CN113332237A - 一种含硒元素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含硒元素注射液及其制备方法。含硒元素注射液,含有硒元素、表面活性剂和多元醇,其中,所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合;所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。本发明提供的含硒元素注射液,具有较好的稳定性,并能达到硒元素有效治疗浓度。
Description
技术领域
本发明涉及一种含硒元素注射液及其制备方法。
背景技术
硒(Se,分子量为78.96)是生命活动所必须的微量元素。硒能促进抗体形成、维持酶和某些维生素的活性、参与激素的生理作用。硒有很好的抗氧化,抗衰老、抗辐射、抗病毒、保护视力以及提高免疫力的效果,正是因为这些功效,硒元素充足的人更容易长寿,心脏更健康。
缺硒会导致体重下降、四肢关节变粗、肌肉萎缩、胃病等,缺硒还可引起心血管病、心肌病、癌等症状,也会引起甲状腺功能下降,从而导致抑郁症的发生。
50μg硒元素是人体每日必须的微量元素。FDA推荐用于治疗的硒元素的量为成人60μg/d。有些注射液中硒的来源为亚硒酸(H2SeO3,分子量为128.97),而有些则为亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O,分子量为263.01)。
现已发现,亚硒酸注射液、复方亚硒酸注射液等含硒元素注射液,存在稳定性期间不溶性微粒增长超限的问题。
已有一些方法来提高注射液的稳定性。但是稳定性虽得到一定改善,但其中所含硒元素的量达不到硒元素的有效治疗浓度。
发明内容
本发明实施例提供一种含硒元素注射液,具有较好的稳定性。
一种含硒元素注射液,含有硒元素、表面活性剂和多元醇,其中,所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合;所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。
在一些实施例中,上述含硒元素注射液,所述表面活性剂为吐温,所述多元醇为丙二醇;所述含硒元素注射液中,硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1450-1850):(1750-2250);优选地,硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1500-1835):(1800-2200)。
在一些实施例中,所述表面活性剂为泊洛沙姆188。
在一些实施例中,所述多元醇为山梨醇。
在一些实施例中,上述含硒元素注射液,所述表面活性剂为泊洛沙姆188,所述多元醇为山梨醇;所述含硒元素注射液中,硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(30-42):(400-600);优选地,硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(33-40):(450-550)。
本发明人通过大量实践,意外地发现,上述表面活性剂和多元醇联用能有效改善含硒元素注射液的稳定性,特别是当表面活性剂选自泊洛沙姆188、多元醇选自山梨醇时稳定性更好,能够在注射液中硒元素的含量提高至48-72μg/ml时仍能保持稳定性。
实验证明,在上述比例范围内,含硒元素注射液的稳定性更佳。进一步地,发明人还研究发现,将山梨醇和泊洛沙姆188联用还能够将注射液中硒元素的含量提高至48-72μg/ml(例如55-65μg/ml,具体例如48μg/ml、50μg/ml、55μg/ml、60μg/ml、65μg/ml、70μg/ml、72μg/ml),从而在保证注射液稳定性的前提下提高了硒元素有效治疗浓度。
在一些实施例中,硒元素的来源可选自亚硒酸钠五水合物(Na2SeO3·5H2O,)、亚硒酸(H2SeO3)中的一种或两种的组合。
在一些实施例中,上述含硒元素注射液含有的表面活性剂为泊洛沙姆188,含有的多元醇为山梨醇,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 48-72mg
泊洛沙姆188 1800-2520mg
山梨醇 24000-36000mg;
可选地,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 55-65mg
泊洛沙姆188 2000-2400mg
山梨醇 27000-33000mg;
可选地,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 60mg
泊洛沙姆188 2200mg
山梨醇 30000mg;
可选地,所述硒元素由亚硒酸钠五水合物和/或亚硒酸提供。
在一些实施例中,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
亚硒酸钠五水合物 150-250mg;
或亚硒酸 75-125mg;
以及还含有
泊洛沙姆188 1800-2520mg;
山梨醇 24000-36000mg。
在一些实施例中,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
亚硒酸钠五水合物 159-240mg;
或亚硒酸 78-120mg;
以及还含有
泊洛沙姆188 2000-2400mg;
山梨醇 27000-33000mg。
在一些实施例中,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
亚硒酸钠五水合物 199.85mg;
或亚硒酸 98mg;
以及还含有
泊洛沙姆188 2200mg;
