CN113318797B - 一种基于微流控的高颗粒占比微液滴生成方法 - Google Patents

一种基于微流控的高颗粒占比微液滴生成方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种基于微流控的液滴生成方法，包括以下步骤：a.使得微流控装置中生成液滴的过程中所产生的液桥中存在至少一个颗粒,进而随着液滴的生成，离散相样本在液桥中的颗粒两端处断裂生成第一粒径的主液滴和第二粒径的包含所述颗粒的卫星液滴，b.经由导流通道提取和捕获卫星液滴。本发明能够获得体积非常小的卫星液滴，因此，卫星液滴在包含颗粒的情况下，具有非常高的颗粒体积占比。从而，本发明克服了现有技术中用于液滴生成的微流控装置存在难以生成高颗粒体积占比微液滴的缺点。

Description

一种基于微流控的高颗粒占比微液滴生成方法
技术领域
本发明涉及微流控技术领域，尤其涉及一种基于微流控的高颗粒占比微液滴生成方法。
背景技术
微流控技术近年来发展迅速，成为一种有效的检测手段，并被广泛应用于生物医学等领域。它将分析实验室的功能转移到微型芯片上，具有样本需求量少、效率高、便携性和高度集成性等优点。微流控装置是利用微加工技术，在硅、玻璃、塑料等基片上刻蚀出预先设计的微通道和其它功能单元，然后用盖片将其封闭，通过不同的通道网络、反应器以及检测单元等组成部件的设计和布局，以实现集微量样品的制备、进样、反应、分离、检测等功能于一体的快速、高效、低能耗的微型装置，是当今研究热点之一。
基于液滴的微流控技术是大规模生物、化学反应的替代方法，其在微流控装置中产生油包水或水包油的微液滴，为细胞培养及其分泌物检测提供了稳定的微环境和高保真度信息，同时也拥有微流控技术的所有优点，可利用极少量的样本在短时间内产生大量的微液滴，在细胞功能分析、疾病诊断和食品安全检测方面具有很大的潜力。
在利用基于液滴的微流控技术对颗粒等进行精确分析和检测时，需要先将颗粒封装在微液滴中。所包裹颗粒可以为细胞、磁珠或其他颗粒。例如，利用包裹细胞的液滴对遗传物质进行高通量分析或者将细菌封装在液滴中，以测定食源性病原体；或在进行液滴PCR时将磁珠也包裹进液滴用于扩增后的DNA的捕获和纯化等。为了使微液滴中的细胞分泌物或其它待检测物质具有足够高的浓度，实现高的颗粒体积占比至关重要。现有的用于颗粒包裹的微流控装置，通常需要将离散相通道和连续相通道交叉布置，液滴在交叉区域生成时，离散相首先占据连续相通道的部分空间，阻碍连续相的流动，同时使此处压力增加，当压力积累到一定程度时，离散相在交叉区域逐渐变形乃至断裂，后又有离散相进入此区域占据连续相通道部分空间，进入下一周期的压力积累、变形、断裂、形成液滴的循环，如此持续，液滴得以生成。通常由于离散相中颗粒浓度较低，颗粒只存在于尺寸与通道宽度相当的液滴中，因此液滴尺寸相对于颗粒较大，难以实现高体积占比的颗粒包裹。目前，能够达到的最高体积占比约为16％。这导致后期检测时液滴内颗粒的浓度难以达到可检测的水平，不利于快速检测。
在背景技术部分中公开的上述信息仅仅用于增强对本发明背景的理解，因此可能包含不构成本领域普通技术人员公知的现有技术的信息。
发明内容
鉴于此，本发明提供如下技术方案：
一种基于微流控的液滴生成与捕获方法，其包括以下步骤：
a.使得微流控装置中生成液滴的过程中所产生的液桥中存在至少一个颗粒,进而随着液滴的生成，离散相样本在液桥中的颗粒两端处断裂生成第一粒径的主液滴和第二粒径的包含所述颗粒的卫星液滴；其中，所述第二粒径的卫星液滴体积远小于第一粒径的主液滴的体积；
b.经由导流通道专门用于提取和捕获卫星液滴。
需要说明的是，本发明能够生成体积非常小的卫星液滴，且卫星液滴包含颗粒。因此，卫星液滴具有很高的颗粒体积占比。从而，本发明克服了现有技术中用于液滴生成的微流控装置存在难以生成高颗粒体积占比微液滴的缺点。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1、2、3、4、5为本发明的原理示意图；
图6为本发明实施例装置的盖片层底端的结构示意图；
图7为本发明实施例装置的截面示意图；
图8为本发明实施例的实验结果图(卫星液滴用圆圈标记)；
图9为本发明实施例中通过改变离散相流量和细胞浓度调控卫星液滴的尺寸实验结果图(图中Ce为离散相中细胞浓度)；
图10为本发明实施例中通过改变离散相流量和细胞浓度调控卫星液滴的生成频率实验结果图(图中Ce为离散相中细胞浓度)；
