CN113301997A - 用于生物处理系统的流体处置设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于生物处理系统的流体处置设备包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在第一表面中的至少一个流体流动通道、沿着至少一个流体流动通道形成在第一表面中的至少一个阀凹部，以及从至少一个流体流动通道通过第一板延伸至第二表面的至少一个流体通路；以及密封层，其设置在第一表面之上并包封至少一个流体流动通道。至少一个阀凹部构造成与促动器和密封层协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。

Description

用于生物处理系统的流体处置设备
技术领域
本发明的实施例大体上涉及生物处理系统和方法，并且更特别地涉及一种用于生物处理系统的流体处置设备。
背景技术
已知多种器皿、装置、构件和单元操作用于执行生化过程和/或生物过程和/或操纵这样的过程的液体和其它产物。这样的生物过程可用于例如细胞免疫疗法(诸如嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，该疗法重定向患者的T细胞以特异性地靶向和破坏肿瘤细胞)的制造中。如本领域中已知的，诸如CAR T细胞疗法的细胞免疫疗法的制造可涉及细胞在一个或多个生物反应器器皿中的提取、活化、基因修饰、培养和扩增。
细胞免疫疗法的制造中的最新进展已提供许多生物过程步骤的自动化。例如，细胞群的活化、基因修饰和/或扩增可以以自动化或准自动化的方式执行，而无需大量的人类操作者干预。序列号为62/736144的美国临时申请公开了用于CAR T细胞疗法的制造的在功能上封闭的自动化系统的一个示例，该申请由此通过引用以其整体并入本文中。如在其中公开的，流体处置(包括以精确的体积、速率、时间以及持续时间将多种细胞培养物、接种物、培养基、试剂、冲洗缓冲液等添加到(多个)生物反应器器皿中以及从该(多个)生物反应器器皿移除)为细胞疗法生产的自动化中的重要方面。如‘144申请中公开的，许多单独的流体传输操作(例如，填充和排空生物反应器器皿、供给细胞、添加试剂等)通过流体网络导送，该流体网络由阀阵列控制并由多个泵驱动。流体网络由通过连接器连结在一起的许多PVC和硅树脂管形成。管在歧管上固持就位，其中管可抵靠砧座由螺线管促动器阵列压缩，以选择性地阻止或允许通过管的流体流。螺线管阵列和砧座一起形成夹阀阵列。管还固持就位，使得一个或多个泵头部可接合管，以通过管将流体移动至(多个)生物反应器器皿和/或多种流体或收集贮存器，或者从该(多个)生物反应器器皿和/或多种流体或收集贮存器移动。
虽然在‘144专利中公开的流体网络便于许多生物过程步骤的自动化，但是这样的流体网络的组装可为非常昂贵且复杂的，从而需要相当大量的人工劳动。特别地，组装流体网络可涉及将超过100个零件装配在一起，以及在使用之前对每个流动通路进行泄漏测试。
鉴于上述情况，需要一种用于生物处理系统的流体处置设备，其组装起来更容易且成本更低，使人为组装错误的可能性最小化，并且使检查和泄漏测试简化。
发明内容
在实施例中，一种用于生物处理系统的流体处置设备包括具有第一表面和第二表面的第一板，以及设置在第一表面之上的密封层。至少一个流体流动通道形成在第一板的第一表面或密封层中的一个中。至少一个阀凹部形成在第一板的第一表面或密封层中的一个中。至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。
在另一实施例中，一种流体控制系统包括促动器阵列和流体歧管。流体歧管包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在第一表面中的多个流体通道、沿着流体通道中的一个或多个形成在第一表面中的多个阀凹部，以及从流体通道中的至少一个通过第一板延伸至第二表面的至少一个流体通路；以及密封层，其设置在第一表面之上并包封多个流体通道。促动器中的每个能够移动成与流体歧管的密封层接合，以将密封层推动成与对应的阀凹部的表面接触，以阻塞流体通道中的至少一个中的流体流。
在又一实施例中，一种用于生物处理系统的流体控制的方法包括以下步骤：将流体歧管布置成邻近于促动器阵列，流体歧管包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在第一表面中的至少一个流体流动通道、沿着至少一个流体通道中的流体通道形成在第一表面中的至少一个阀凹部；以及密封层，其设置在第一表面之上并包封至少一个流体流动通道；以及对促动器中的至少一个进行促动，以将密封层推动成与阀凹部接触，以阻塞经过阀凹部的流体流。
在又一实施例中，一种用于生物处理系统的流体处置设备包括具有第一表面和第二表面的第一板、与第一表面配准的密封层、形成在第一表面和密封层中的至少一个中的至少一个流体流动通道、沿着至少一个流体流动通道形成在第一表面和密封层中的至少一个中的至少一个阀凹部，以及从至少一个流体流动通道通过第一板延伸至第二表面的至少一个流体通路。至少一个阀凹部构造成与促动器和密封层协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。
