CN113332281A - 卫茅碱在抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了昆明山海棠提取物卫茅碱(Euonymine,TH‑1)在抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移中的用途，属于生物医药技术领域，本发明通过体外培养OX‑LDL诱导血管平滑肌细胞(A7r5)损伤模型，结果证实TH‑1能够抑制A7r5的增殖，同时诱导A7r5的凋亡，为进一步验证TH‑1预防经皮腔内冠状动脉介入治疗术(PCI)后支架内再狭窄(intra‑stent restenosis，ISR)的价值，我们建立临床前猪冠状动脉支架模型，研究结果证实TH‑1涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性，本发明为TH‑1作为天然来源的药物在制备抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及含药材料设备，含药材料设备具体的如药物洗脱支架，以及临床用于防治PCI术后ISR提供理论依据和实验支持。

Description

卫茅碱在抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种卫茅碱在抑制血管平滑肌细胞 增殖或迁移中的用途。
背景技术
经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention，PCI) 是目前全球范围内应用最广泛的心肌再灌注疗法，可有效提高冠心病和心肌梗死 患者的生存率，改善患者的生存质量。然而，PCI术后由于支架内新生的内膜逐 渐增厚演变为不稳定的动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块，导致支架 内再狭窄(in-stent restenosis，ISR),甚至可破裂进展为急性心血管不良事 件，严重影响患者预后。目前，临床上主要采用药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)来防治ISR。2014年，欧洲心脏病协会指南强调DES是ISR的最 佳治疗策略之一。DES是指表面结合有涂层药物的载体支架，在植入病变部位后 成为一个药物池，不断向病变局部位释放药物，具有靶向性好、有效治疗时间长、 全身副作用小等优点；DES通过与血管壁持续接触，发挥治疗作用，减少ISR 的发生。临床上较为常用的支架涂层药物是紫杉醇(paclitaxel)和雷帕霉素(西 罗莫司，sirolimus)及其衍生物等，使再狭窄率显著下降，但仍然存在着内皮 愈合延迟，支架内血栓形成增加等问题，严重影响其治疗效果。因此，寻找疗效 肯定、不良反应较少的抗ISR的支架涂层药物是十分必要和迫切的。
研究发现PCI术导致的血管内膜损伤可促进平滑肌细胞增殖、迁移，最 终引起血管新生内膜形成及重塑而发生血管内再狭窄(ISR)，所以有效抑制血管 平滑肌细胞(VSMCs)增殖，并尽快恢复内皮细胞(ECs)活性及加速其修复是防 治ISR的关键。目前就ISR的发生机理，已基本上把VSMCs过度增殖、迁移及凋 亡不足致使细胞大量积聚，平衡被破坏，导致细胞增殖-凋亡失衡，从而最终导 致新生内膜增生作为引起ISR的主要原因，调节VSMCs增殖与凋亡之间的平衡将 有助于治疗再狭窄的发生。
昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch)又名火把花、断 肠草、紫金皮等，为卫矛科雷公藤属植物，在我国主要分布在云南、贵州、四川 等西南地区。研究表明，昆明山海棠中含有生物碱、萜类及其糖苷类化合物等活 性成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗生育及抗移植排斥等药理作用，在临床上长期用 于治疗类风湿关节炎、红斑狼疮、慢性肾炎及银屑病等自身免疫性疾病方面。大 量研究表明，昆明山海棠(THH)提取物在抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡方面 具有良好的效果，而在对针对抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移中的效果目前还未 见报道。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移的药物，以解 决背景技术中存在的问题。
为实现以上目的本发明提供一种药物卫矛碱TH-1，其结构如图1所示，该 药物可用于在制备抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及 含药材料设备中的应用。