其中：1-连续相样本；2-离散相样本；3-液桥；4-卫星液滴；5-主液滴；6-盖片层；7-离散相加液区；8-离散相加液通道；9-导流侧枝通道；10-卫星液滴收集区；11-连续相加液区；12-连续相加液通道；13-“T”型交叉区；14-第二交叉区；15-主液滴融合区；16-主液滴收集通道；17-主液滴收集区；18-载片；a-颗粒。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图1至图10，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的设备或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将结合附图对本发明作进一步的详细介绍。
在一个实施例中，本发明揭示了一种基于微流控的液滴生成与捕获方法，其包括以下步骤：
a.使得微流控装置中生成液滴的过程中所产生的液桥中存在至少一个颗粒,进而随着液滴的生成，离散相样本在液桥中的颗粒两端处断裂生成第一粒径的主液滴和第二粒径的包含所述颗粒的卫星液滴；其中，所述第二粒径的卫星液滴体积远小于第一粒径的主液滴的体积；
b.经由导流通道专门用于提取和捕获卫星液滴。
需要说明的是，本发明能够生成体积非常小的卫星液滴，且卫星液滴包含颗粒。因此，卫星液滴具有很高的颗粒体积占比。从而，本发明克服了现有技术中用于液滴生成的微流控装置存在难以生成高颗粒体积占比微液滴的缺点。
为突破现有技术中高颗粒体积占比微液滴生成的瓶颈问题，发明人通过对微通道内微液滴生成过程的深入思考和创新探索，终于发现：微液滴生成过程中会有极薄的液桥存在，关键在于液桥，由此进一步研究后发现：在液滴生成、液桥界面破裂的瞬间，使得颗粒存在于液桥中，则能够生成体积极小且包裹颗粒的卫星液滴，从而实现高体积占比微液滴的生成的新思想。
在一个实施例中，在卫星液滴生成区域的下游设置导流侧枝通道，经由所述导流侧枝通道提取和捕获卫星液滴。
参见图1，在本发明一实施例中，所采用液滴制备单元为“T”型微通道，离散相通道和连续相通道交叉布置，液滴在交叉区域生成时，离散相样本2逐渐占据连续相通道的部分空间，阻碍连续相样本1的流动，同时使此处压力增加，当压力积累到一定程度时，离散相样本2在交叉区域逐渐变形乃至与连续相之间发生断裂，后又有离散相样本2进入此区域占据连续相通道部分空间，进入下一周期的压力积累、变形、断裂、形成液滴的循环，如此持续，液滴得以生成。
在离散相样本2变形、断裂之前，会产生液桥3，本发明通过提高离散相样本2中细胞的浓度，使细胞存在于即将断裂时的液桥3中，这样离散相样本2将在液桥3中细胞的两侧端处断裂，这样不仅形成了与通道尺寸相当的液滴即主液滴5，也在液桥3断裂时形成了体积极小的卫星液滴4。卫星液滴4的尺寸远小于主液滴5，且卫星液滴4中必然会有细胞存在，因此卫星液滴4中的细胞具有非常高的体积占比。进而通过控制流动参数、通道几何结构以及细胞浓度等参数，利用流体动力学原理，使卫星液滴4一直沿通道侧壁移动，最终利用侧枝通道将其导出、收集。由此实现了高细胞体积占比卫星液滴的生成和捕获。
在一个实施例中，所述方法还通过控制连续相/离散相通道的流动参数、和/或连续相/离散相通道几何结构、和/或离散相样本的颗粒浓度,以调节卫星液滴体积和生成频率。
在一个实施例中，所述方法还通过控制颗粒在液桥中的位置和数量，以调节卫星液滴内颗粒个数。
在一个实施例中，所述方法还通过磁场或声场控制液桥中颗粒的位置和数量以调节卫星液滴内颗粒个数。
在一个实施例中，所述第一粒径的主液滴的体积约为纳升(nL)级别，所述第二粒径的卫星液滴体积约为皮升(pL)级别。
在一个实施例中，
所述第二粒径的卫星液滴的体积约为主液滴体积的10-3或更小。
在一个实施例中，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、主液滴收集通道和所述导流侧枝通道，所述离散相通道和连续相通道构成为T型通道、十字聚焦通道、共轴聚焦通道或Y型通道或其他可生成液滴的通道形式；一个或数个导流侧枝通道布置于微流控装置生成液滴区域的下游，其中，所述导流侧枝通道区别于主液滴收集通道、并位于卫星液滴生成后继续向下游移动时所沿侧壁的一侧。
在一个实施例中，根据待提取卫星液滴的直径确定导流侧枝通道中的流体流量，进而获得其与连续相通道的流量比，基于流量比确定所述导流侧枝通道的最小宽度。
在一个实施例中，微流控装置为微流控芯片，其为疏离散相流体亲连续相流体材料以形成液滴。
在一个实施例中，所述颗粒包括细胞、磁珠、病毒或其他颗粒。
在一个实施例中，微流控装置为微流控芯片，其可通过物理刻蚀、化学刻蚀、3D打印、软光刻等手段加工制作。
在一个实施例中，
本发明通过如下方式(一种或多种)使得微流控装置中生成液滴时产生的液桥中存在至少一个颗粒：
1)控制连续相/离散相的流量。通过控制连续相和离散相的流量以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率；