在又一实施例中，一种生物处理系统包括生物反应器器皿、生物处理装置，以及流体处置设备，该流体处置设备构造成用于至生物反应器器皿和生物处理装置的流体连接，流体处置设备包括第一板和密封层、第一板或密封层中的至少一个流体流动通道，以及第一板或密封层中的至少一个阀凹部。至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。
附图说明
通过参考附图阅读非限制性实施例的以下描述，将更好地理解本发明，其中附图如下。
图1为根据本发明的实施例的用于生物处理系统的流体处置设备的分解透视图。
图2为图1的流体处置设备的第一板的透视图，图示了第一板的流体通道。
图3为图1的流体处置设备的第二板的透视图。
图4为根据本发明的实施例的图1的流体处置设备的阀凹部的放大平面图。
图5为图4的阀凹部的横截面图示，示出了垂直于流的横截面。
图6为图4的阀凹部的横截面图示，示出了流动方向的横截面。
图7为根据本发明的另一实施例的阀凹部的横截面图示，示出了垂直于流的横截面。
图8为图7的阀凹部的横截面图示，示出了流动方向的横截面。
图9为根据本发明的实施例的流体控制系统的正视透视图，示出了图1的流体处置设备的安装。
图10为图9的流体控制系统的另一正视透视图，示出了流体处置设备的安装位置。
图11为图9的流体控制系统的俯视平面图。
图12为图9的流体控制系统的后视透视图。
图13为图1的流体处置设备的横截面图示，图示了流体流动通道。
图14为图1的流体处置设备的另一横截面图示，图示了阀促动。
图15为根据本发明的另一实施例的流体处置设备的俯视平面图。
图16为图15的流体处置设备的第一板的部分的放大平面图，图示了附接点的定位。
图17为根据本发明的实施例的并入压力感测/转换系统的图1的流体处置设备的示意性图示。
图18为根据本发明的另一实施例的流体处置设备的分解视图。
图19为图18中示出的实施例的部分的截面视图。
图20为根据本发明的实施例的并入图1的流体处置设备的生物处理系统的示意性图示。
具体实施方式
下面将详细地参考本发明的示例性实施例，其示例在附图中图示。在任何可能的情况下，在所有附图中使用的相同参考字符是指相同或相似的部分。
如本文中使用的，“流体联接”或“流体连通”意味着系统的构件能够在构件之间接收或传输流体。用语流体包括气体、液体或它们的组合。如本文中使用的，“操作性地联接”是指可为直接或间接的连接。连接不一定是机械附接。
虽然本发明的实施例在本文中结合诸如细胞疗法和单克隆抗体的制造的生物疗法应用的制造进行描述，但是本发明在这方面不受此限制。特别地，设想的是，本发明的流体组件/流体处置设备可在其中流体流管理为需要或期望的任何领域中利用。此外，本发明的流体处置设备可用于液态流体管理和气态流体管理两者。
参考图1，图示根据本发明的实施例的流体处置设备10(在本文中也被称为流体歧管)。流体处置设备10包括第一板12、第二板14，以及夹在第一板12和第二板14中间的膜或密封层16。在实施例中，第一板12和第二板14基本上为刚性的并且由聚碳酸酯或另一种足够刚性和坚韧的材料形成，然而其它材料可在不脱离本发明的更广泛方面的情况下利用。在另一实施例中，密封层16为由柔性聚合物材料构成的柔性层。在一个实施例中，密封层16为交联的疏水材料，诸如硅树脂。在实施例中，密封层16可具有在大约40密耳到大约60密耳的范围内的厚度，并且具有在大约40-50 Shore A之间的硬度。在实施例中，密封层16可具有在大约40密耳到大约60密耳的范围内的厚度，并且具有大约50 Shore A的硬度。已发现具有这些规格的密封层避免以下情形：密封层可在高压力/速率输入泵送期间扩张到阵列之外，并且在高压力/速率输出泵送期间可能爆裂或向内扩张，和/或可能通过抵靠阀碗抽吸而阻塞流(如在较薄/较低硬度材料(例如，0.020英寸厚度，20 Shore A硬度)中已观察到的)。
在另外的实施例中，第一板12和/或第二板可为顺从的或柔性的，而不是刚性的，以便补偿构件的变化，这将容许第一板12与密封层16之间的有效密封。
如图2中最佳地示出的，第一板12包括第一表面18、相对的第二表面20，以及从第二表面20突出的成对的肋22。在实施例中，肋22可省略，和/或第二表面20可为基本上平坦的。一个或多个流体流动通道或流体通道(例如，流体流动通道24、26、28、30)形成在第一表面18(即，向内面向的表面)中，以允许流体通过，如下文中论述的。如图2中图示的，流动通道24、26、28、30由周边脊32界定，周边脊32在第一表面18上方突出并基本上沿着流体流动通道的整个周边延伸。在实施例中，脊32可具有横截面或轮廓，该横截面或轮廓为尖的倒“v”形形状、三角形形状，或半圆形形状。如下面论述的，脊32提供表面，密封层16可抵靠该表面压缩，以形成密封，以将流体维持在流体流动通道内。在实施例中，脊32可具有小于或等于密封膜/层16的厚度的三分之二的高度。例如，在具有0.040英寸厚和50 Shore A硬度的密封层的实施例中，可成功地使用具有0.015英寸的高度(半圆半径)的密封脊32。流体流动通道24、26、28、30中的至少一个包括阀凹部34，阀凹部34构造成与促动器协作，以用于选择性地阻止或允许流体经过阀凹部流动通过(多个)通道。在实施例中，流体流动通道24、26、28、30中的每个包括相关联的阀凹部34。