经研究，THH提取物THW-4能有效抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖，并呈 浓度和时间依赖性，提示THW-4有可能有预防经皮冠状动脉腔内成形术后血管再 狭窄的作用。为进一步探讨THH在预防ISR方面的潜在价值，本发明研究过程中 采用THH根部提取物中另一种有效成分卫茅碱(TH-1)是一种从昆明山海棠根木 中提取的活性单体成分，是昆明山海棠中活性最高的雷公藤次碱化合物。我们用 卫茅碱作为研究对象，研究其对ox-LDL诱导损伤人血管平滑肌细胞增殖、凋亡 的影响，探讨其在防治ISR中的可能机制。
本发明通过建立体外ox-LDL诱导的A7r5损伤模型，结果证实TH-1能够抑 制A7r5的增殖，同时诱导VSMCs的凋亡，为进一步验证TH-1预防PCI术后ISR 的价值，建立临床前猪冠状动脉支架模型，将不同剂量的TH-1涂层在支架表面， 以雷帕霉素涂层支架为阳性对照组，裸金属支架为阴性对照组，光学相干断层扫 描技术(OCT)评估TH-1涂层支架预防PCI术后再狭窄的安全性和有效性，研究 结果证实:TH-1涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织 相容性和安全性。本发明为TH-1作为天然来源的药物在制备抑制血管平滑肌细 胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及含药材料设备，以及临床用于防治PCI 术后ISR提供理论依据和实验支持。
进一步地，卫矛碱TH-1在使用时是可药用盐的形式。
进一步地，所述抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物的 药剂剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。
进一步地，卫矛碱TH-1在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心 脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用，所述的血管壁增厚 和/或管腔狭窄性心脑血管疾病是以平滑肌细胞增殖和/或迁移为病理学基础。
进一步地，所述的血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病选自动脉粥样 硬化性疾病、血管成形术后再狭窄、高血压、肺动脉高压、糖尿病血管病变引起 的疾病。
本发明还提供了一种药物洗脱支架，所述药物洗脱支架的药物涂层中含有如 式1所示的卫矛碱TH-1。
优选的，卫矛碱TH-1的用量不小于0.35μg/mm2。本发明提供的使用量为参 考使用量，具体的还得结合所应用的动物或人，或疾病的性质，严重程度个体情 况等，其给药途径和剂型可以有很大的变化范围。
目前就ISR的发生机理，已基本上把平滑肌细胞过度增殖、迁移及凋亡不足 致使细胞大量积聚，平衡被破坏，导致细胞增殖-凋亡失衡，从而最终导致新生 内膜增生作为引起ISR的主要原因，调节VSMCs增殖与凋亡之间的平衡将有助于 防治ISR的发生。本发明通过体外培养建立OX-LDL诱导损伤血管平滑肌细胞 (VSMCs)增殖模型，结果证实TH-1能够抑制VSMCs的增殖，同时诱导VSMCs 的凋亡。为进一步验证TH-1预防经皮腔内冠状动脉介入治疗术(PCI)后支架内 再狭窄(intra-stent restenosis，ISR)的价值，我们建立临床前猪冠状动脉支 架模型，研究结果证实TH-1涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生，显示出良好的组织相容性和安全性。本发明为TH-1作为天然来源的药物在制备抑制血 管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及含药材料设备，含药材料 设备具体的如药物洗脱支架，以及临床用于防治PCI术后ISR提供理论依据和实 验支持。
附图说明
图1为本发明卫茅碱TH-1的化学结构式显示图；
图2卫茅碱TH-1涂层支架可有效抑制猪冠状动脉内膜增生效果图(A,裸 金属支架组(Bare Metal Stent group,BMS)，低剂量TH-1涂层支架组，中剂 量TH-1涂层支架组可见不同程度的内膜增生，管腔缩小。高剂量TH-1涂层支架 组，雷帕霉素涂层支架组(Sirolimus-eluting Stent,SES)未见明显内膜增生.B, OCT测量定量分析结果)。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例 证的目的，决不限制本发明的保护范围。
卫矛碱TH-1由中国科学院昆明植物研究所提取，纯度99.5％，分子式，C38H47NO18，分子量：805.783。
实施例1：
本发明卫茅碱TH-1抑制VSMCSs增殖及诱导凋亡的实验。
1.大鼠胸主动脉平滑肌细胞(A7r5)的培养和传代