2)控制微流控装置通道的几何结构。通过控制微流控装置通道的几何结构以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率；
3)控制离散相中颗粒的含量。通过控制离散相中颗粒的含量以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率。
关于本发明可单独通过控制连续相和离散相的流量以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率，本发明一实施例中：
使用通过T型通道生成液滴的微流控装置，其液滴生成区域的无量纲宽度为0.5，控制66.6％酵母菌浓度的离散相流量为800μL/h不变，当连续相流量为600μL/h时，卫星液滴的无量纲尺寸约为0.09，生成频率约为0.6，将连续相流量增加到800μL/h，卫星液滴的无量纲尺寸增大为0.11，生成频率增大为0.7，继续增加连续相流量，卫星液滴的无量纲尺寸和生成频率均增大。在本例中，控制离散相流量为800μL/h，连续相流量为600μL/h～1000μL/h,可使卫星液滴以一定频率持续生成。更普遍的，在其余例中，也可选择其他离散相和连续相流量大小，令二者流量匹配使得两相间可发生剪切作用以一定频率生成液滴，因此连续相流量相对于离散相流量不应太小，又需满足微流控装置通道的承压能力，如使用PDMS通过热键和方法制作的数十微米宽的通道可承受两相数百μL/min的流量所产生的压力。
关于本发明可单独通过控制微流控装置通道的几何结构以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率，本发明一实施例中：
使用通过T型通道生成液滴的微流控装置，控制连续相流量和66.6％酵母菌浓度的离散相流量均为800μL/h，当T型通道交叉区域的无量纲宽度为0.5时，卫星液滴的无量纲尺寸约为0.10，生成频率约为0.4，当T型通道交叉区域的无量纲宽度增加到1.0时，卫星液滴的无量纲尺寸增大为0.13，生成频率增大为0.9，当T型通道交叉区域的无量纲宽度达到以及超过1.0时，卫星液滴的无量纲尺寸和生成频率不再显著增大而是维持基本不变，而此时卫星液滴不再沿通道侧壁向下游移动，因此为使卫星液滴始终沿通道侧壁向下游移动以利于后续的捕获，本例中通道交叉区域的无量纲宽度可控制为0.5到1.0之间。更普遍的，在其余例中，通道交叉区域的无量纲宽度需使得两相间可发生剪切作用以一定频率生成液滴，因此通道液滴生成区域的无量纲宽度应以1为准在一定范围内调节，又需使卫星液滴能够沿通道侧壁向下游移动，以利于后续对卫星液滴的捕获。
本发明可单独通过控制离散相中颗粒的含量以改变包裹颗粒的卫星液滴的大小和生成频率，本发明一实施例中：
使用通过T型通道生成液滴的微流控装置，其液滴生成区域的无量纲宽度为0.5，控制连续相和离散相流量均为800μL/h不变，当离散相颗粒的浓度为16.7％时，卫星液滴的无量纲尺寸为0.07，生成频率为0.1，提高离散相颗粒的浓度到30.0％，卫星液滴的无量纲尺寸增大为0.075，生成频率增大为0.35。继续提高离散相颗粒的浓度，卫星液滴的无量纲尺寸和生成频率均会相应增大。更普遍的，在其余例中，为使卫星液滴生成频率尽可能大，离散相颗粒的浓度亦应尽可能大，但应使连续相和离散相可正常流动、正常互相剪切生成液滴。
更优的实施例则是，在实际应用中，本发明往往需通过综合控制连续相和离散相的流量、通道的几何结构以及离散相中颗粒的含量来控制卫星液滴的尺寸和生成频率。例如，在进行对细菌或其他颗粒成分的检测时，可综合调节这三个因素使得卫星液滴的尺寸更小且生成频率更大，以便于检测；而在对细胞或其他生物颗粒进行培养时，对于卫星液滴的尺寸调节需着重考虑控制在可维持其包裹物质的存活、生长或其他需求的范围内，在此基础上再使其生成频率尽可能大。能够理解，每一次剪切都生成卫星液滴的话，即生成频率为1，当然是最佳的实施例，这说明本发明不仅能生成高颗粒占比的液滴，而且生成的效率非常高，频率理论上取值范围[0,1],表示液桥中存在颗粒并最终生成卫星液滴的概率，自然越大越好，越大说明本发明的方法效率越高。
下面说明本发明一实施例中高细胞颗粒体积占比微液滴生成与捕获的实施过程：
