CN113299340B - 靶标试验药物的筛选方法、靶标试验药物筛选器 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种靶标试验药物的筛选方法、靶标试验药物筛选器，靶标试验药物的筛选方法包括：获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；基于人类RNA‑seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。如此，利用RNA病毒可能与宿主基因产生嵌合的特点，通过准确筛查病毒与宿主基因的嵌合转录本，就可以实现对靶标试验药物的筛选，流程简单，耗时较短，能够有效提高筛选效率。

Description

靶标试验药物的筛选方法、靶标试验药物筛选器

技术领域

本申请涉及病毒药物筛选技术领域，具体涉及一种靶标试验药物的筛选方法、靶标试验药物筛选器。

背景技术

现阶段，严重肺损伤的主要驱动因素是免疫系统的状态过分活跃，即炎症单核细胞和嗜中性粒细胞进入感染区域，同时伴随着促炎细胞因子的过量释放。重症患者病情加重的主要原因是大量细胞因子的释放，引发了免疫系统的过度激活，即“细胞因子风暴”，造成“急性呼吸系统窘迫综合征”。因此，减弱免疫系统的过度活跃反应是治疗性干预手段的理想策略，也有越来越多的药物开始被用于研究缓解自身免疫系统的“细胞因子风暴”。

目前辅助筛选已成功或在试、在研的药物用于严重肺损伤治疗的方法分为两种，一种是基于医生对于症状和药物疗效判断的经验，另一种是基于病人取样或者细胞感染的组学数据，尤其是基于RNA病毒学下游过程，即蛋白-蛋白互作网络的基因筛选方法。而现有基于蛋白-蛋白互作网络的筛选方法，一般是三步法：第一步是对感染细胞或组织进行蛋白质组测序；第二步是进一步蛋白测序分析获得细胞内与新冠病毒蛋白进行物理互作的宿主蛋白质；第三步是对这些互作蛋白进行靶向药物筛选。然而，采用三步法，蛋白质组数据获取流程较为复杂，且现有技术中也只考虑了蛋白质-蛋白质的互作，但是蛋白质-蛋白质互作并非肺炎RNA病毒与机体细胞互作的唯一方式，这就导致筛选范围有限、精度不高，对靶标试验药物的筛选效率过低。

发明内容

有鉴于此，本申请的目的在于克服现有技术中筛选靶标试验药物效率过低的技术问题，提供一种靶标试验药物的筛选方法、靶标试验药物筛选器。

为实现以上目的，本申请采用如下技术方案：

本申请的一方面提供一种靶标试验药物的筛选方法，包括：

获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；

基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；所述目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；

根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；

基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。

可选的，所述从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，所述方法还包括：

输出所述目标靶向基因药物列表。

可选的，所述基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本，包括：

基于所述转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集；

根据所述转录功能区域，从所述嵌合转录本数据集中筛选出所述目标转录本。

可选的，所述基于所述转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集，包括：

将所述转录组数据与所述全基因组进行序列对比，筛选出所述嵌合转录本数据集。

可选的，所述根据所述转录功能区域，从所述嵌合转录本数据集中筛选出所述目标转录本，包括：

利用所述转录功能区域，对所述嵌合转录本数据集进行校正，得到所述目标转录本。

可选的，所述根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息，包括：

根据人类基因组注释确定所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；

基于确定的所述人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

本申请的另一方面提供一种靶标试验药物的筛选器，包括：

获取与标记模块，用于获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；

筛选模块，用于基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；所述目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；

第一确定模块，用于根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；

第二确定模块，用于基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。

可选的，还包括输出模块，所述输出模块，用于在从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，输出所述目标靶向基因药物列表。

可选的，在所述基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本时，所述筛选模块，用于：

基于所述转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集；

根据所述转录功能区域，从所述嵌合转录本数据集中筛选出所述目标转录本。

可选的，在所述根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息时，所述第一确定模块，用于：

根据人类基因组注释确定所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；

基于确定的所述人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

本申请提供的技术方案可以包括以下有益效果：

本申请的方案中，在获取到转录组数据后，标记全基因组中的转录功能区域，然后基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本。其中，目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本。继而根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息。最后，基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，可以从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。如此，无需获取蛋白质组数据，利用RNA病毒可能与宿主基因产生嵌合的特点，通过准确筛查病毒与宿主基因的嵌合转录本，就可以实现对靶标试验药物的筛选，流程简单，耗时较短，能够有效提高筛选效率。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请一个实施例提供的一种靶标试验药物的筛选方法的流程图。