山梨醇 30000mg。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中含有表面活性剂仅为泊洛沙姆188,含有的多元醇仅为山梨醇。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还可含有锌元素、铜元素、锰元素等微量元素中的一种或几种的组合。由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用,所述含硒元素注射液在还含有上述微量元素中的一种或几种时,仍可保持较好的稳定性。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还含有锌元素;可选地,所述注射液中锌元素含量为2.4-3.6mg/ml。可选地,锌元素来源可以是氯化锌(ZnCl2)、硫酸锌(ZnSO4·7H2O)、枸橼酸锌((C6H5O7)2Zn3·2H2O))或葡萄糖酸锌(C12H22O14Zn),优选为硫酸锌。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还含有铜元素;可选地,所述注射液中铜元素含量为0.24-0.36mg/ml。可选地,铜元素来源可以是氯化铜(CuCl2·2H2O)、硫酸铜(CuSO4·5H2O)或葡萄糖酸铜(C12H22O14Cu),优选为硫酸铜。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还含有锰元素;可选地,所述注射液中锰元素含量为44-66μg/ml。可选地,锰元素来源可以是氯化锰(MnCl2·4H2O)、硫酸锰(MnSO4·H2O)或葡萄糖酸锰(C12H22O14Mn·2H2O),优选为硫酸锰。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还含有氯化铬、氯化铁、钼酸钠、碘化钾、氟化钠等中的一种或几种的组合。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液中还含有氯化铬(CrCl3·6H2O)
4.3-6.4μg/ml、氯化铁(FeCl3·6H2O)486-594μg/ml、钼酸钠(Na2MoO4·2H2O)3.88-5.82μg/ml、碘化钾(KI)13.28-19.92μg/ml、氟化钠(NaF)189-252μg/ml等中的一种或几种的组合。同样地,由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用,所述含硒元素注射液在还含有上述中的一种或几种时,仍可保持较好的稳定性。
在一些实施例中,所述含硒元素注射液的pH值在2.5±0.5范围内,这样更有利于提高稳定性。其中可用的pH调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠等。优选的pH调节剂为硫酸。
在一些实施例中,所述含硒元素微量元素注射液,每1000ml配方如下:
在一些实施例中,所述含硒元素注射液能达到硒元素的有效治疗浓度,经稳定性试验考察,各质量属性均无明显变化,且不溶性微粒无明显增长,安全性更高。
另外,本发明人还发现,相对于吐温和丙二醇,当选用泊洛沙姆188和山梨醇时,除能有效提高硒元素的稳定性外,还能够提高锌离子和锰离子的稳定性。
本发明还提供上述含硒元素注射液的制备方法,包括:
1)提供注射用水,按配方向所述注射用水中加入表面活性剂和多元醇,搅拌溶解;
2)按配方向步骤1)所得物料中加入含硒元素的化合物,或者还进一步加入其它组分(例如其它微量元素),搅拌溶解;
3)向步骤2)所得物料中加入pH调节剂,调节至所需pH;定容至最终体积;
4)过滤,灌封,灭菌。
在一些实施例中,步骤1)注射用水为总配液体积的75-85%,例如80%。
在一些实施例中,步骤1)中控制注射用水的温度不超过40℃。
在一些实施例中,步骤4)在过滤前,将料液搅拌15-30分钟,使其充分混合均匀,再进行过滤。
本发明适用于制备含硒元素注射液,且硒元素能达到有效的治疗浓度。使所制备的含硒元素注射液有更好的稳定性,避免了稳定性期间使用的潜在的危险。本发明人研究发现,泊洛沙姆188为非离子表面活性剂,在本发明中除了能增加药物的溶解性外,还用作本品的稳定剂。当处方中含有的山梨醇时,稳定性的效果更加明显。山梨醇本身不利于微生物生存,具有一定的抑菌性,其多元醇的结构能与许多二价、三价的金属离子生成水溶性的螯合物,从而减少游离的金属离子被还原的风险,减少药物的析出。泊洛沙姆作为非离子表面活性剂、乳化剂,能自我形成胶束,增加药物的溶解度,防止药物在注射剂中的沉淀,提高药物在溶液中的稳定性。当与山梨醇按一定比例制备样品时,所得稳定性效果更加明显。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,每1000ml配方如下:
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法,包括:
(1)向配液罐中加入总配液体积80%的注射用水,控制注射用水温度不超过40℃,加入处方量的表面活性剂(泊洛沙姆188)和多元醇(山梨醇),搅拌溶解;
(2)向步骤(1)中加入处方量的亚硒酸钠五水合物、硫酸锌七水合物、硫酸铜五水合物、硫酸锰一水合物,搅拌溶解。
(3)向步骤(2)加入0.5%(w/w)硫酸,调节pH值为2.5。定容至最终体积;
(4)将配液罐中的药液搅拌30分钟,待其混合均匀,经过滤后,灌封,灭菌,即得。
实施例2
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方如下:
本实施例含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方如下:
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方如下:
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方如下:
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方如下:
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
对比例1
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方与实施例1的区别仅在于不含有泊洛沙姆188,且将山梨醇的含量提高至32.2mg/ml。
对比例2
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方与实施例1的区别仅在于不含有山梨醇,且将泊洛沙姆188的含量提高至6mg/ml。
对比例3
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方与实施例1的区别仅在于:亚硒酸钠五水合物的用量为6.66mg(硒元素2.63μg),且不添加山梨醇和泊洛沙姆。
对比例4
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方与实施例1的区别仅在于:将pH值调整为4.0。
对比例5
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液,其配方与实施例1的区别仅在于:不添加山梨醇和泊洛沙姆。
实验例1
分别将以上实施例及对比例注射液进行稳定性试验。
试验方法:
将样品置于40℃±2℃,75%RH±5%RH条件下放置1个月、3个月和6个月并进行检测。同时与0天数据进行对比。
性状:目视。
pH值:中国药典2020年版四部通则0600物理常数测定法下0631pH值测定法。
硒元素:
对照品溶液的制备精密称取二氧化硒1.41g,置1000ml量瓶中,加硝酸溶液(0.5→100)溶解并稀释至刻度,精密量取1ml,置1000ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml、4ml,分别置50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。以第一瓶为空白,照无火焰原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法),在196.0nm的波长处测定吸收度,以吸收度与其对应的浓度进行线性回归,得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品,加硝酸溶液(0.5→100)定量稀释制成每1ml中含硒0.04~0.08mg的溶液,照标准曲线制备项下的方法,自“照无火焰原子吸收分光光度法”起,同法测定。从回归方程计算出锌的浓度,并按下式计算,即得。
硒元素(μg/ml)=回归方程计算出硒浓度×稀释倍数
锌元素:
对照品溶液的制备精密称取金属锌1g,置1000ml量瓶中,加少量盐酸溶液(1→2)使溶解并稀释至刻度,摇匀。精密量取5g,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度,摇匀。以第一瓶为空白,照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法),在213.9nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归,得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品,加盐酸溶液(1→100)定量稀释制成每1ml中含锌0.5~1.5mg的溶液,照标准曲线制备项下的方法,自“照原子吸收分光光度法”起,同法测定。从回归方程计算出锌的浓度,并按下式计算,即得。
Zn(mg/ml)=回归方程计算出锌浓度×稀释倍数/1000
铜元素:
对照品溶液的制备精密称取金属铜片1g,置100ml烧杯中,加少量硝酸使溶解,在水浴上蒸干,加盐酸5ml再蒸干,加盐酸溶液(1→100)使溶解并转移至1000ml量瓶中,加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度,摇匀。精密量取10g,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得。标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度,摇匀。以第一瓶为空白,照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法),在324.7nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归,得回归方程。
供试品溶液的制备和测定取本品,加盐酸溶液(1→100)定量稀释制成每1ml中含铜1.0~3.0mg的溶液,照标准曲线制备项下的方法,自“照原子吸收分光光度法”起,同法测定。从回归方程计算出锌的浓度,并按下式计算,即得。
Cu(mg/ml)=回归方程计算出铜浓度×稀释倍数/1000
锰元素:对照品溶液的制备精密称取二氧化锰1.5g,置1000ml烧杯中,加盐酸50ml使溶解,置水浴上蒸干,加水溶解,并转移至1000ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。精密量取5ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(1→100)稀释至刻度,摇匀。以第一瓶为空白,照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法),在279.5nm的波长处测定吸收度,以吸收度与其对应浓度进行线性回归,得回归方程。