所采用液滴制备单元为T型微通道，离散相通道和连续相通道交叉布置，通道T型交叉区域处的无量纲宽度为0.5，取酵母菌与水和甘油混合物的溶液，其中酵母菌质量浓度为66.6％，作为离散相样本，取二甲基硅油作为连续相样本，实验具体操作如下，首先将连续相样本通入连续相加液通道中，使之充满于整个通道，然后采用注射泵以800uL/h的流量将离散相样本通入离散相通道中，在整个液滴制备过程中，连续相和离散相均持续通入，其流量均可调节，两相交汇至T型通道的交叉区，随着两相样本的流动，离散相样本逐渐占据连续相通道的部分空间，阻碍连续相样本的流动，同时使此处压力增加，当压力积累到一定程度时，离散相样本在交叉区域逐渐变形乃至与连续相之间发生剪切而断裂，后又有离散相样本进入此区域占据连续相通道部分空间，进入下一周期的压力积累、变形、剪切断裂、形成液滴的循环，如此持续，离散相得以成为多个单分散的液滴且液滴生成的整个过程均处于连续相的包裹中。当压力积累以致离散相在T型交叉区处被连续相从横向挤压和剪切并逐渐变形时，其可视为一体的已进入连续相收集通道的部分、被挤压和剪切至宽度逐渐减小的部分以及尚未进入T型交叉区的部分，其中宽度逐渐减小的部分称为液桥，液桥从离散相与连续相互相挤压和剪切、宽度逐渐减小时产生，到最终断裂后消失。控制条件使得液桥断裂时其中恰好有颗粒存在，且由于连续相与离散相之间的表面张力和剪切应力的作用，颗粒仅会存在于离散相的各个部分，如图1，将有如下三种情况：液桥断裂时其中的颗粒a存在于已进入连续相通道的离散相部分中，如图2，与此部分离散相及已在其中的颗粒共同构成第一粒径的液滴即主液滴，主液滴形成后将沿连续相通道进入主液滴收集通道；液桥在其中的颗粒a两端处断裂，如图3，形成颗粒包裹于离散相溶液的第二粒径的液滴即卫星液滴，卫星液滴生成后沿此处通道侧壁向下游移动，到第二交叉区处，由于主液滴收集通道和导流侧枝通道的流量和压力差，卫星液滴最终从导流侧枝通道流出；液桥断裂时其中的颗粒a存在于尚未与连续相挤压剪切以致宽度明显减小、形成液桥的剩余离散相部分中，如图4，存在于此部分离散相中等待下一周期的两相互相挤压和剪切、形成液桥、产生液滴的循环。至此完成高颗粒体积占比的卫星液滴的生成与捕获。
下面说明本发明另一实施例中高细胞颗粒体积占比微液滴生成与捕获的实施过程：
所采用液滴制备单元为十字聚焦型微通道，离散相通道和连续相通道交叉布置，准备与上例中相同的连续相、离散相样本，实验具体操作如下，首先将连续相样本通入上下两鞘流通道中，使之充满于整个通道，然后采用注射泵以一定流量将离散相样本从离散相加液区通入离散相，在整个液滴制备过程中，如图5，连续相和离散相均持续通入，其流量均可调节，两相交汇至十字聚焦型通道的交叉区，随着两相样本的流动，离散相占据连续相通道的部分空间，被连续相包裹于通道中，随着连续相对离散相持续的挤压，当压力积累时，离散相在十字交叉区处被连续相从横向挤压和剪切并逐渐变形，此时离散相可视为一体的前端将要形成第一粒径主液滴的部分、被挤压和剪切至宽度逐渐减小的液桥部分以及尚未进入十字交叉区的部分，控制条件使得液桥断裂时其中恰好有颗粒存在，如图5，此后将有如下三种情况：液桥断裂时其中的颗粒a存在于前端将要形成第一粒径主液滴的部分中，与此部分离散相及已在其中的颗粒共同构成第一粒径的液滴即主液滴，主液滴形成后将沿连续相通道进入主液滴收集通道；液桥在其中的颗粒a两端处断裂，形成颗粒包裹于离散相溶液的第二粒径的液滴即卫星液滴，通过控制两鞘流通道连续相流量的相对大小可使卫星液滴生成后沿此处通道侧壁向下游移动，到第二交叉区处，由于主液滴收集通道和导流侧枝通道的流量和压力差，卫星液滴最终从导流侧枝通道流出；液桥断裂时其中的颗粒a存在于尚未与连续相挤压剪切以致宽度明显减小、形成液桥的剩余离散相部分中，存在于此部分离散相中等待下一周期的两相互相挤压和剪切、形成液桥、产生液滴的循环。至此完成高颗粒体积占比的卫星液滴的生成与捕获。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，通过磁场或声场控制液桥中颗粒的位置和数量以调节卫星液滴内颗粒个数，通过磁场或声场的场源参数，可改变离散相中颗粒的受力，进而控制颗粒在液桥中的移动、滞止以及其在离散相中的分布，从而控制液桥中颗粒的位置和数量，以调节卫星液滴内颗粒个数，从而为控制卫星液滴的大小和生成频率提供额外的处理方式和更多的灵活性。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，所述第一粒径大致为连续相通道的尺寸，通常连续相通道宽度为几十上百微米，在本发明一实施例中，所生成的第一粒径主液滴的体积约为1纳升(nL)，所述第二粒径的卫星液滴体积大致为0.1皮升(pL)。理论上，通过综合控制连续相/离散相流量、通道的几何结构以及离散相颗粒浓度，可以使卫星液滴精确包裹离散相中的颗粒，使卫星液滴的尺寸无限趋近于所包裹颗粒的体积。