图2是本申请另一个实施例提供的一种靶标试验药物筛选器的结构示意图。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本申请所保护的范围。

参见图1是本申请一个实施例提供的一种靶标试验药物的筛选方法的流程图。本实施例提供了一种靶标试验药物的筛选方法，如图所示，该方法至少可以包括如下实施步骤：

步骤11、获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域。

在获取转录组数据时，可以针对目标病毒，从预先构建的数据库中获取多组织的转录组公共数据，这些数据测定于携带该目标病毒的患者以及能传播该目标病毒的动物。

实施时，对全基因组中的转录功能区域进行标记的具体实现方式可以参考现有相关技术，此处不再赘述。

步骤12、基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本。

为检测RNA嵌合目标病毒的存在，在获取到目标病毒的转录组数据，以及全基因组中标记的转录功能区域后，就可以从全基因组中筛选出人类基因组与病毒嵌合的转录本，如此，完成了第一级筛查。

步骤13、根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息。

实施时，可以利用bedtools的intersect方法获得人类基因的注释以及与已知药物的共享信息，即候选基因和对应的靶标药物信息，以完成第二级筛查。

步骤14、基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。

结合人类转录组测序技术(RNA-seq)的表达组织和器官，以及目标病发组织如肺部、肠道等，排除没有在目标病发组织表达或者低表达的基因，就可以确定出候选药物靶点基因的数据，即确定出目标靶向基因药物列表，完成第三级筛选。

本实施例中，在获取到转录组数据后，标记全基因组中的转录功能区域，然后基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本。其中，目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本。继而根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息。最后，基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，可以从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。如此，无需获取蛋白质组数据，利用RNA病毒可能与宿主基因产生嵌合的特点，通过准确筛查病毒与宿主基因的嵌合转录本，就可以实现对靶标试验药物的筛选，流程简单，耗时较短，能够有效提高筛选效率。

一些实施例中，从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，靶标试验药物的筛选方法还可以包括：输出目标靶向基因药物列表，以便于用户更加直观地获知筛选结果。

在进行第一级筛选时，基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本，具体可以包括：基于转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集；根据转录功能区域，从嵌合转录本数据集中筛选出目标转录本。

具体实施时，在确定了目标病毒的转录组数据和全基因组的转录功能区域后，可以首先利用转录组数据与全基因组进行序列对比，获取其交集，从而筛选出嵌合转录本数据集，继而利用全基因组中标记出的转录功能区域对嵌合转录本数据集进行校正，以去掉重复和无效的数据，得到目标转录本，即人类基因组与病毒嵌合的转录本。

一些实施例中，上述根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息，具体可以包括：根据人类基因组注释确定人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；基于确定的人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

在确定了候选基因和对应的靶标药物信息后，就可以结合人类RNA-seq的表达组织和器官，同时基于已知的目标病发组织，就可以排除出没有在目标病发组织表达或者低表达的基因，最后确定出目标靶向基因药物列表。如此，基于RNA病毒感染的上游病毒学过程，即病毒可能转录形成嵌合基因，进而输出宿主被嵌合基因的分子靶向药物，可以有效缩短药物试验的范围，且数据获取较为简单，可以有效提高药物筛选效率。

基于相同的技术构思，本实施例还提供一种靶标试验药物的筛选器，如图2所示，该靶标试验药物的筛选器具体可以包括：获取与标记模块201，用于获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；筛选模块202，用于基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；第一确定模块203，用于根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；第二确定模块204，用于基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。

可选的，靶标试验药物的筛选器还可以包括输出模块，输出模块，可以用于在从候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，输出目标靶向基因药物列表。

可选的，在基于转录组数据和转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本时，筛选模块202，可以用于：基于转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集；根据转录功能区域，从嵌合转录本数据集中筛选出目标转录本。

可选的，在基于转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集时，筛选模块202，具体可以用于：将转录组数据与全基因组进行序列对比，筛选出嵌合转录本数据集。

可选的，在根据转录功能区域，从嵌合转录本数据集中筛选出目标转录本时，筛选模块202，具体可以用于：利用转录功能区域，对嵌合转录本数据集进行校正，得到目标转录本。

可选的，在根据人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息时，第一确定模块203，可以用于：根据人类基因组注释确定人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；基于确定的人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

