CN113332237A - 一种含硒元素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含硒元素注射液及其制备方法。含硒元素注射液，含有硒元素、表面活性剂和多元醇，其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合；所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。本发明提供的含硒元素注射液，具有较好的稳定性，并能达到硒元素有效治疗浓度。

Description

一种含硒元素注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含硒元素注射液及其制备方法。
背景技术
硒(Se，分子量为78.96)是生命活动所必须的微量元素。硒能促进抗体形成、维持酶和某些维生素的活性、参与激素的生理作用。硒有很好的抗氧化，抗衰老、抗辐射、抗病毒、保护视力以及提高免疫力的效果，正是因为这些功效，硒元素充足的人更容易长寿，心脏更健康。
缺硒会导致体重下降、四肢关节变粗、肌肉萎缩、胃病等，缺硒还可引起心血管病、心肌病、癌等症状，也会引起甲状腺功能下降，从而导致抑郁症的发生。
50μg硒元素是人体每日必须的微量元素。FDA推荐用于治疗的硒元素的量为成人60μg/d。有些注射液中硒的来源为亚硒酸(H2SeO3，分子量为128.97)，而有些则为亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O，分子量为263.01)。
现已发现，亚硒酸注射液、复方亚硒酸注射液等含硒元素注射液，存在稳定性期间不溶性微粒增长超限的问题。
已有一些方法来提高注射液的稳定性。但是稳定性虽得到一定改善，但其中所含硒元素的量达不到硒元素的有效治疗浓度。
发明内容
本发明实施例提供一种含硒元素注射液，具有较好的稳定性。
一种含硒元素注射液，含有硒元素、表面活性剂和多元醇，其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合；所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。
在一些实施例中，上述含硒元素注射液，所述表面活性剂为吐温，所述多元醇为丙二醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1450-1850):(1750-2250)；优选地，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1500-1835):(1800-2200)。
在一些实施例中，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。
在一些实施例中，所述多元醇为山梨醇。
在一些实施例中，上述含硒元素注射液，所述表面活性剂为泊洛沙姆188，所述多元醇为山梨醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(30-42):(400-600)；优选地，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(33-40):(450-550)。
本发明人通过大量实践，意外地发现，上述表面活性剂和多元醇联用能有效改善含硒元素注射液的稳定性，特别是当表面活性剂选自泊洛沙姆188、多元醇选自山梨醇时稳定性更好，能够在注射液中硒元素的含量提高至48-72μg/ml时仍能保持稳定性。
实验证明，在上述比例范围内，含硒元素注射液的稳定性更佳。进一步地，发明人还研究发现，将山梨醇和泊洛沙姆188联用还能够将注射液中硒元素的含量提高至48-72μg/ml(例如55-65μg/ml，具体例如48μg/ml、50μg/ml、55μg/ml、60μg/ml、65μg/ml、70μg/ml、72μg/ml)，从而在保证注射液稳定性的前提下提高了硒元素有效治疗浓度。
在一些实施例中，硒元素的来源可选自亚硒酸钠五水合物(Na2SeO3·5H2O，)、亚硒酸(H2SeO3)中的一种或两种的组合。
在一些实施例中，上述含硒元素注射液含有的表面活性剂为泊洛沙姆188，含有的多元醇为山梨醇，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 48-72mg
泊洛沙姆188 1800-2520mg
山梨醇 24000-36000mg；
可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 55-65mg
泊洛沙姆188 2000-2400mg
山梨醇 27000-33000mg；
可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 60mg
泊洛沙姆188 2200mg
山梨醇 30000mg；
可选地，所述硒元素由亚硒酸钠五水合物和/或亚硒酸提供。
在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
亚硒酸钠五水合物 150-250mg；
或亚硒酸 75-125mg；
以及还含有
泊洛沙姆188 1800-2520mg；
山梨醇 24000-36000mg。
在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
亚硒酸钠五水合物 159-240mg；
或亚硒酸 78-120mg；
以及还含有
泊洛沙姆188 2000-2400mg；
山梨醇 27000-33000mg。
在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
亚硒酸钠五水合物 199.85mg；
或亚硒酸 98mg；
以及还含有
泊洛沙姆188 2200mg；