本发明所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、主液滴收集通道和导流侧枝通道，所述离散相通道用于通入离散相，连续相通道用于通入连续相，主液滴收集通道用于收集所述主液滴，导流侧枝通道用于收集所述卫星液滴，所述离散相通道和连续相通道构成为T型通道、十字聚焦通道、共轴聚焦通道或Y型通道或其他可以生成液滴的通道形式。所述微流控装置与现有装置的区别在于一个或数个导流侧枝通道布置于微流控装置生成液滴区域的下游，区别于主液滴收集通道并位于卫星液滴生成后继续向下游移动所沿侧壁的一侧，用于收集所生成的卫星液滴。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，根据待提取卫星液滴的直径确定导流侧枝通道中的流体流量，进而获得其与连续相通道的流量比，基于流量比确定所述导流侧枝通道的宽度，以使卫星液滴生成后沿通道侧壁移动时能够进入下游设置的导流侧枝通道，进而收集之。本发明一实施例中，所述导流侧枝通道的宽度满足哈根-泊肃叶方程Qv＝πΔpDh 4/128μl，其中Qv为导流侧枝通道流量，Δp为导流侧枝通道处的压降，Dh为导流侧枝通道的水力直径，Dh＝2WH/(W+H)，其中W为通道宽度，H为通道高度，μ为流体的黏度以及l为通道的长度。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，微流控装置为微流控芯片，其为疏水亲油材料(如聚二甲基硅氧烷PDMS等)以形成油包水卫星液滴，或为疏油亲水材料，如通过对微通道的表面进行化学、物理手段处理，使其易于生成水包油卫星液滴。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，制备油包水液滴用于包裹细胞或其他颗粒时，连续相通常可使用硅油、植物油等，出于后续对细胞进行PCR或者其他检测的需要等应用需求，离散相通常为所包裹颗粒的水或其他混合物等不与连续相互溶的溶液，以使得细胞暂时存活于卫星液滴中或维持其正常的形态，且连续相与离散相的粘度等参数应使两相可在通道中产生挤压和剪切以生成液滴；制备水包油液滴用于包裹聚合物或其他颗粒时，硅油、植物油等变为离散相，用于生成液滴、包裹颗粒，水或其他混合物等不与离散相互溶的溶液变为连续相，所用微流控装置及通道设计和上述条件的控制应使得两相可在通道中产生挤压和剪切以生成液滴。
所述的一种基于微流控的液滴生成方法中，所述颗粒包括细胞、磁珠、病毒或其他颗粒。
在上述技术方案中，本发明提供的一种基于微流控的液滴生成方法，具有以下有益效果：具有操作方便，无需高的流量比、结构简单、便于携带、体积小、成本低、能耗低、效率高、适用范围广、集成度高、加工制作方便，无需纳米级微通道等优点；具有高通量、微型化的优点，代替了大规模的生物、化学反应，可精准地检测单细胞及其分泌物，且为细胞培养及其分泌物检测提供了稳定的微环境和高保真度信息；具有较高的体积占比，如本发明一实施例所生成的卫星液滴中体积占比高达45.9％，是目前其他工作能够达到的最高体积占比的3倍，使得微液滴中的细胞分泌物等待检测物质浓度更易达到可检测的水平，有利于各种微量样品的快速检测。
在另一个实施例中，本发明通过提高离散相中颗粒的浓度，使颗粒更多的存在于液桥中。另外，通过加入磁场、声场等外加力场的主动方式，可精确地控制液桥中颗粒的位置和数量，进而准确控制卫星液滴中包裹的颗粒个数。通过初步实验证明，在生成液滴过程中，拥有较高颗粒浓度的离散相会在液桥中颗粒的两端处断裂，由此生成高体积占比的卫星液滴。发明人还研究了流量参数、微通道结构尺寸对卫星液滴生成的影响，经过不断的尝试探索发现通过控制流动参数、通道几何结构与颗粒浓度等参数，可实现对卫星液滴体积和生成频率的准确控制。此外，本发明研究还发现，卫星液滴生成后会沿通道侧壁继续向下游移动，因此发明人提出可在液滴生成区域下游设置导流侧枝通道，实现对卫星液滴的连续捕获。综上所述，本发明提出了一种基于微流控的高颗粒体积占比微液滴生成新方法。
参见图2，本发明一实施例中，将细胞包裹于主液滴生成时形成的卫星液滴中，从而生成高体积占比的卫星液滴，然后利用卫星液滴收集通道持续将其捕获，具有体积小、操作方便、结构简单、成本低、效率高、适用范围广、便于携带等优点，具有广阔的应用前景。
具体的，参见图2，本发明一实施例中，所用微流控装置包括盖片层6和盖片层6底端上设置的载片18。其中，盖片层6的底端端面上开设通道，通道包括离散相加液通道8、连续相加液通道12、主液滴收集通道16、导流侧枝通道9，其中离散相加液通道8的首端分别设置离散相加液区7、连续相加液通道12首端设置连续相加液区11，主液滴收集通道16末端设置主液滴收集区17、导流侧枝通道9末端设置卫星液滴收集区10。离散相加液通道8和连续相加液通道12交叉形成“T”型交叉区13，主液滴收集通道16和导流侧枝通道9交叉形成第二交叉区14，第二交叉区14位于“T”型交叉区13下游且二者位于连续相加液通道12纵向中心线的同侧。
