集中分布于大脑内与认知与记忆相关的脑区，我们使用的DOR激动剂能够通过血脑屏障而作用于这些部位。在正常生理状况下，DOR激动剂对BACE1的表达和活性不具有明显的抑制作用，因此不会过度抑制正常脑区/细胞的BACE1而造成相关的副作用。但在BACE1表达和/或活性过强的病理情况下，DOR的激活可显著抑制其表达与活性，减轻脑损伤。因此，我们认为靶向激活DOR是预防治疗AD的一个有效策略。
本发明的目的在于提供靶向激活DOR在抑制BACE1的表达和活性，以及其在预防和治疗AD中的新应用。
具体的，本发明的技术方案如下：
本发明首次公开了一种DOR激动剂的新应用，为如下a1、a2、a3、a4或a5：
a1：制备预防和/或治疗老年性痴呆的药物；
a2：预防和/或治疗老年性痴呆；
a3：抑制BACE1的表达和活性；
a4：激活和/或抑制DOR相关的细胞和分子信号通路；
a5：建立激活DOR进而预防和/或治疗AD的离体模型。
优选的，所述药物的活性成分包含DOR激动剂及能抑制BACEI的表达和活性的活性成分。
更优选的，所述DOR激动剂为能够激活DOR的天然或合成分子；在本发明的一些具体实施例中，所述DOR激动剂为UFP-512。
所述UFP-512的结构式如下式所示：
Figure BDA0002399014320000021
此结构虽已在本专利申请前发表，但目前对于其在预防和/或治疗肾脏纤维化的作用方面一无所知。
优选的，所述预防和/或治疗老年性痴呆的药物为预防β淀粉样蛋白沉积的药物。
优选的，使用Aβ1-42寡聚物建立AD损伤模型。
在本发明的一些具体实施例中，所述AD损伤模型建立于高分化的PC12细胞中。制备Aβ1-42寡聚物包括以下步骤：1.制备Aβ1-42HFIP溶液(1mM)：取冻存于-20摄氏度，规格为0.5mg的Aβ1-42干粉及HFIP置于冰上预冷，向试剂瓶中注入111μl的六氟异丙醇，密封，漩涡混匀后，室温下静止60min，直到液体澄清，得到Aβ1-42-HFIP溶液(1mM)。2.制备Aβ肽膜：取2支无菌的1.5ml EP管，每只分装55μlAβ1-42-HFIP溶液,室温在通风橱内打开盖子使HFIP挥发，约2h挥发完毕，得到无色透明的Aβ肽膜，可置于-20度冰箱保存。3.制备Aβ寡聚体：临用前，取一只分装管，向肽膜内加入11μl的DMSO，水浴超声(功率300w，频率35hz)处理10min，得到Aβ-DMSO溶液(5mM)。向Aβ-DMSO溶液中加入预冷的539μlPBS溶液(100μM)，漩涡混匀，置于4度冰箱孵育一天待用。
本发明第二个方面公开了一种用于预防和/或治疗老年性痴呆的药物，所述药物的活性成分包含DOR激动剂。
优选的，所述DOR激动剂为UFP-512及其它能产生类似效应的分子。
优选的，所述药物还包括药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自粘合剂、填料、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者任意组合。
更优选的，所述药物为液体状或固体状。
优选的，所述药物应用于防治老年性痴呆。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果：
目前阿尔兹海默症并没有明确有效的防治措施，并且此前多年的BACE1抑制剂的研究都宣告失败，存在诸多副作用以及药物药性弊端。本发明首次发现，DOR激动剂作为BACE1抑制剂在阿尔兹海默症中的新应用,有望弥补这一缺陷，具有前瞻性。
具体来讲，本发明首次发现且证实了DOR对BACE1表达和活性的调控作用，以及其在阿尔兹海默症中可能存在的预防、治疗以及改善作用。因此，DOR激动剂可用预防、治疗和延缓阿尔兹海默症。
附图说明
图1为DOR对BACE1活性的影响示意图；
图2为DOR对Aβ42生成的影响示意图；
图3为DOR对BACE1表达的影响示意图；
图4为在高分化PC12细胞中，分别检测DOR敲低前后BACE1表达、活性以及Aβ42生成的变化的结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
需要注意的是，如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市场获得的常规产品。
本发明的技术方案主要包括如下内容：
一、制备Aβ1-42寡聚物
具体包括以下步骤：
1.制备Aβ1-42HFIP溶液(1mM)：(1mM)取冻存于-20摄氏度，规格为0.5mg的Aβ1-42干粉及HFIP置于冰上预冷，向试剂瓶中注入111μl的六氟异丙醇，密封，漩涡混匀后，室温下静止60min，直到液体澄清，得到Aβ1-42-HFIP溶液(1mM)。
2.制备Aβ肽膜：取2支无菌的1.5ml EP管，每只分装55μlAβ1-42-HFIP溶液,室温在通风橱内打开盖子使HFIP挥发，约2h挥发完毕，得到无色透明的Aβ肽膜，可置于-20度冰箱保存。
3.制备Aβ寡聚体：临用前，取一只分装管，向肽膜内加入11μl的DMSO，水浴超声(功率300w，频率35hz)处理10min，得到Aβ-DMSO溶液(5mM)。向Aβ-DMSO溶液中加入预冷的539μlPBS溶液(100μM)，漩涡混匀，置于4度冰箱孵育一天待用。
二、建立AD损伤模型
细胞传代24小时后，更换已加入20μM Aβ1-42寡聚体神经毒物的新培养液，重新放入正常培养箱，培养48h。
三、细胞分组
将细胞分为3组：
(1)细胞对照组：正常培养的PC12细胞。
(2)DOR激活组：在培养基中加入DOR特异性激动剂UFP-512(5μmol/L)。(3)DOR激活剂+抑制剂组：在培养基中同时加入DOR特异性激动剂UFP-512(5μmol/L)和DOR特异性抑制剂那曲吲哚(1μmol/L)。
(4)DOR抑制剂组：在培养基中加入DOR特异性抑制剂那曲吲哚(1μmol/L)。
四、总蛋白的提取以及培养基的留存
在正常/AD损伤条件下，提取各组细胞总蛋白，并且留存按规定时间孵育的细胞培养基。
五、敲低DOR的表达
使用NC siRNA和DOR siRNA分别转染细胞，检测转染效率，以及DOR的敲低率。
六、检测
(1)化学发光法检测各组细胞BACE1活性；