山梨醇 30000mg。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中含有表面活性剂仅为泊洛沙姆188，含有的多元醇仅为山梨醇。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还可含有锌元素、铜元素、锰元素等微量元素中的一种或几种的组合。由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用，所述含硒元素注射液在还含有上述微量元素中的一种或几种时，仍可保持较好的稳定性。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有锌元素；可选地，所述注射液中锌元素含量为2.4-3.6mg/ml。可选地，锌元素来源可以是氯化锌(ZnCl2)、硫酸锌(ZnSO4·7H2O)、枸橼酸锌((C6H5O7)2Zn3·2H2O))或葡萄糖酸锌(C12H22O14Zn)，优选为硫酸锌。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有铜元素；可选地，所述注射液中铜元素含量为0.24-0.36mg/ml。可选地，铜元素来源可以是氯化铜(CuCl2·2H2O)、硫酸铜(CuSO4·5H2O)或葡萄糖酸铜(C12H22O14Cu)，优选为硫酸铜。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有锰元素；可选地，所述注射液中锰元素含量为44-66μg/ml。可选地，锰元素来源可以是氯化锰(MnCl2·4H2O)、硫酸锰(MnSO4·H2O)或葡萄糖酸锰(C12H22O14Mn·2H2O)，优选为硫酸锰。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有氯化铬、氯化铁、钼酸钠、碘化钾、氟化钠等中的一种或几种的组合。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有氯化铬(CrCl3·6H2O)
4.3-6.4μg/ml、氯化铁(FeCl3·6H2O)486-594μg/ml、钼酸钠(Na2MoO4·2H2O)3.88-5.82μg/ml、碘化钾(KI)13.28-19.92μg/ml、氟化钠(NaF)189-252μg/ml等中的一种或几种的组合。同样地，由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用，所述含硒元素注射液在还含有上述中的一种或几种时，仍可保持较好的稳定性。
在一些实施例中，所述含硒元素注射液的pH值在2.5±0.5范围内，这样更有利于提高稳定性。其中可用的pH调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠等。优选的pH调节剂为硫酸。
在一些实施例中，所述含硒元素微量元素注射液，每1000ml配方如下：
Figure BDA0003050482340000041
在一些实施例中，所述含硒元素注射液能达到硒元素的有效治疗浓度，经稳定性试验考察，各质量属性均无明显变化，且不溶性微粒无明显增长，安全性更高。
另外，本发明人还发现，相对于吐温和丙二醇，当选用泊洛沙姆188和山梨醇时，除能有效提高硒元素的稳定性外，还能够提高锌离子和锰离子的稳定性。
本发明还提供上述含硒元素注射液的制备方法，包括：
1)提供注射用水，按配方向所述注射用水中加入表面活性剂和多元醇，搅拌溶解；
2)按配方向步骤1)所得物料中加入含硒元素的化合物，或者还进一步加入其它组分(例如其它微量元素)，搅拌溶解；
3)向步骤2)所得物料中加入pH调节剂，调节至所需pH；定容至最终体积；
4)过滤，灌封，灭菌。
在一些实施例中，步骤1)注射用水为总配液体积的75-85％，例如80％。
在一些实施例中，步骤1)中控制注射用水的温度不超过40℃。
在一些实施例中，步骤4)在过滤前，将料液搅拌15-30分钟，使其充分混合均匀，再进行过滤。
本发明适用于制备含硒元素注射液，且硒元素能达到有效的治疗浓度。使所制备的含硒元素注射液有更好的稳定性，避免了稳定性期间使用的潜在的危险。本发明人研究发现，泊洛沙姆188为非离子表面活性剂，在本发明中除了能增加药物的溶解性外，还用作本品的稳定剂。当处方中含有的山梨醇时，稳定性的效果更加明显。山梨醇本身不利于微生物生存，具有一定的抑菌性，其多元醇的结构能与许多二价、三价的金属离子生成水溶性的螯合物，从而减少游离的金属离子被还原的风险，减少药物的析出。泊洛沙姆作为非离子表面活性剂、乳化剂，能自我形成胶束，增加药物的溶解度，防止药物在注射剂中的沉淀，提高药物在溶液中的稳定性。当与山梨醇按一定比例制备样品时，所得稳定性效果更加明显。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，每1000ml配方如下：
Figure BDA0003050482340000061
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法，包括：
(1)向配液罐中加入总配液体积80％的注射用水，控制注射用水温度不超过40℃，加入处方量的表面活性剂(泊洛沙姆188)和多元醇(山梨醇)，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的亚硒酸钠五水合物、硫酸锌七水合物、硫酸铜五水合物、硫酸锰一水合物，搅拌溶解。
(3)向步骤(2)加入0.5％(w/w)硫酸，调节pH值为2.5。定容至最终体积；
(4)将配液罐中的药液搅拌30分钟，待其混合均匀，经过滤后，灌封，灭菌，即得。
实施例2
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
Figure BDA0003050482340000062
Figure BDA0003050482340000071
本实施例含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
Figure BDA0003050482340000072
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
Figure BDA0003050482340000073
Figure BDA0003050482340000081
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
Figure BDA0003050482340000082