本发明一实施例中，为了提高细胞占比、降低微液滴体积，所用微流控装置具有微米级别的通道，参见图2，所述离散相加液通道8和连续相加液通道12在“T”型交叉区13处的宽度分别为50μm和100μm，以保证可以生成pL级别的卫星液滴且使卫星液滴生成后沿通道侧壁继续移动，这对于高效捕获高体积占比的卫星液滴至关重要。
本发明一实施例中，为了使高细胞占比的卫星液滴稳定、持续的生成，需要严格控制连续相和离散相的流量，控制连续相流量为800μL/h，不同离散相流量和不同的离散相细胞浓度对卫星液滴的大小和生成频率的影响如图5、图6所示。
本发明一实施例中，为了使细胞有更大的概率存在于离散相断裂时的液桥中，需要较高的离散相浓度，才能使生成体积极小的卫星液滴的频率更高。参见图5、图6，离散相中细胞浓度越大时，所生成的卫星液滴的体积则越大，且卫星液滴生成的频率也越大。
本发明一实施例中，所述导流侧枝通道9的宽度，按照Qv＝πΔpDh 4/128μl设计为35μm。
本发明一实施例中，所述盖片层6上开设与两加液区以及两液滴收集区分别连通的若干通孔，实现加液以及液滴的收集。
优选的，在本发明一实施例中，所述离散相加液通道8和连续相加液通道12在“T”型交叉区13处由于剪切应力和表面张力的作用，导致离散相在此处受挤压变形以至断裂形成主液滴，过程中由于高浓度的离散相，产生的液桥最终在其中的颗粒两端处断裂，由此形成体积仅有约0.14pL的卫星液滴；主液滴经过“T”型交叉区13后到第二交叉区14处沿主液滴收集通道16途径主液滴融合区15最终流至主液滴收集区17，卫星液滴在主液滴生成的同时生成后沿通道侧壁流经“T”型交叉区13至第二交叉区14后进入卫星液滴收集通道9最终流至卫星液滴收集区10。
优选的，目前用于高颗粒/体积占比微液滴生成的其他方法所能达到的最高体积占比仅约为16％，而在本发明一实施例中生成了体积仅有约0.14pL的卫星液滴，其体积占比达到了约45.9％，大大改善了目前包裹颗粒的微液滴体积占比不高的现状，将大大提高微液滴中待检测分子的浓度，对实际应用具有重要的意义。
优选的，在本发明一实施例中，可通过加入磁场、声场等外加力场的主动方式，精确地控制液桥中细胞的位置和数量，进而准确控制卫星液滴中包裹的颗粒个数。
优选的，在本发明一实施例中，盖片层6所开设通孔为圆柱形孔，其圆滑的壁面有助于避免颗粒滞留在通孔中。
优选的，在本发明一实施例中，所述盖片层6和载片18材料为二甲基硅氧烷(PDMS)等高分子材料。
优选的，在本发明一实施例中，所述盖片层6和载片18通过可逆处理结合在一起，比如热键和等。
下面说明本发明一实施例中高颗粒体积占比微液滴生成与捕获的实施过程：
离散相样本为酵母菌与水和甘油混合物的溶液，连续相为二甲基硅油，实验具体操作如下，取待处理离散相样本，从离散相加液区7通入离散相加液通道8(长度约2cm)，取二甲基硅油样本，从连续相加液区11通入连续相加液通道12(长度约2cm)，在靠近“T”型交叉区13处，离散相加液通道8截面从0.8mm逐渐减小至50μm，连续相加液通道12截面从0.8mm逐渐减小至100μm。两相交汇至“T”型交叉区13，随着两相样本的流动，离散相首先占据连续相通道的部分空间，被连续相包裹于通道中，随着连续相对离散相持续的挤压，当压力积累时，离散相在“T”型交叉区13处逐渐变形，产生液桥，由于高浓度的离散相样本，使得液桥断裂时其中恰好有细胞存在，因此形成高体积占比的卫星液滴，卫星液滴在“T”型交叉区13处形成后，沿通道侧壁向下游流动至第二交叉区14处，因为卫星液滴贴着连续相加液通道12纵向中心线离散相注入一侧的侧壁移动，因此第二交叉区14处的导流侧枝通道9与离散相加液通道8一致，位于连续相加液通道12纵向中心线的同侧，在第二交叉区14处，卫星液滴沿导流侧枝通道9最终流至卫星液滴收集区10，参见图2、图4，至此完成高体积占比的卫星液滴的生成与捕获。
在一个实施例中，液滴生成方法利用微流控装置中生成液滴时产生的液桥包裹颗粒，在液滴生成过程中，当离散相占据连续相通道的部分空间、阻碍连续相的流动时，随着此处的压力增加，在离散相变形、断裂之前，会产生液桥，通过提高离散相中颗粒的含量，使颗粒存在于即将断裂的液桥中，离散相将在液桥中颗粒的两端处断裂，形成体积极小(约0.1pL)且包裹颗粒的卫星液滴，实现颗粒在卫星液滴中高的体积占比。进而通过控制连续相/离散相通道的流动参数、连续相/离散相通道几何结构和或离散相样本的颗粒浓度，实现对卫星液滴体积和生成频率的准确控制。通过控制颗粒在液桥中的位置和数量，实现对卫星液滴内颗粒个数的准确控制。基于流体动力学特性，包裹颗粒的卫星液滴沿通道侧壁移动，通过在通道一侧设置导流侧枝通道，最终提取和捕获微通道中的高体积占比卫星液滴。