如图2中还示出的，第一板12还包括一个或多个流体通路34，一个或多个流体通路34从流体流动通道24、26、28、30中的至少一个通过第一板12延伸至第二表面20，从而在第二表面20处形成端口。在一些实施例中，流体通路36中的一个或多个可延伸通过肋22，并且在肋22中形成端口。由流体通路36形成的端口允许管路至流体处置设备10的连接，如下文中论述的。在实施例中，流体通路36可为输入和/或输出通路，从而允许流体提供至相关联的(多个)流体流动通道和/或从相关联的(多个)流体流动通道移除。在实施例中，流动通道具有横截面，该横截面选择成基本上匹配入口管路的内部横截面面积，以阻止或最小化流的收缩。
第一板12另外包括多个对准特征(例如，突起38)，其在第一表面18上方延伸并且便于第一板12与第二板14的对准。在实施例中，突起38可为具有完全延伸通过第一板12的通路的中空突起，该中空突起允许紧固件插入通过其中。如图2中示出的，通过第一板12形成多个孔口40，它们同样构造成接收紧固件，以用于以下文中描述的方式将第一板12连结到第二板14。在实施例中，突起38可构造为预确定高度的位置止动件，其用于限定(即，设定)围绕密封层16的第一板12与第二板14之间的间隙的厚度，以确保各处生成基本上均匀的压缩。在实施例中，这些突起的高度可限定为近似密封膜的高度。在另一实施例中，这些突起的高度可小于密封膜的厚度，例如近似为密封膜的高度的一半。作为示例，对于包括具有50 Shore A硬度的0.040英寸厚的密封膜的实施例而言，可使用0.0385英寸的突起。在使用相同厚度和硬度膜的备选实施例中，可采用0.020英寸厚度的突起。在又一实施例中，突起38可不在表面18上方突出。
现在转至图3，图示第二板14的构造。如在其中示出的，第二板14包括向内面向的第一表面42和相对的第二表面44。第二板14的第一表面42包括多个凹槽46，多个凹槽46基本上与第一板12中的(多个)脊成镜像。(多个)凹槽46构造成当第一板12的向内面向的表面18和第二板14的向内面向的表面42放置成彼此面向关系时，接收第一板12的(多个)脊32。在实施例中，第一板12和第二板14可各自具有对应的正和/或负浮凸特征(例如，第二板中的一系列负浮凸特征，其构造成与第一板中的正(即，突出)特征配合；以及第二板中的一系列正(即，突出)特征，其构造成与第一板中的负浮凸特征配合)。第一板12和第二板14中的镜像的正和负浮凸特征形成密封几何结构(其中密封层16夹在中间)，以将流体维持在流体流动通道内并阻止泄漏。在实施例中，密封层16本身可包括在流体流动通道的边缘处形成密封的部分的特征。例如，在实施例中，密封层16可形成有一个或多个凸起或O形环状的特征，其可与邻接板12、14中的一个或两个中的负浮凸特征对准，以形成不透流体密封。虽然图3图示具有与第一板中的脊成镜像的凹槽46的第二板14，但是设想的是，可省略凹槽，在该情况中，第二板14的向内面向的表面为基本上平坦的(即，缺乏任何对应的凹槽)。
如图3中进一步示出的，第二板14包括在大小、形状和/或位置方面对应于第一板12的阀凹部34的多个阀孔口48、确定尺寸和定位成接收第一板12的对准突起38的多个对准孔口50，以及多个孔口52，多个孔口52与第一板12的孔口40对应并且构造成接收紧固件，以用于将第一板12连结到第二板14。在这方面，第二板14的第一表面42基本上为第一板12的第一表面18的镜像。
参考图4，阀凹部34可具有多种构造中的一种。例如，阀凹部34中的每个可不具有脊(具有大体上平滑且不间断的半球形底部表面)、具有横跨阀凹部(垂直于流动方向)延伸的成型脊，或具有横跨阀凹部(垂直于流动方向)延伸的高脊。设想的是，阀凹部34可具有最大尺寸，该最大尺寸大于或小于相关联的流体流动通道的宽度。图4-6图示高脊阀构造的一个示例。如在其中示出的，阀凹部34包括凹形脊54，其横跨阀凹部34延伸并且从其底部表面56向上突出。在实施例中，如图5中最佳地示出的，阀凹部34的底部表面56可在形状方面大体上为凸形的，从而邻近于流动通道30的相对部分更深，并且随着底部表面接近脊54而更浅。在实施例中，该凸形形状可有助于最小化或阻止涡流的形成。如图4-6中示出的，在实施例中，阀凹部34具有底部表面，该底部表面在其最深处基本上与流动通道30的底部表面58同延。
参考图7和图8，示出根据本发明的另一实施例的阀凹部34。图7和图8的阀凹部34在构造方面大体上类似于图4-6的阀凹部，并且包括凹形脊60，凹形脊60横跨阀凹部34延伸并从其底部表面向上突出。然而，图7和图8的阀凹部34包括比相关联的流动通道的底部表面64更深的在脊的相反侧上的槽62，而不是具有大体上凸形的底部表面。在本文中描述的实施例中的任何中，阀凹部的脊的几何结构(即，轮廓或曲率)与对应的促动器的端部的几何结构(即，轮廓或曲率)对应或兼容，使得促动器和脊协作，以阻塞通过阀凹部的流，如下文中描述的。例如，阀凹部的阀脊的曲率半径可等于促动器的头部的曲率半径与密封膜/层的厚度的和。
返回参考图1-3，在使用中，密封层16定位在第一板12和第二板14中间，并且第一板12使用对准突起38和对应的凹部50与第二板对准。机械紧固部件(诸如例如，螺栓)然后分别插入通过第一板12和第二板14中的对准的孔口38、50和40、52，并且固定到螺母。然后上紧螺栓，以压缩板12、14之间的密封层16。特别地，上紧螺栓，以将密封层16抵靠第一板12上的(多个)脊压缩，以密封地包封流体流动通道24、26、28、30。在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，其它机械紧固器件(诸如螺钉)或热焊接(例如，超声焊接或热熔)也可用于将板固定到彼此并且压缩其间的密封层。流体管可然后连接到第一板12上的端口，以将流体提供至流体处置设备10以及从流体处置设备10移除流体。在实施例中，管可使用本领域中已知的任何连接手段(包括例如焊接或粘合剂)连接到设备10。