本实施例中，靶标试验药物的筛选器的具体实现方式可以参考以上任意实施例所述的靶标试验药物的筛选方法的实施方案，此处不再赘述。

可以理解的是，上述各实施例中相同或相似部分可以相互参考，在一些实施例中未详细说明的内容可以参见其他实施例中相同或相似的内容。

需要说明的是，在本申请的描述中，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。此外，在本申请的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是指至少两个。

流程图中或在此以其他方式描述的任何过程或方法描述可以被理解为，表示包括一个或更多个用于实现特定逻辑功能或过程的步骤的可执行指令的代码的模块、片段或部分，并且本申请的优选实施方式的范围包括另外的实现，其中可以不按所示出或讨论的顺序，包括根据所涉及的功能按基本同时的方式或按相反的顺序，来执行功能，这应被本申请的实施例所属技术领域的技术人员所理解。

应当理解，本申请的各部分可以用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在上述实施方式中，多个步骤或方法可以用存储在存储器中且由合适的指令执行系统执行的软件或固件来实现。例如，如果用硬件来实现，和在另一实施方式中一样，可用本领域公知的下列技术中的任一项或他们的组合来实现：具有用于对数据信号实现逻辑功能的逻辑门电路的离散逻辑电路，具有合适的组合逻辑门电路的专用集成电路，可编程门阵列(PGA)，现场可编程门阵列(FPGA)等。

本技术领域的普通技术人员可以理解实现上述实施例方法携带的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件完成，所述的程序可以存储于一种计算机可读存储介质中，该程序在执行时，包括方法实施例的步骤之一或其组合。

此外，在本申请各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理模块中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个模块中。上述集成的模块既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能模块的形式实现。所述集成的模块如果以软件功能模块的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，也可以存储在一个计算机可读取存储介质中。

上述提到的存储介质可以是只读存储器，磁盘或光盘等。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (6)

1.一种靶标试验药物的筛选方法，其特征在于，包括：

获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；

基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本；所述目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；

根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；

基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表；

所述基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本，包括：

基于所述转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集，包括：将所述转录组数据与所述全基因组进行序列对比，筛选出所述嵌合转录本数据集；

根据所述转录功能区域，从所述嵌合转录本数据集中筛选出所述目标转录本，包括：利用所述转录功能区域，对所述嵌合转录本数据集进行校正，得到所述目标转录本。

2.根据权利要求1所述的靶标试验药物的筛选方法，其特征在于，所述从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，所述方法还包括：

输出所述目标靶向基因药物列表。

3.根据权利要求1所述的靶标试验药物的筛选方法，其特征在于，所述根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息，包括：

根据人类基因组注释确定所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；

基于确定的所述人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

4.一种靶标试验药物的筛选器，其特征在于，包括：

获取与标记模块，用于获取目标病毒的转录组数据，标记全基因组中的转录功能区域；

筛选模块，用于基于所述转录组数据和所述转录功能区域，从全基因组中筛选出目标转录本，包括：

基于所述转录组数据，从全基因组中筛选出嵌合转录本数据集，包括：将所述转录组数据与所述全基因组进行序列对比，筛选出所述嵌合转录本数据集；

根据所述转录功能区域，从所述嵌合转录本数据集中筛选出所述目标转录本，包括：利用所述转录功能区域，对所述嵌合转录本数据集进行校正，得到所述目标转录本；

所述目标转录本包括人类基因组与病毒嵌合的转录本；

第一确定模块，用于根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息；

第二确定模块，用于基于人类RNA-seq的表达组织和器官，以及目标病发组织，从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表。

5.根据权利要求4所述的靶标试验药物的筛选器，其特征在于，还包括输出模块，所述输出模块，用于在从所述候选基因和对应的靶标药物信息中确定出目标靶向基因药物列表之后，输出所述目标靶向基因药物列表。

6.根据权利要求4所述的靶标试验药物的筛选器，其特征在于，在所述根据所述人类基因组与病毒嵌合的转录本确定候选基因和对应的靶标药物信息时，所述第一确定模块，用于：

根据人类基因组注释确定所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中人类基因的注释；

基于确定的所述人类基因的注释，将已知基因分子靶点药物信息与所述人类基因组与病毒嵌合的转录本中的基因信息进行匹配，得到候选基因和对应的靶标药物信息。

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