(1)大鼠胸主动脉平滑肌细胞(A7r5)，购自中国科学院昆明动物研究所。将购 买所得的A7r5细胞珠转移至细胞间，收集瓶内的原有培养液，加入PBS清洗两 次。按原有培养液：新配培养液＝7：3重新加液，在37℃，5％CO2，95％饱和 湿度培养箱中培养12h。弃去培养液，加入PBS清洗两次，以原有培养液：新配 培养液＝1：1加液培养12h。弃去培养液，加入PBS清洗两次，再以原有培养液： 新配培养液＝3：7加液培养12h。弃去培养液，加入PBS清洗两次，最后全部以 新配培养液培养细胞。显微镜下观测，取75cm2培养瓶中生长融合密度达80％-90％的A7r5细胞，弃去原有培养液，加入4ml的PBS清洗两次。然后加入 3ml胰酶，置于孵箱中消化3min，取出至显微镜下观察，用手拍打培养瓶，待大 部分细胞从长行贴壁细胞转化为圆形悬浮细胞后，加入3ml完全培养液终止消 化。摇晃培养瓶，使瓶内液体混合均匀，收集瓶内液体至50ml离心管，随后加 入5ml的PBS清洗培养瓶壁，将清洗液一并收集至离心管，1000r，离心5min。 弃去上清，加入1ml完全培养液重悬细胞沉淀，按1:2的比例分瓶传代，放于37℃， 5％CO2，95％饱和湿度培养箱中培养，每2天换一次液。
(2)实验分组：
将细胞随机分为8个组
①对照组(control)：正常血管平滑肌细胞(A7r5)
②模型组(model)：ox-LDL+A7r5
③TH-1组：TH-1 25umol/L+ox-LDL+A7r5
④TH-1组：TH-1 50umol/L+ox-LDL+A7r5
⑤TH-1组：TH-1 100umol/L+ox-LDL+A7r5
6)辛伐他汀组：10ug/mL+simvastatin15ng/mL+A7r5
以上各组细胞置于含10％胎牛血清(Gibco)的DMEM高糖培养基，37℃， 5％CO2、饱和湿度培养箱内培养。
2.CCK-8检测TH-1对OX-LDL诱导的A7r5增殖的影响
取贴壁生长密度达80％-90％的A7r5，加入胰酶将贴壁细胞消化下来，用完 全培养基制成3×104个/ml浓度的细胞混悬液，以每孔90ul均匀接种在96孔板 上，每组6个复孔。在37℃，5％CO2，95％饱和湿度的CO2培养箱中培养贴壁24h 后，模型组、实验组和阳性对照组给予75mg/L的ox-LDL，10ul/孔，其余组加入 10ul无血清培养基，造模培养24h。弃去原有培养液，实验组和阳性对照组加入 含药培养液，实验组分别加入25μmol/L、50μmol/L和100μmol/L浓度的卫茅碱， 阳性对照组加入15umol/L辛伐他汀，正常对照组和模型组加入不含药的培养液， 均为100ul每孔。分别培养24h、48h和72h，取出培养板，每孔加入10ul的CCK8 溶液，将培养板重新放回在培养箱内孵育2小时后，用酶标仪测定在450nm处的 OD值结果，按照以下公式计算细胞存活率：
Figure BDA0003079857670000051
，分析卫茅碱对ox-LDL诱导损伤的A7r5细胞活性的影响。
3.细胞凋亡测定
采用Annexin V-FITC/PI双标记法。将A7r5接种于6孔培养板中，在含有不 同浓度的灯盏乙素(25、50、100μmol/L)培养液中孵育56h，收集细胞并用1ml 冷PBS制成1×106细胞悬液，1000r/min，4℃离心10min，弃上清，将细胞重 悬于200μL Binding Buffer，加入10μL Annexin V-FITC和5μL PI，轻轻混匀， 闭光室温反应15min，加入300μL BindingBuffer，于1h内用流式细胞仪进行检 测，以激发波长488nm进行检测FITC和PI荧光。每样本计数20000个细胞， 用CELL Quest软件分析细胞凋亡率。
4结果
3.1 TH-1抑制A7r5的增殖
用CCK-8法测量各组光密度(OD)值，OD值反映细胞生长与增殖情况。 OX-LDL模型组OD值与对照组相比明显升高，(P<0.01)，提示OX-LDL可促进A7r5平滑肌细胞的增殖，造模成功，见表1。
表1 CCK-8法检测TH-1对A7r5平滑肌细胞增殖的影响
分组 OD值
空白对照组 0.634±0.03
模型组 0.865±0.03**
空白对照组与模型组比较，**P<0.01
分别用含有不同浓度(25,50,100μmol/L)TH-1的完全培养液与A7r5平滑肌细 胞共同孵育48小时，分析结果显示随着药物浓度的增加细胞存活率逐渐下降， 与模型组的差异有显著的统计学意义(P<0.01)，证实灯盏乙素有明显抑制A7r5 平滑肌细胞增殖的作用，见表2。
表2 不同浓度灯盏乙素作用于VSMCs 48h后对细胞存活率的影响
Figure BDA0003079857670000061
注：各实验组与模型组相比，*表示P<0.05
为测定不同时间点TH-1对A7r5的作用，于加药(25，50,100μmol/L)后 的第24、48、72小时进行CCK-8法测定，结果证实各浓度组均具有显著抑制作 用(P<0.01)。TH-1对A7r5的存活率的影响随着孵育时间的延长而逐渐下降， 至72小时各浓度给药组A7r5的存活率分别达17.8％、9.6％、5.3％，证实TH-1 对A7r5的抑制作用呈浓度和时间依赖性，(表3)。