在实施例中，第一板12和第二板14及其多种特征(流动通道、阀凹部、脊、对准孔口、用于接收紧固件的孔口)可使用增材制造技术(诸如3D打印)形成，然而在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，也可利用其它制造方法(诸如机加工、模制等)。
现在转至图9-12，图示并入图1的流体处置设备10的流体控制系统100。如在其中示出的，流体处置设备10使用紧固件70或类似器件以上面描述的方式组装。多个流体管72可然后连接到流体通路36，以允许流体传输到流体流动通道中以及从流体流动通道传输出。这些流体管可继而连接到多种贮存器，以及收集和/或废物贮存器，和/或一个或多个生物反应器器皿，该多种贮存器包含在生物处理或细胞培养过程中使用的流体，诸如细胞培养物、接种物、培养基、试剂、冲洗缓冲液等。在序列号为62/736144的美国临时申请中更详细地描述多种生物处理系统架构的示例，流体处置设备10可集成在其内，该架构包括可通过连接的管72流体地连接到流体处置设备10的多种流体、收集器皿以及生物处理器皿。
如图9-12中示出的，除了流体处置设备10之外，流体控制系统100还可包括定位成彼此靠近的促动器阵列120和定位块110。如图9和图10中最佳地示出的，定位块110具有限定通道116的成对的相对部件112、114，通道116构造成可滑动地接收第一板12的肋22。在实施例中，定位块110可具有人字形或锥形的对准特征，以用于接收肋22。流体处置设备10的肋22可滑动地接收在定位块110中的通道116中，使得流体处置设备10保持在大体上固定的位置。特别地，定位块110基本上阻止流体处置设备10在垂直于第一板和第二板的第一表面和第二表面的方向上的移动。
如图11和图12中最佳地示出的，促动器阵列120包括多个促动器(例如，线性促动器122)，它们各自具有柱塞124。在实施例中，线性促动器122为螺线管。在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，也可利用其它促动器类型和机构，诸如例如，机械弹簧、马达驱动的捕获丝杠组件、气动或液压操作的柱塞等。柱塞124定位成以便与第二板14中的阀孔口48对准，并且能够延伸通过其中，以将密封层16抵靠阀凹部34压缩，以阻塞通过相关联的流体流动通道的流体流。在这方面，流体歧管10和线性促动器阵列120形成夹阀阵列，该夹阀阵列能够选择性地促动，以允许或阻塞通过流体流动通道24、26、28、30中的一个或多个的流，以支持多种生物处理操作(例如，供给、冲洗、灌注、引流等)。
图13为流体处置设备10的横截面，图示密封层16抵靠第一板12与第二板14之间的脊32的压缩，并且示出流体流动通道30的包封。如在其中示出的并且如上面描述的，密封层16抵靠第一板12和包绕流动通道(例如，流动通道30)的脊32由第二板14压缩。图14图示阀促动，由此线性促动器阵列的柱塞124能够线性地延伸通过第二板14中的阀孔口48，以将密封层16抵靠阀凹部34的底部(或阀凹部34的脊54)压缩，以封闭流体流动通道30并阻止经过阀凹部34的流体流。
现在转至图15，图示根据本发明的另一实施例的流体处置设备200。流体处置设备200的结构和构造基本上类似于上面描述的流体处置设备10的结构和构造，其中相同的数字表示相同的部件。设备200包括第一板202和密封层(未示出)，并且可包括具有一个或多个特征的第二板(未示出)，该一个或多个特征与第一板中的特征(例如，孔口、对准突起、脊、用于线性促动器的孔口等)成镜像，类似于上面描述的那些。然而，在实施例中，第二板可缺乏与第一板中的特征成镜像的任何特征。流体处置设备200包括流体流动通道204、阀凹部206以及对准孔口/突起38和孔口40(以及在未图示的第二板上的镜像的特征)的数量和位置的更具体布置。如图15中图示的，接收紧固件以压缩板之间的密封层的孔口40定位在每个邻近的流动通道204中间，并且与每个流动通道204紧密关联。此外，如图16中最佳地示出的，孔口40在流动通道204之间的交叉部处具有较大的密度(每单位面积的附接点的数量)。如上面论述的，虽然图15和图16图示用于接收机械紧固件的孔口，但是在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，也可利用其它附接手段(诸如热熔)。邻近于流动通道之间的转弯部和交叉部的附接点的较大密度确保板抵靠密封层的局部压缩，从而提供围绕流动通道的周边的牢固密封。
虽然流体处置设备在本文中描述为包括密封层16，密封层16夹在第一板12与第二板14之间并在第一板12与第二板14之间压缩，但是在实施例中，可省略第二板12，使得设备仅包括具有流体流动通道(例如，通道24、26、28、30)的第一板(例如，第一板10)以及密封层，该密封层以如下方式附接到第一板：以便密封地包封流体流动通道24、26、28、30。这样的双构件设备消除一个构件(第二板)，并且能够以上面描述的相同方式操作；即，线性促动器能够延伸，以将密封层沿着流体流动通道中的一个抵靠阀凹部或阀凹部的脊压缩，以阻塞流体流。在实施例中，当在没有第二板的情况下使用时，密封层可为硅树脂或热塑性聚氨酯材料。在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，也可利用其它弹性体材料。然而，密封层可使用粘合剂、焊接或类似的连结方法来附连到第一板，而不是抵靠第一板由第二板压缩。