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
Figure BDA0003050482340000083
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
对比例1
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于不含有泊洛沙姆188，且将山梨醇的含量提高至32.2mg/ml。
对比例2
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于不含有山梨醇，且将泊洛沙姆188的含量提高至6mg/ml。
对比例3
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：亚硒酸钠五水合物的用量为6.66mg(硒元素2.63μg)，且不添加山梨醇和泊洛沙姆。
对比例4
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：将pH值调整为4.0。
对比例5
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：不添加山梨醇和泊洛沙姆。
实验例1
分别将以上实施例及对比例注射液进行稳定性试验。
试验方法：
将样品置于40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置1个月、3个月和6个月并进行检测。同时与0天数据进行对比。
性状：目视。
pH值：中国药典2020年版四部通则0600物理常数测定法下0631pH值测定法。
硒元素：
对照品溶液的制备精密称取二氧化硒1.41g，置1000ml量瓶中，加硝酸溶液(0.5→100)溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml、4ml，分别置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照无火焰原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在196.0nm的波长处测定吸收度，以吸收度与其对应的浓度进行线性回归，得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品，加硝酸溶液(0.5→100)定量稀释制成每1ml中含硒0.04～0.08mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照无火焰原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
硒元素(μg/ml)＝回归方程计算出硒浓度×稀释倍数
锌元素：
对照品溶液的制备精密称取金属锌1g，置1000ml量瓶中，加少量盐酸溶液(1→2)使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5g，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在213.9nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品，加盐酸溶液(1→100)定量稀释制成每1ml中含锌0.5～1.5mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
Zn(mg/ml)＝回归方程计算出锌浓度×稀释倍数/1000
铜元素：
对照品溶液的制备精密称取金属铜片1g，置100ml烧杯中，加少量硝酸使溶解，在水浴上蒸干，加盐酸5ml再蒸干，加盐酸溶液(1→100)使溶解并转移至1000ml量瓶中，加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度，摇匀。精密量取10g，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在324.7nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品，加盐酸溶液(1→100)定量稀释制成每1ml中含铜1.0～3.0mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
Cu(mg/ml)＝回归方程计算出铜浓度×稀释倍数/1000
锰元素：对照品溶液的制备精密称取二氧化锰1.5g，置1000ml烧杯中，加盐酸50ml使溶解，置水浴上蒸干，加水溶解，并转移至1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在279.5nm的波长处测定吸收度，以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
供试品溶液的制备和测定精密量取本品1ml，加盐酸500ml，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锰的浓度，并按下式计算，即得。
Mn(μg/ml)＝回归方程计算出锰浓度×1.01
山梨醇：
精密量取本品2ml，置20ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置250ml碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液(取高碘酸钠1.07g，加1mol/L硫酸溶液2ml，加水稀释至100ml，摇匀，即得)20ml，放置10分钟。加碳酸氢钠6g，精密加亚砷酸盐溶液(取三氧化二砷0.5g，加8％氢氧化钠溶液5ml使溶解，加碳酸氢钠2g并加水稀释至100ml，摇匀，即得)25ml及10％碘化钾溶液2ml，放置15分钟。用碘滴定液(0.05mol/L)滴定，至近终点时加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色持续5秒钟不褪，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的碘滴定液(0.05mol/L)相当于1.822mg的C6H14O6。