在一个实施例中，离散相样本颗粒浓度较高，使得细胞存在于即将断裂时的液桥中，实现包裹颗粒的卫星液滴生成。
在一个实施例中，通过控制连续相/离散相流动参数、连续相/离散相通道几何结构与离散相颗粒浓度等参数，实现对卫星液滴体积和生成频率的准确控制。
在一个实施例中，通过控制细胞在液桥中的位置和数量，实现对卫星液滴内颗粒个数的准确控制。
在一个实施例中，通过在通道一侧设置导流侧枝通道，最终提取和捕获微通道中的高体积占比卫星液滴，侧枝通道高度与主通道一致，其宽度设计满足哈根-泊肃叶方程Qv＝πΔpDh 4/128μl，其中Qv为侧枝通道流量，Δp为侧枝通道处的压降，Dh为侧枝通道的水力直径，Dh＝2WH/(W+H)，其中W为通道宽度，H为通道高度，μ为流体的黏度以及l为通道的长度。根据待提取卫星液滴的直径，确定侧枝通道中的流体流量，进而获得其与主通道的流量之比。该流量比与通道水力直径之比的四次方成正比，从而确定侧枝通道的宽度。
在一个实施例中，生成的包裹颗粒的卫星液滴体积极小，约为0.1pL，实现高的颗粒体积占比。
在一个实施例中，其所用微流控芯片采用至少一种微液滴生成的微通道形式(如T型通道、十字聚焦通道、共轴聚焦通道、Y型通道等)，具体包括离散相通道、连续相通道、主液滴收集通道和导流侧枝通道。所述离散相通道用于通入离散相，连续相通道用于通入连续相，主液滴收集通道用于收集所述主液滴，导流侧枝通道用于收集所述卫星液滴，所述离散相通道和连续相通道构成为T型通道、十字聚焦通道、共轴聚焦通道或Y型通道或其他可以生成液滴的通道形式。一个或数个导流侧枝通道布置于微流控装置生成液滴区域的下游，区别于主液滴收集通道并位于卫星液滴生成后继续向下游移动所沿侧壁的一侧。
在一个实施例中，其所用微流控芯片的制造材料为疏水亲油材料(如聚二甲基硅氧烷PDMS等)，使其易于生成油包水卫星液滴，或为疏油亲水材料，如通过对微通道的表面进行化学、物理手段处理，使其易于生成水包油卫星液滴。
在一个实施例中，其所用微流控装置通过3D打印、刻蚀或翻模一体成型等工艺加工制备。
在一个实施例中，其所用微流控装置包括盖片层和盖片层底端的载片；盖片层的底端端面上开设通道，通道包括呈“T”型连通的离散相加液通道和连续相加液通道、主液滴收集通道、导流侧枝通道以及离散相加液通道首端的离散相加液区、连续相加液通道首端的连续相加液区和主液滴收集通道末端的主液滴收集区、导流侧枝通道末端的卫星液滴收集区；所述载片顶端平坦，与盖片层底端粘结形成通道；定义连续相流向为正方向，导流侧枝通道位于“T”型交叉区下游，与离散相加液通道位于连续相加液通道纵向中心线的同侧，区别于主液滴收集通道且与正方向呈一定角度，与主液滴收集通道交叉形成第二交叉区。
在其中一个实施例中，所述盖片层上开设与加液区以及主液滴、导流侧枝通道分别连通的若干通孔。
在其中一个实施例中，所述导流侧枝通道的宽度设计满足Qv＝πΔpDh 4/128μl。
在其中一个实施例中，所述盖片层和载片材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
在其中一个实施例中，所述盖片层和载片通过3D打印、刻蚀或翻模一体成型。
本发明为一种基于微流控的高颗粒体积占比液滴生成方法使用高浓度的离散相使颗粒存在于液滴被剪切时形成的液桥中，由于连续相的持续挤压，液桥中颗粒两侧界面逐渐收缩而形成卫星液滴，进而使颗粒被包裹在其中，之后由于流体动力学原理，体积极小的卫星液滴沿着通道侧壁向下游移动，进而在下游的侧枝即卫星液滴收集通道流出，主液滴则沿原来的方向从主液滴收集通道流出，由此实现高体积占比液滴的生成与捕获。同时每部分通道的长度均为几厘米，因此整个芯片的大小只有几平方厘米，便于携带，适合在中小型医疗机构与科研院所使用，具有极大的应用价值与市场前景；无需复杂的结构和昂贵的辅助设备，成本低，适合于大规模生产和市场推广。
在其中一个实施例中，主液滴收集通道靠近“T”型交叉区的一端设置相连通的导流侧枝通道，其与主液滴收集通道交叉形成第二交叉区，位于“T”型交叉区下游，且与离散相加液通道位于连续相加液通道纵向中心线的同侧，用于高体积占比的卫星液滴的收集。具体而言，在“T”型交叉区，主液滴被连续相剪切形成液桥，液桥断裂时产生体积极小的卫星液滴。
进一步的，在其中一个实施例中，离散相加液通道与连续相加液通道在“T”型交叉区处的宽度比值不大于1，保证卫星液滴可以持续生成，并且沿通道侧壁移动至下游，直至主液滴收集通道与导流侧枝通道的交叉区处，由于卫星液滴沿着连续相加液通道纵向中心线离散相加液通道所在一侧即导流侧枝通道所在一侧的侧壁移动，因此卫星液滴将沿着导流侧枝通道流出，由此实现卫星液滴的捕获。