表3 不同浓度和时间TH-1作用于A7r5后对细胞存活率的影响
Figure BDA0003079857670000062
注：各实验组与模型组相比，*表示P<0.05
3.2 TH-1诱导A7r5的凋亡
流式细胞术检测不同浓度TH-1处理A7r5细胞48h后发生细胞调亡的变化。 50μmol/L和100μmol/L灯盏乙素处理A7r5 48h后发生晚期调亡的细胞比例分别 为7.68土3.22％和22.46土3.63％；正常活细胞的比例分别为82.41土2.43％和 62.56土4.35％，与空白对照组相比，P<0.01，结果有显著的统计学差异；100 μmol/L灯盏乙素处理VSMC 48h后发生早期调亡的细胞比例为8.31土2.92％， P<0.05,有统计学差异，见表4。实验结果提示，TH-1诱导A7r5细胞凋亡，具有 潜在的抗ISR作用。
表4 流式细胞术检测TH-1处理A7r5细胞48h细胞凋亡的变化
TH-1 Q1(％) Q2(％) Q3(％) Q4(％)
Control 0.25±0.05 0.36±0.20 0.90±0.10 93.70±1.29
25μmol/L 0.38±0.40 1.60±1.05** 2.26±1.13 92.80±2.16
75μmol/L 0.36±0.50 7.68±3.22** 2.85±2.58 83.26±2.43△△
100μmol/L 0.43±0.18 22.46±3.63** 5.91±1.92# 63.65±4.31△△
与空白对照组(Control)相比，#p＜0.05，有统计学差异；*p＜0.01，有显著的 统计学差异；△△p＜0.001，有显著的统计学差异。
实施例2：临床前猪冠状动脉支架模型的建立及OCT评估ISR相关参数
1.临床前猪冠状动脉支架模型的建立
(1)将20头小型猪随机平均分为阴性对照组(bare metal stent,BMS)、TH-1低 剂量支架组(0.35μg/mm2)、TH-1中剂量支架组(0.70μg/mm2)、TH-1高剂量支 架组(1.4μg/mm2)、阳性对照组(sirolimus-eluting stent,SES)，并记录小型猪身 上所标记的数码。
(2)冠脉造影及支架植入术冠脉造影
实验动物全麻后通过右股动脉或左股动脉途径行左、右冠状动脉造影，于前 降支(left anterior descending branch,LAD)、右冠状动脉(right coronary artery,RCA)或回旋支(left circumflex,LCX)分别置入同一类型支架各一枚，支架血管直径比率 为1.1-1.2:1，应用OCT技术观察支架贴壁情况，同时行光学相干断层扫描(OCT)， 测量新生内膜厚度、支架内面积、管腔面积，新生内膜面积、计算狭窄程度＝新 生内膜面积/内弹力膜截面积)，比较各实验组上述指标28天时有无统计学差异。
2.观察终点行OCT检查并评估ISR相关参数
OCT检查：术前准备基本与前期冠状动脉支架置入术相同，经股动脉穿剌 后送入6F动脉鞘管，并将6F导引导管经造影导丝送至冠状动脉口行冠脉造影， 经多个体位造影粗率评估有无明显狭窄或闭塞。
按支架置入术的方法将BMW或Runthrough导丝送至所置支架冠状动脉远 端，将LightLabC7XR 0CT成像系统连接单元(DOC)放在消毒的专用DOC保护 罩内，确定绿色指示灯稳定亮起，从包装圈内取出Dragonfly成像导管，取5ml 注射器抽取5ml纯碘佛醇造影剂冲洗歧管排除歧管中所有空气直至导管末端尖 端流出3-5滴造影剂，将其白色接头和DOC接头对齐并顺时针旋转1/8周锁紧， 绿色指示灯开始闪动时说明DOC内部自动光学对接完成。将Dragonfly成像导 管头端轻轻放置在两个手指间，点击start scanning开始扫描，从而获取测试图像 来验证校准。OCT成像系统准备完善后，将Dragonfly成像导管沿导丝送至指引 导管再次进行校准，在透视仪器的指引下，向前移动导管直至近端标记(镜头标 记)位于支架远端10mm处，再次通过歧管注射0.5ml造影剂来清洗Dragonfly 成像导管，用注射泵向血管管腔内注射造影剂冲洗血管管腔排除目标血管的血 液，点击开始成像，成像导丝以1.0mm/s速度自动回撤，用视频显示器实时成 像，成像速度15.6帧/s，完成整个支架扫描后结束成像。OCT成像及分析通过 C7XR OCT成像系统(圣犹达公司)来完成。
3.结果
支架置入术后28天，OCT评估再狭窄参数的结果
通过OCT连续、全程观察了每枚支架的内膜增殖情况，可见到所有支架金 属支撑杆均完全内皮化，无血栓形成。测量最窄处各组(阴性对照组、低剂量 TH-1组、中剂量TH-1组、高剂量TH-1组、阳性对照组)新生内膜厚度，新生 内膜面积，管腔残余面积，支架面积，并计算狭窄程度。
3.1 OCT测量各组内膜增生厚度