不溶性微粒：中国药典2020年版四部通则0900特性检测法下0903不溶性微粒检测法。
稳定性结果如下：
表1实施例1的检测结果
Figure BDA0003050482340000121
表2实施例2的检测结果
Figure BDA0003050482340000122
Figure BDA0003050482340000131
表3实施例3的检测结果
Figure BDA0003050482340000132
表4实施例4的检测结果
Figure BDA0003050482340000133
表5实施例5的检测结果
Figure BDA0003050482340000141
表5结果表明，锌离子和锰离子下降明显。
表6实施例6的检测结果
Figure BDA0003050482340000142
表6结果表明，锌离子和锰离子下降明显；并且不溶性微粒也有明显增长。
表7对比例1的检测结果
Figure BDA0003050482340000143
Figure BDA0003050482340000151
表7结果表明，加速实验3月即不合格，未进行加速6月考察。
表8对比例2的检测结果
Figure BDA0003050482340000152
表8结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行加速6月考察。
表9对比例3的检测结果
Figure BDA0003050482340000153
Figure BDA0003050482340000161
表9结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行加速6月考察。
表10对比例4的检测结果
Figure BDA0003050482340000162
表10结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长。
表11对比例5的检测结果
Figure BDA0003050482340000163
Figure BDA0003050482340000171
表11结果表明，加速实验1月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行后续加速考察。
由以上结果可知，本发明制备的微量元素注射液，能够达到硒元素有效的治疗浓度，且注射液有更好的稳定性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种含硒元素注射液，其特征在于，含有硒元素、表面活性剂和多元醇，其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合；所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。
2.根据权利要求1所述含硒元素注射液，其特征在于，所述表面活性剂为吐温，所述多元醇为丙二醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1450-1850):(1750-2250)；优选地，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1500-1835):(1800-2200)。
3.根据权利要求1所述含硒元素注射液，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆188，所述多元醇为山梨醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(30-42):(400-600)；优选地，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(33-40):(450-550)。
4.根据权利要1-3任一项所述的含硒元素注射液，其特征在于，所述含硒元素注射液中，硒元素的含量为48-72μg/ml。
5.一种含硒元素注射液，其特征在于，含有的表面活性剂为泊洛沙姆188，含有的多元醇为山梨醇，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 48-72mg；
泊洛沙姆188 1800-2520mg；
山梨醇 24000-36000mg；
可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 55-65mg；
泊洛沙姆188 2000-2400mg；
山梨醇 27000-33000mg；
可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
硒元素 60mg；
泊洛沙姆188 2200mg；
山梨醇 30000mg；
可选地，所述硒元素由亚硒酸钠五水合物和/或亚硒酸提供。
6.根据权利要求1-5任一项所述的含硒元素注射液，其特征在于，所述含硒元素注射液的pH值为2.5±0.5；可选地，含硒元素注射液中使用的pH调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠；优选为硫酸。
7.根据权利要求1-6任一项所述的含硒元素注射液，其特征在于，所述含硒元素注射液中还含有锌元素、铜元素、锰元素中的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1-7任一项所述的含硒元素注射液，其特征在于，所述含硒元素注射液中还含有氯化铬、氯化铁、钼酸钠、碘化钾、氟化钠中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求5所述含硒元素注射液，其特征在于，每1000ml所述含硒元素微量元素注射液的配方如下：
Figure FDA0003050482330000021
10.权利要求1-9任一项所述含硒元素注射液的制备方法，包括：
1)提供注射用水，按配方向所述注射用水中加入表面活性剂和多元醇，搅拌溶解；
2)按配方向步骤1)所得物料中加入亚硒酸钠五水合物，或者还进一步加入其它组分，搅拌溶解；
3)向步骤2)所得物料中加入pH调节剂，调节至所需pH；定容至最终体积；
4)过滤，灌封，灭菌。
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