进一步的，在其中一个实施例中，主液滴收集通道设置有主液滴融合区，主液滴中颗粒可在此重新融合成为离散相溶液，与连续相分离后可回收利用，极大节省了原材料和降低了成本。
进一步的，在其中一个实施例中，离散相加液通道与连续相加液通道仅在离散相加液通道末端形成相互垂直的“T”型交叉区，主液滴收集通道和导流侧枝通道仅在卫星液滴收集通道首端形成另一交叉区，而在通道的其他区域可按照节省空间和方便操作的方式布局。
进一步的，在其中一个实施例中，盖片层所开设通孔为圆柱形孔，其圆滑的壁面有助于避免颗粒滞留在通孔中。
本发明采用微流控芯片制备液滴，通过提高离散相中颗粒的含量，使颗粒存在于即将断裂时的液桥中，进而使离散相在液桥中颗粒的前后两侧处断裂，形成体积极小(约0.1pL)且包裹颗粒的卫星液滴，实现颗粒在卫星液滴中高的体积占比。通过控制连续相/离散相通道的流动参数、连续相/离散相通道几何结构和或离散相样本的颗粒浓度，实现对卫星液滴体积和生成频率的准确控制。通过控制颗粒在液桥中的位置和数量，实现对卫星液滴内颗粒个数的准确控制。基于流体动力学特性，包裹颗粒的卫星液滴沿通道侧壁移动，通过在通道一侧设置导流侧枝通道，最终提取和捕获微通道中的高体积占比卫星液滴。
最后应该说明的是：所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
以上只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例，毋庸置疑，对于本领域的普通技术人员，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。因此，上述附图和描述在本质上是说明性的，不应理解为对本发明权利要求保护范围的限制。

Claims (9)

1.一种基于微流控的液滴生成方法，包括以下步骤：
a.使得微流控装置中生成液滴的过程中所产生的液桥中存在至少一个颗粒, 进而随着液滴的生成，离散相样本在液桥中的颗粒两端处断裂生成第一粒径的主液滴和第二粒径的包含所述颗粒的卫星液滴；其中，所述第二粒径的卫星液滴体积远小于第一粒径的主液滴的体积；
b.经由导流通道用于提取和捕获卫星液滴, 通过磁场或声场控制液桥中颗粒的位置和数量以调节卫星液滴内颗粒个数，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、主液滴收集通道和导流侧枝通道，根据待提取卫星液滴的直径确定导流侧枝通道中的流体流量，进而获得其与连续相通道的流量比，基于流量比确定所述导流侧枝通道的最小宽度。
2.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，所述方法还通过控制连续相/离散相通道的流动参数、和/或连续相/离散相通道几何结构、和/或离散相样本的颗粒浓度,以调节卫星液滴体积和生成频率。
3.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，所述方法还通过控制颗粒在液桥中的位置和数量，以调节卫星液滴内颗粒个数。
4.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，所述第一粒径的主液滴的体积为纳升（nL）级别，所述第二粒径的卫星液滴体积为皮升（pL）级别。
5.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，
所述第二粒径的卫星液滴的体积为主液滴体积的10-3或更小。
6.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，所述离散相通道和连续相通道构成为T型通道、十字聚焦通道、共轴聚焦通道或Y型通道或其他可生成液滴的通道形式；一个或数个导流侧枝通道布置于微流控装置生成液滴区域的下游，其中，所述导流侧枝通道区别于主液滴收集通道、并位于卫星液滴生成后继续向下游移动时所沿侧壁的一侧。
7.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，微流控装置为微流控芯片，其为疏离散相流体亲连续相流体材料以形成液滴。
8.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，微流控装置为微流控芯片，其通过物理刻蚀、化学刻蚀、3D打印、软光刻手段加工制作。
9.根据权利要求1所述的一种基于微流控的液滴生成方法，其特征在于，所述颗粒包括细胞、磁珠、病毒或其他颗粒。
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