虽然本发明在本文中已描述为包括第一板，该第一板具有多个流体流动通道和阀凹部，以用于与促动器和密封层协作，以阻塞通过通道和经过阀凹部的流体流，但是设想的是，第一板可为大体上平坦的并且缺乏流体控制特征。特别地，在实施例中，允许流体流动、密封和/或流体阻塞的流体流动通道、密封脊、阀脊和/或其它几何特征中的一个或多个可改为并入到密封层16中。此外，虽然第一板12和第二板14以及密封层16图示为在形状方面为基本上平坦的或平面的，但是在一些实施例中，板和/或密封层可具有挠曲或弯曲，使得板和/或密封层具有位于不同平面中的表面。在又一些额外的实施例中，本发明的设备可具有多于一层的流体路径，诸如例如，在密封层的任一侧上(并且在密封层的相对侧中或在第一板和第二板两者中形成)的流体流动通道。类似地，在一些实施例中，允许流体流动、密封和/或流体阻塞的流体流动通道、密封脊、阀脊和/或其它几何特征中的一个或多个可改为并入到第二板14(在存在的情况下)中。
本发明的流体处置设备因此提供用于生物处理系统中的流体处置的简单、可靠的装置。特别地，如本文中示出和描述的本发明实现复杂的流体网络的有成本效益的制造，以用于生物治疗(例如，细胞疗法、单克隆抗体等)以及其它领域(其中阀控制的网络管理流体流)中的单次使用流体管理。这样的设计和过程可用于制造用于液态流体管理和气态流体管理两者的装置。
本发明的流体处置设备10还有助于使流体路径泄漏/污染的风险和随后的产品(例如，基因修饰的治疗剂量)损失最小化。流体处置设备10的设计降低了与单次使用的细胞疗法产品的制造相关联的复杂性、构件数、组装步骤以及潜在错误，以提供患者接受其预期治疗剂量的增强保证。特别地，整体上，使零件数和设备复杂性减小降低了组装错误的风险、局部组装成本以及系统成本。另外，与现有的流体管理系统相比，使设备简化降低了为流体网络设置管道时的错误的可能性，并且简化了检查和/或泄漏测试。
对于某些操作而言，以相对低的保留体积递送流体的能力可为有益的(例如，抗体和病毒)。此外，本发明的设备允许并行并入不同大小的流体路径，从而实现所选试剂和其它流体的较低体积分配。
参考图17，在实施例中，为了进一步反馈流体处置设备10和其内的(多种)流体的状态，可采用压力转换系统300来监测设备10内的内部压力和压力变化。具体地，第二板14中的无支承孔(诸如阀孔口48)被视为响应于内部压力而移动。密封层16在这些孔口48处的正位移和负位移可由位置传感器302(例如，光学、IR、机械等)量化，并且使用控制器304与内部压力或泵送速率相互关联。这可用作故障保险以停止泵操作(如果存在过大的内部压力(即，所有阀关闭等)，或者如果泵在死点状态下操作(即，如果用户已夹断管线或者如果管线已变成扭结))，并且允许向用户反馈预期操作未正确地进行。压力/泵速率数据也可在验证流体歧管的特定部分处的流方面为有用的，并且用作已执行装阀动作的双重检查。在包括模制密封剂层的实施例中，可包括变细的孔口，以放大压力相关的扩张的效果。另外，为了在光学上更容易地评估膜位移，可局部地应用具有增强反射率的填充硅树脂膜。
在实施例中，化学或生物传感器可应用于流体处置设备的面向流体的表面，以在传输或灌注操作期间询问液体内容物。这些传感器可基于光学信号(例如，荧光、颜色改变、拉曼强度或浊度)或射频信号，以在测量的时候询问歧管中的流体的化学和/或生物组成。
结合上面描述的实施例，本发明的流体处置组件构造成用于以非微流体尺度操作，即，高达超过大约200 mL/分钟。特别地，已选择本发明的流体处置组件的构造(包括针对板和/或密封层的材料规格，以及通道和阀的流动面积)来处置压力和应力，该压力和应力由大约每分钟若干毫升(与每分钟若干升(或更大)的较高体积流率对比，或者与每分钟若干微升的微流体流率对比)的流率生成。在实施例中，通道和连接管的横截面面积范围从大约2平方毫米到大约35平方毫米。这与微流体阵列形成对比，该微流体阵列典型地具有横截面面积小于大约0.5平方毫米的通道。
流体处置设备400的另一实施例在图18中以分解视图示出。该实施例与上面描述的流体处置设备的相似之处在于，提供密封层416，当组装时，密封层416夹在第一板412与第二板414之间。以与上面描述的方式相同的方式，例如关于图15的实施例，流体处置设备400的第一板412具有能够以相同方式操作的阀凹部406和流体流动通道404的布置。另外，第一板412包括对准和固定栓438，其在数量和对准方面与第二板414中的固定孔口440对应。孔口440在压缩两个板之间的密封层之前接收固定栓438，并且定位在流动通道中的至少一些中间。密封层包括薄弱区域，其在该情况下由十字形凹痕或狭缝418形成，十字形凹痕或狭缝418在数量和对准方面与固定栓438对应，并且在组装期间，被迫分开以允许栓438进入孔口440。
在该实施例中，密封层416为模制形成物，该模制形成物具有在其范围内的不同厚度以及十字形的弱化区域。层416在对应于阀凹部406和流体流动通道404的边缘的区域处被制成较厚，以便在那些区域处集中流体密封压缩力。已发现不同厚度的该布置对处置高于和低于环境压力的流体压力有利。换句话说，大范围的压力和真空可方便地与该布置相适应，例如-30到+70 psi(大约-2到+5巴)。特别地，密封层围绕阀凹部406的周边牢固地保持，并且因此密封层必须在正压或负压之下拉伸，这继而降低层在正压之下膨胀或在负压之下塌陷的可能性。