(2)ELISA试剂盒检测细胞溶解产物和溢出培养基中Aβ42生成情况；
(3)Western blot检测细胞中BACE1表达水平。
实施例1
本实施例研究DOR对BACE1活性的影响。具体的，在高分化PC12细胞中，使用20μM Aβ1-42寡聚物建立AD损伤模型。分别使用DOR激动剂和抑制剂处理细胞30分钟以及48小时，分光光度计动力学检测DOR对BACE1活性影响。
详细实验结果如图1所示，(A)图中在正常生理条件下，DOR激动剂处理30分钟引起了BACE1活性的略微下调，而在处理细胞48小时后对BACE1的活性影响不明显。DOR抑制剂的加入显著增加了BACE1活性，并且在48小时处理点尤为突出。(B)图中：在AD损伤条件下，DOR的激活显著降低了BACE1活性，而DOR抑制剂的加入则抵消了DOR激活带来的影响。
其中，C：对照组；C+U：5μM DOR激动剂UFP-512处理组；C+U+N：5μM DOR激动剂UFP-512+1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。C+N：1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。A：AD损伤组；A+U：AD损伤条件下加入5μM DOR激动剂UFP-512；A+U+N：AD损伤条件下加入5μM DOR激动剂UFP-512和1μM DOR抑制剂那曲吲哚。A+N：AD损伤条件下加入1μM DOR抑制剂那曲吲哚。
实施例2
本实施例研究DOR对Aβ42生成的影响。具体的，在高分化PC12细胞中，ELISA试剂盒检测Aβ42生成水平。结果如图2所示，发现在正常生理条件下加入DOR激动剂对细胞溶解产物以及培养基中溢出Aβ42的浓度影响不大。而使用DOR抑制剂那曲吲哚则显著增加了细胞中以及溢到培养基中的Aβ42。其中，C：对照组；C+U：5μM DOR激动剂UFP-512处理组；C+U+N：5μMDOR激动剂UFP-512+1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。C+N：1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。
实施例3
本实施例研究DOR对BACE1表达的影响。采用Western blot进行检测，结果如图3所示，(A)在正常生理状态下，DOR的激活对BACE1的表达没有明显的影响，使用DOR抑制剂处理细胞会略微上调BACE1表达，但无显著性意义。(B)在AD损伤条件下，DOR的激活显著下调了BACE1的表达，而加入DOR抑制剂纳曲吲哚则扭转了BACE1的下调。
图3中，C：对照组；C+U：5μM DOR激动剂UFP-512处理组；C+U+N：5μM DOR激动剂UFP-512+1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。C+N：1μM DOR抑制剂那曲吲哚处理组。A：AD损伤组；A+U：损伤条件下加入5μM DOR激动剂UFP-512；A+U+N：AD损伤条件下加入5μM DOR激动剂UFP-512和1μM DOR抑制剂那曲吲哚。A+N：AD损伤条件下加入1μM DOR抑制剂那曲吲哚。
实施例4
本实施例研究在高分化PC12细胞中，分别检测DOR敲低前后BACE1表达、活性以及Aβ42生成的变化。结果如图4所示，(A)在敲低DOR表达后，在正常条件和AD损伤条件下BACE1的活性都显著增高；(B)与此相对应的，在正常条件下DOR的敲低也引起了细胞溶解产物中Aβ42浓度的显著升高。但溢出到培养基中的Aβ42水平基本不变，具体原因还需进一步研究；(C)在正常生理条件下，DOR的敲低还导致了BACE1表达的显著增高，而AD损伤同样会导致BACE1表达上调，而敲低DOR并不能在AD损伤下进一步增加BACE1的表达。图中，NC siRNA指阴性对照siRNA。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.DOR激动剂的应用，为如下a1、a2、a3、a4或a5：
a1：制备预防和/或治疗老年性痴呆的药物；
a2：预防和/或治疗老年性痴呆；
a3：抑制BACE1的表达和活性；
a4：激活和/或抑制DOR调控的细胞和分子信号通路；
a5：建立激活DOR进而预防和/或治疗AD的离体模型。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的活性成分包含DOR激动剂及能抑制BACEI的表达和活性的活性成分。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述DOR激动剂为能够激活DOR的天然或合成分子；优选的，所述DOR激动剂为UFP-512。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗老年性痴呆的药物为预防β淀粉样蛋白沉积的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，使用Aβ1-42寡聚物建立AD损伤模型；优选的，所述AD损伤模型建立于高分化的PC12细胞中。
6.一种用于预防和/或治疗老年性痴呆的药物，其特征在于：所述药物的活性成分包含DOR激动剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述DOR激动剂为UFP-512及其它能产生类似效应的分子。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自粘合剂、填料、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者任意组合。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述药物为液体状或固体状。
10.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物应用于防治老年性痴呆。
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