术后28天测量各实验组内膜厚度，阴性对照组0.49±0.10mm，低剂量TH-1 组0.46±0.02mm，中剂量TH-1组0.30±0.11mm，高剂量TH-1组0.26±0.11mm， 阳性对照组0.23±0.05mm。经完全随机设计的方差分析，阴性对照组、低剂量 TH-1组、中剂量TH-1组、高剂量TH-1组、阳性对照组新生内膜厚度差异有统 计学意义(P＝0.002)，见表5，图2。
表5 支架置入28天后血管新生内膜厚度
Figure BDA0003079857670000081
Figure BDA0003079857670000091
注：和阴性对照组相比,*P<0.05,**P<0.01
3.2 OCT测量各组支架面积
各组支架面积测量平均值为：阴性对照组5.16±0.13mm2，低剂量TH-1组 5.67±0.11mm2，中剂量TH-1组5.41±0.16mm2，高剂量TH-1组5.24±0.22mm2， 阳性对照组5.31±0.16mm2；经完全随机设计的方差分析，五组支架面积总体比 较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6，图2。
表6 支架置入术后28天各组支架面积
Figure BDA0003079857670000092
注：各实验组两两比较，P>0.05。
3.3 OCT测量残余管腔面积
各组支架残余管腔面积：阴性对照组3.26±0.11mm2；低剂量TH-1组 3.57±0.12mm2；中剂量TH-1组3.43±0.01mm2；高剂量TH-1组3.89±0.21mm2阳性对照组3.92±0.32mm2；经完全随机设计的方差分析，五组残余管腔面积总体 比较差异有统计学意义(P<0.001),见表7，图2。
表7 支架置入术后28天残余管腔面积
Figure BDA0003079857670000093
注：和阴性对照组相比,*P<0.05,**P<0.01
3.4 OCT测量新生内膜面积
各组新生内膜面积：阴性对照组2.01±0.18mm2，低剂量TH-1组 2.18±0.19mm2，中剂量TH-1组2.17±0.52mm2，高剂量TH-1组1.91±0.42mm2， 阳性对照组1.89±0.35mm2,表8，图2。
表8 支架置入术后28天新生内膜面积(mm)
Figure BDA0003079857670000101
注：和阴性对照组相比,*P<0.05,**P<0.01
OCT提示：和阴性对照组相比，TH-1中、高剂量涂层支架组新生内膜面 积及狭窄程度均减小(P<0.05)，且高剂量TH-1涂层支架组和阳性对照组残余管 腔面积，均明显大于其他实验组(P<0.05)。同时观测到阴性对照组、TH-1低、 中剂量组均见不同程度内膜增生，管腔缩小，高剂量组和阳性对照组未见明显内 膜增生,见图2。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再 详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技 术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。 因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权 利要求限定。

Claims (7)

1.如式1所示的卫矛碱TH-1在制备抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用
Figure FDA0003079857660000011
2.权利要求1所述的应用，其中卫矛碱TH-1是可药用盐的形式。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制血管平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物、药物组合物的药剂剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。
4.如式1所示的卫矛碱TH-1在制备预防或治疗血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病的药物、药物组合物以及含药材料设备中的应用，其特征在于，所述的血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病是以平滑肌细胞增殖和/或迁移为病理学基础
Figure FDA0003079857660000012
5.如权利要求4的应用，其特征在于，所述的血管壁增厚和/或管腔狭窄性心脑血管疾病选自动脉粥样硬化性疾病、血管成形术后再狭窄、高血压、肺动脉高压、糖尿病血管病变引起的疾病。
6.一种药物洗脱支架，其特征在于，所述药物洗脱支架的药物涂层中含有如式1所示的卫矛碱TH-1。
Figure FDA0003079857660000021
7.如权利要求6所述的一种药物洗脱支架，其特征在于，所述药物涂层中卫矛碱TH-1的用量不小于0.35μg/mm2。
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