图19为图18中示出的设备的典型部分的截面视图，示出了组装的板和密封层。在组装期间，通过在薄弱区域418处迫使栓438通过密封层416，第一板412和第二板414在密封层418的相对侧上被放在一起，从而使材料的瓣片419变形到孔口440中。然后，板压缩在一起，以压缩密封层并且为流体路径404和阀凹部406处的至少70 psi(大约5巴)的流体压力提供流体密封。为了维持流体密封压缩力，在该实施例中，借助于来自组装工具(未示出)的热，栓438的头部439变形成蘑菇形或圆盖形的形状，该组装工具在一次操作中加热并形成图18中示出的多个头部中的每个。一旦冷却，栓438就保持张力，从而将密封层保持成处于压缩。该布置为图18中示出的流体处置设备提供低成本且快速的组装技术，其中存在多个流体路径和阀凹部，但是该布置可同样地应用于先前的实施例(其中描述螺纹式紧固件)。在组装状态下，流体处置设备可以以与上面描述的其它流体处置设备相同的方式采用，其中控制例如在图12中示出的阀促动器124，以移入和移出促动器孔口448，并且将局部密封层部分407朝向第一板推动，并且由此针对流体流关闭阀凹部406。
如上面提及的，并且参考图20，流体处置设备10可用于控制生物处理系统中的流体流。示例性生物处理系统300包括例如构造成用于执行生化和/或生物过程(例如，细胞群的活化、基因修饰和/或扩增)的生物反应器器皿302、一个或多个生物处理装置(例如，(多个)生物处理装置304、306、308、310、312)，以及根据本文中描述的实施例中的一个的流体处置组件(例如，图1的流体处置组件10)。流体处置组件10构造成用于至生物反应器器皿302和多种生物处理装置302-312的流体连接(诸如通过管72)。如上面描述的，流体处置设备10定位成以便由多个促动器作用，以用于以上面描述的方式选择性地允许或阻止通过流体处置组件的流体流动通道中的一个或多个的流体流。设想的是，生物处理装置302-312可为适合于处理生物材料(例如，扩增、浓缩和/或洗涤细胞)的任何设备、装置、套件或组件。这样的装置包括但不限于生物反应器、生物反应器器皿、离心机、洗涤套件、过滤器等。此外，设想的是，(多个)生物处理装置中的一个或多个可为柔性袋或贮存器，该柔性袋或贮存器包含用于在生物处理操作中使用的多种流体，其包括但不限于培养基、冲洗缓冲液、细胞、抗体溶液、接种物。另外，生物处理装置中的一个或多个可为收集袋或贮存器(诸如用于生物废弃产物和/或扩增的靶细胞群的收集)。因此，如图18中图示的，流体处置设备10与促动器组件合作而提供对至连接到流体处置设备10的多种系统构件、来自该多种系统构件以及在该多种系统构件之间的流体流的精确控制。
在实施例中，一种用于生物处理系统的流体处置设备包括具有第一表面和第二表面的第一板，以及设置在第一表面之上的密封层。至少一个流体流动通道形成在第一板的第一表面或密封层中的一个中。至少一个阀凹部形成在第一板的第一表面或密封层中的一个中。至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。在实施例中，至少一个流体流动通道位于第一板的第一表面中，至少一个阀凹部沿着至少一个流体流动通道位于第一表面中，并且至少一个流体通路从至少一个流体流动通道通过第一板延伸至第二表面，并且密封层包封至少一个流体流动通道。在实施例中，第一板包括基本上沿着至少一个流体流动通道的整个周边在第一表面上方突出的脊，脊构造成接触密封层，以形成密封。在实施例中，脊具有倒v形或倒圆的轮廓。在实施例中，脊为多个间隔开的脊，其构造成接触密封层，以形成多个密封。在实施例中，阀凹部包括垂直于流体流动方向横跨阀凹部延伸的阀脊，阀脊构造成与密封层协作，以阻止经过阀凹部的流体流。在实施例中，第一板包括刚性材料，并且密封层包括柔性材料。在实施例中，密封层可包括交联的疏水材料。在实施例中，至少一个流体流动通道为多个流体流动通道，其中多个流体流动通道中的至少一个与多个流体流动通道中的至少另一个相交。在实施例中，设备还可包括第二板，该第二板将密封层抵靠第一板夹住。第二板可包括至少一个孔口，该至少一个孔口与至少一个阀凹部对准，使得促动器能够延伸通过第二板中的至少一个孔口，以将密封层偏置成与至少一个阀凹部的表面接触，以阻塞通过至少一个流体流动通道的流体流。第二板机械地连结到第一板并抵靠第一板压缩。在实施例中，第一板和第二板中的一个包括多个对准突起，并且第一板和第二板中的另一个包括构造成接收对准突起的多个对准凹部或孔口。
在另一实施例中，一种流体控制系统包括促动器阵列和流体歧管。流体歧管包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在第一表面中的多个流体通道、沿着流体通道中的一个或多个形成在第一表面中的多个阀凹部，以及从流体通道中的至少一个通过第一板延伸至第二表面的至少一个流体通路；以及密封层，其设置在第一表面之上并包封多个流体通道。促动器中的每个能够移动成与流体歧管的密封层接合，以将密封层推动成与对应的阀凹部的表面接触，以阻塞流体通道中的至少一个中的流体流。在实施例中，流体通道中的每个由在流体板的第一表面上方突出的脊界定，每个流体通道的脊构造成接触密封层，以形成密封。在实施例中，脊具有v形或倒圆的轮廓。在实施例中，第一板基本上为刚性的，并且密封层包括弹性体或回弹性材料。在实施例中，密封层包括交联的疏水材料。在实施例中，流体歧管还包括第二板，密封层设置在第一板与第二板之间，第二板具有与多个阀凹部对准的多个孔口。促动器能够延伸通过第二板中的孔口，以将密封层推动成与对应的阀凹部的表面接触，以阻塞通过流体通道中的一个或多个的流体流。