供试品溶液的制备和测定精密量取本品1ml,加盐酸500ml,照标准曲线制备项下的方法,自“照原子吸收分光光度法”起,同法测定。从回归方程计算出锰的浓度,并按下式计算,即得。
Mn(μg/ml)=回归方程计算出锰浓度×1.01
山梨醇:
精密量取本品2ml,置20ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。精密量取5ml,置250ml碘瓶中,精密加入高碘酸钠溶液(取高碘酸钠1.07g,加1mol/L硫酸溶液2ml,加水稀释至100ml,摇匀,即得)20ml,放置10分钟。加碳酸氢钠6g,精密加亚砷酸盐溶液(取三氧化二砷0.5g,加8%氢氧化钠溶液5ml使溶解,加碳酸氢钠2g并加水稀释至100ml,摇匀,即得)25ml及10%碘化钾溶液2ml,放置15分钟。用碘滴定液(0.05mol/L)滴定,至近终点时加淀粉指示液2ml,继续滴定至蓝色持续5秒钟不褪,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的碘滴定液(0.05mol/L)相当于1.822mg的C6H14O6。
不溶性微粒:中国药典2020年版四部通则0900特性检测法下0903不溶性微粒检测法。
稳定性结果如下:
表1实施例1的检测结果
表2实施例2的检测结果
表3实施例3的检测结果
表4实施例4的检测结果
表5实施例5的检测结果
表5结果表明,锌离子和锰离子下降明显。
表6实施例6的检测结果
表6结果表明,锌离子和锰离子下降明显;并且不溶性微粒也有明显增长。
表7对比例1的检测结果
表7结果表明,加速实验3月即不合格,未进行加速6月考察。
表8对比例2的检测结果
表8结果表明,加速实验3月即不合格,不溶性微粒明显增长,未进行加速6月考察。
表9对比例3的检测结果
表9结果表明,加速实验3月即不合格,不溶性微粒明显增长,未进行加速6月考察。
表10对比例4的检测结果
表10结果表明,加速实验3月即不合格,不溶性微粒明显增长。
表11对比例5的检测结果
表11结果表明,加速实验1月即不合格,不溶性微粒明显增长,未进行后续加速考察。
由以上结果可知,本发明制备的微量元素注射液,能够达到硒元素有效的治疗浓度,且注射液有更好的稳定性。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种含硒元素注射液,其特征在于,含有硒元素、表面活性剂和多元醇,其中,所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合;所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。
2.根据权利要求1所述含硒元素注射液,其特征在于,所述表面活性剂为吐温,所述多元醇为丙二醇;所述含硒元素注射液中,硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1450-1850):(1750-2250);优选地,硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1500-1835):(1800-2200)。
3.根据权利要求1所述含硒元素注射液,其特征在于,所述表面活性剂为泊洛沙姆188,所述多元醇为山梨醇;所述含硒元素注射液中,硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(30-42):(400-600);优选地,硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(33-40):(450-550)。
4.根据权利要1-3任一项所述的含硒元素注射液,其特征在于,所述含硒元素注射液中,硒元素的含量为48-72μg/ml。
5.一种含硒元素注射液,其特征在于,含有的表面活性剂为泊洛沙姆188,含有的多元醇为山梨醇,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 48-72mg;
泊洛沙姆188 1800-2520mg;
山梨醇 24000-36000mg;
可选地,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 55-65mg;
泊洛沙姆188 2000-2400mg;
山梨醇 27000-33000mg;
可选地,每1000ml所述含硒元素注射液中含有:
硒元素 60mg;
泊洛沙姆188 2200mg;
山梨醇 30000mg;
可选地,所述硒元素由亚硒酸钠五水合物和/或亚硒酸提供。
6.根据权利要求1-5任一项所述的含硒元素注射液,其特征在于,所述含硒元素注射液的pH值为2.5±0.5;可选地,含硒元素注射液中使用的pH调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠;优选为硫酸。
7.根据权利要求1-6任一项所述的含硒元素注射液,其特征在于,所述含硒元素注射液中还含有锌元素、铜元素、锰元素中的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1-7任一项所述的含硒元素注射液,其特征在于,所述含硒元素注射液中还含有氯化铬、氯化铁、钼酸钠、碘化钾、氟化钠中的一种或几种的组合。
10.权利要求1-9任一项所述含硒元素注射液的制备方法,包括:
1)提供注射用水,按配方向所述注射用水中加入表面活性剂和多元醇,搅拌溶解;
2)按配方向步骤1)所得物料中加入亚硒酸钠五水合物,或者还进一步加入其它组分,搅拌溶解;
3)向步骤2)所得物料中加入pH调节剂,调节至所需pH;定容至最终体积;
4)过滤,灌封,灭菌。
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