在又一实施例中，一种用于生物处理系统的流体控制的方法包括以下步骤：将流体歧管布置成邻近于促动器阵列，流体歧管包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在第一表面中的至少一个流体流动通道、沿着至少一个流体通道中的流体通道形成在第一表面中的至少一个阀凹部；以及密封层，其设置在第一表面之上并包封至少一个流体流动通道；以及对促动器中的至少一个进行促动，以将密封层推动成与阀凹部接触，以阻塞经过阀凹部的流体流。在实施例中，方法还包括以下步骤：将流体流动管线连接到流体歧管，使得流体流动管线与至少一个流体流动通道流体连通。
在又一实施例中，一种用于生物处理系统的流体处置设备包括具有第一表面和第二表面的第一板、与第一表面配准的密封层、形成在第一表面和密封层中的至少一个中的至少一个流体流动通道、沿着至少一个流体流动通道形成在第一表面和密封层中的至少一个中的至少一个阀凹部，以及从至少一个流体流动通道通过第一板延伸至第二表面的至少一个流体通路。至少一个阀凹部构造成与促动器和密封层协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。
示出的流体处置设备提供低成本的阀歧管，该低成本的阀歧管连同例如图12中图示的连接管路一起可形成为分立组件，其作为组件能够与示出的阀促动器分离，由此允许阀歧管被制成一次性或单次使用的组件，并且允许促动器重复使用。
上面描述的系统(阀歧管和促动器)旨在用于开-关或停止-开始流体流，并且优选的是，促动器机构不需要功率来保持流关闭或打开，例如通过采用螺纹或偏心杠杆机构。例如通过仅部分地关闭阀凹部，示出的布置提供部分流为可能的。例如，当将计量的试剂流供应到生物处理系统中时，这样的部分流为有用的。在另一备选方案中，流可通过使阀关闭来转向，而不是停止。
在又一实施例中，一种生物处理系统包括生物反应器器皿、生物处理装置，以及流体处置设备，该流体处置设备构造成用于至生物反应器器皿和生物处理装置的流体连接，流体处置设备包括第一板和密封层、第一板或密封层中的至少一个流体流动通道，以及第一板或密封层中的至少一个阀凹部。至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过至少一个流体流动通道的流体流。
如本文中使用的，以单数形式叙述并且以词语“一”或“一种”开头的元件或步骤应当被理解为不排除多个所述元件或步骤，除非明确陈述这样的排除。此外，对本发明的“一个实施例”的引用不旨在被解释为排除也并入叙述的特征的额外的实施例的存在。此外，除非明确地相反陈述，否则“包含”、“包括”或“具有”具有特定性质的一个或多个元件的实施例可包括不具有该性质的额外的这样的元件。
本书面描述使用示例来公开包括最佳模式的本发明的若干实施例，并且还使得本领域中的普通技术人员能够实践本发明的实施例，包括制作和使用任何装置或系统以及执行任何并入的方法。本发明的可专利性范围由权利要求书限定，并且可包括本领域中的普通技术人员想到的其它示例。如果这样的其它示例具有不异于权利要求书的字面语言的结构元件，或者如果这样的其它示例包括与权利要求书的字面语言无实质性差异的等效结构元件，则这样的其它示例旨在处于权利要求书的范围内。

Claims (25)

1. 一种用于生物处理系统的流体处置设备，包括：
第一板，其具有第一表面和第二表面；以及
密封层，其设置在所述第一表面之上；
其中至少一个流体流动通道形成在所述第一板的所述第一表面或所述密封层中的一个或者两者中；
其中至少一个阀凹部形成在所述第一板的所述第一表面或所述密封层中的一个中；并且
其中所述至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过所述至少一个流体流动通道的流体流。
2. 根据权利要求1所述的流体处置设备，其特征在于：
所述至少一个流体流动通道位于所述第一板的所述第一表面中，所述至少一个阀凹部沿着所述至少一个流体流动通道位于所述第一表面中，并且所述至少一个流体通路从所述至少一个流体流动通道通过所述第一板延伸至所述第二表面；并且
其中所述密封层包封所述至少一个流体流动通道。
3.根据权利要求2所述的流体处置设备，其特征在于：
所述第一板包括基本上沿着所述至少一个流体流动通道的整个周边在所述第一表面上方突出的脊，所述脊构造成接触所述密封层，以形成密封。
4.根据权利要求3所述的流体处置设备，其特征在于：
所述脊具有倒v形或倒圆的轮廓，或者包括多个间隔开的脊，其构造成接触所述密封层，以形成多个密封。
5.根据权利要求2所述的流体处置设备，其特征在于：
所述阀凹部包括垂直于流体流动方向横跨所述阀凹部延伸的阀脊，所述阀脊构造成与所述密封层协作，以阻止经过所述阀凹部的流体流。
6. 根据权利要求2所述的流体处置设备，其特征在于：
所述第一板包括刚性材料；并且
所述密封层包括柔性材料。
7.根据权利要求2所述的流体处置设备，其特征在于：
所述至少一个流体流动通道为多个流体流动通道；
其中所述多个流体流动通道中的至少一个与所述多个流体流动通道中的至少另一个相交。
8.根据权利要求2所述的流体处置设备，其特征在于，所述流体处置设备还包括：
第二板，其将所述密封层抵靠所述第一板夹住。
9.根据权利要求8所述的流体处置设备，其特征在于：
所述第二板包括至少一个孔口，所述至少一个孔口与所述至少一个阀凹部对准，使得所述促动器能够延伸通过所述第二板中的所述至少一个孔口，以将所述密封层偏置成与所述至少一个阀凹部的表面接触，以阻塞或减少通过所述至少一个流体流动通道的流体流。
10.根据权利要求9所述的流体处置设备，其特征在于：
所述第二板机械地连结到所述第一板并抵靠所述第一板压缩。
11.根据权利要求10所述的流体处置设备，其特征在于，所述机械连结包括在所述第一板与所述第二板之间延伸通过所述密封层的多个固定栓，所述栓各自包括头部，以维持所述压缩。
12.根据权利要求11所述的流体处置设备，其特征在于，所述头部在所述设备的组装期间通过与将所述第一板和所述第二板压缩在一起同时熔化所述头部而形成。
13. 一种流体控制系统，包括：
多个促动器；以及
流体歧管，其包括：
第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在所述第一表面中的多个流体通道、沿着所述流体通道中的一个或多个形成在所述第一表面中的多个阀凹部，以及从所述流体通道中的至少一个通过所述第一板延伸至所述第二表面的至少一个流体通路；以及
密封层，其设置在所述第一表面之上并包封所述多个流体通道；
其中所述促动器中的每个能够移动成与所述流体歧管的所述密封层接合，以将所述密封层推动成与对应的阀凹部的表面接触，以阻塞或减少所述流体通道中的至少一个中的流体流。
14.根据权利要求13所述的流体控制系统，其特征在于：
所述流体通道中的每个由在所述流体板的所述第一表面上方突出的脊界定，每个流体通道的所述脊构造成接触所述密封层，以形成密封。
15.根据权利要求13所述的流体控制系统，其特征在于：
所述脊具有倒v形或倒圆的轮廓。
16. 根据权利要求13所述的流体控制系统，其特征在于：
所述第一板包括刚性材料；并且
所述密封层包括柔性材料。
17.根据权利要求13所述的流体控制系统，其特征在于：
所述流体歧管还包括第二板，所述密封层设置在所述第一板和所述第二板中间，所述第二板具有与所述多个阀凹部对准的多个孔口；
其中所述促动器能够延伸通过所述第二板中的所述孔口，以将所述密封层推动成与所述对应的阀凹部的表面接触，以阻塞通过所述流体通道中的一个或多个的流体流。
18.根据权利要求13或权利要求17所述的流体控制系统，其特征在于，所述流体歧管还包括连接的流体管路，并且连同所述管路一起形成为分立组件，其作为组件能够与所述多个促动器分离。
19.根据权利要求13至权利要求18中的任一项所述的流体控制系统，其特征在于，所述促动器为功率促动器并且具有多个可操作位置，包括密封层接合位置，其中，至少在所述密封层接合位置，很少功率或没有功率被所述促动器需要以维持该位置。
20. 一种用于生物处理系统的流体控制的方法，包括以下步骤：
将流体歧管布置成邻近于多个促动器，所述流体歧管包括：第一板，其具有第一表面和第二表面、形成在所述第一表面中的至少一个流体流动通道、沿着所述至少一个流体流动通道形成在所述第一表面中的至少一个阀凹部；以及密封层，其设置在所述第一表面之上并包封所述至少一个流体流动通道；以及
对所述促动器中的至少一个进行促动，以将所述密封层推动成与阀凹部接触，以阻塞或减少经过所述阀凹部的流体流。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
将流体流动管线连接到所述流体歧管，使得所述流体流动管线与所述至少一个流体流动通道流体连通。
22.一种用于生物处理系统的流体处置设备，包括：
第一板，其具有第一表面和第二表面；
密封层，其与所述第一表面配准；
至少一个流体流动通道，其形成在所述第一表面和所述密封层中的至少一个中；
至少一个阀凹部，其沿着所述至少一个流体流动通道形成在所述第一表面和所述密封层中的至少一个中；
以及至少一个流体通路，其从所述至少一个流体流动通道通过所述第一板延伸至所述第二表面；
其中所述至少一个阀凹部构造成与促动器和所述密封层协作，以阻止通过所述至少一个流体流动通道的流体流。
23.一种生物处理系统，包括：
生物反应器器皿；
生物处理装置；以及
流体处置设备，其构造成用于至所述生物反应器器皿和所述生物处理装置的流体连接，所述流体处置设备包括第一板和密封层、所述第一板或所述密封层中的至少一个流体流动通道，以及所述第一板或所述密封层中的至少一个阀凹部；
其中所述至少一个阀凹部构造成与促动器协作，以阻止通过所述至少一个流体流动通道的流体流。
24. 根据权利要求23所述的生物处理系统，其特征在于：
所述至少一个流体流动通道位于所述第一板的所述第一表面中，所述至少一个阀凹部沿着所述至少一个流体流动通道位于所述第一表面中，并且所述至少一个流体通路从所述至少一个流体流动通道通过所述第一板延伸至所述第二表面；并且
其中所述密封层包封所述至少一个流体流动通道。
25. 根据权利要求23所述的生物处理系统，其特征在于：
所述第一板包括刚性材料；并且
所述密封层包括柔性材料。
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