CN113274482A - 缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途以及组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途以及组合物。本发明以缩宫素及其类似物或衍生物作为有效治疗贫乳症成分，探讨并验证了其在一定程度上能够有效治疗贫乳的作用，也可以为治疗产后胸部下垂提供行之有效的方法。本发明进一步发现薰衣草精油和缩宫素合用可以产生协同作用，即合用效果高于单用单组份效果之和，推测其中薰衣草精油可能有安神助眠作用，而深度睡眠可以促进蛋白质合成和腺体分泌作用，达到提升治疗贫乳症的效果。

Description

缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途以 及组合物

技术领域

本发明属于药理学技术领域，涉及缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途以及组合物。

背景技术

缩宫素(Oxytocin)为最先被分离和测定序列的多肽激素的一种，为九肽，含有两个半胱氨酸残基，于1,6位间形成二硫键。其分子式为：NH₂-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-CONH₂，该多肽经由下丘脑合成，储存于垂体后叶，并在需要的时候释放，刺激某些平滑肌细胞，收缩某些血管并且增加其他激素和神经的敏感性，即允许作用。该激素在体内存活期短，且起效快速，可发生作用的组织包括：子宫、阴道、乳房、精囊和阴茎海绵体。对促进分娩和性高潮时子宫肌肉收缩、促进血管收缩减少胎盘分离出血、以及哺乳母亲在听到婴儿啼哭时的下奶反射(let-down reflex)，缩宫素都具有特定的作用。目前，缩宫素的适应症为刺激子宫收缩来诱导分娩，控制胎盘分娩后的产后出血，以及刺激乳汁分泌。

缩宫素在大脑中广泛地存在。我们在对人脑的研究中发现杏仁核、前扣带回等脑区均有缩宫素受体分布。我们推测缩宫素抗焦虑作用至少部分可能是杏仁核的负性调控完成的。杏仁核是一组位于颞叶中部的核团，在应激性情感调节、学习记忆中起重要的作用。同时这些脑区也是负责社会决策过程，例如杏仁核在社会认知过程中有重要的作用。缩宫素在治疗或者预防多种疾病和病情方面是有用的。遗憾的是，天然的缩宫素具有较短的半衰期，并且许多治疗的有益作用可能被限制在治疗的延长期。因此，有必要采用缩宫素的药物制剂，该制剂应能够增加缩宫素的作用的持续时间，且能克服无论人和动物都不期望的频繁给药，可采用缩宫素或者其类似物的缓释控释制剂。

鼻部给药入脑主要几种途径：(1)通过嗅觉途径的轴突内和跨神经元转运机制，即球囊途径直接通过淋巴液进入脑脊液和大脑；(2)穿过鼻腔粘膜壁后，通过外周血流和血脑屏障(BBB)；(3)通过神经周围神经和其他空间沿嗅觉纤维和其他颅神经进入蛛网膜空间和脑周围的脑脊液。通过静脉注射给予缩宫素的半衰期仅为两分钟，而鼻部给药后，在脑脊液的缩宫素半衰期增加到28分钟，大大延长了其作用时间。(4)三叉神经通向脑干途径。与鼻内中部相比，鼻腔的前部的特点是全身药物吸收差，但这也是大部分喷雾沉积的地方。重要的是，鼻喷雾沉积模式与生物学效应有关，并且有人认为，嗅觉区域为中枢神经系统提供了吸收途径。并且鼻部给药达到相同舒缓心情作用所需的缩宫素远少于外周给药途径。大量动物和临床研究实验表明，经鼻吸入缩宫素却可以迅速通过血脑屏障到达相应脑区。另外,由于脑脊液中缺乏降解酶,其半衰期可达到30-60分钟，目前认为经鼻吸入可经过嗅球或三叉神经迅速到达中枢。因此，研究猜想经鼻吸入缩宫素可能是以后预防或治疗心理性疾病比较好的途径。缩宫素有调节压力和缓解焦虑的作用，同时由于缩宫素副作用很小，以及与抗焦虑药物相比没有药物成瘾和依赖性风险等特点，目前缩宫素在各个研究领域受到了广泛关注。

继20世纪80年代和20世纪90年代初对鼻喷缩宫素和静脉注射缩宫素的临床前和临床研究的最初兴趣之后，在接下来的近十年的研究里出现了以下几项对缩宫素的功能作用和潜在的治疗效果具有里程碑意义的重要研究。首先，在2002年，有研究报告鼻内喷入神经多肽的给药方式的确会增加人体脑脊液和外周循环系统的神经多肽的浓度。尽管在此项研究中研究对象是抗利尿激素而不是缩宫素，但这两种神经多肽有着非常相似的化学结构。后来的研究者也参考此研究，设定了后续采用鼻喷缩宫素研究的时间基准，即在给药后约45分钟是脑脊液中缩宫素增加的最大浓度时间点。尽管该时间曲线是基于40和80IU的抗利尿激素的研究结果，而不是大多数鼻喷缩宫素研究给药惯用的24IU。在现代社会压力的背景下，鼻喷缩宫素给药与社会支持相结合使得鼻喷缩宫素表现出潜在的治疗贫乳症作用，并与物理手段合用支持出现协同作用。

乳房是女性的一个重要体貌特征，随着生活水平的提高，女性健康面临的一个很重要的问题就是乳房问题，对乳房的有效保健是广大妇女的迫切愿望和要求。然而随着年龄的增加或孕期过后，因气血不畅导致肌肤失去活力，会加速衰老，乳房极易出现下垂，肌肤松弛的状况，导致内分泌失调；雌激素分泌减少，乳房营养供应不足，进而导致乳房发育不良、肌肤粗糙。而且在快节奏高压力的生活节奏下、不规律的饮食作息和不良情绪下，还容易出现乳房疾病，影响乳腺健康，从而诱发乳腺增生，出现乳房肿块，对广大女性造成了极大的困扰。

目前，市场上存在大量用于胸部护理的湿胸膜、面膜膏、护理液等，但是现有的治疗贫乳症产品多数只含单一的治疗贫乳症活性成分，治疗效果不佳；或是缺少对乳房组织发育不良、早衰松弛的科学认知，而盲目添加多种丰胸成分，导致丰胸效果甚微。此外，有些丰胸产品为了达到短暂的丰胸目的，添加多种潜在危害成分，例如大剂量的激素，致使消费者肌肤出现瘙痒、发红、发热、脱皮等不良反应。

发明内容

基于以上背景知识，本发明所要解决的技术问题是提供治疗或改善贫乳的方法或制剂。本发明提供了缩宫素或其衍生物用于制备治疗和改善贫乳的制剂的用途，为拓宽缩宫素在国内临床适应症提供了新的医药用途。本发明所述方案以缩宫素及其类似物或衍生物作为有效治疗贫乳症成分，探讨并验证了其在一定程度上能够有效治疗贫乳的作用，也可以为治疗产后胸部下垂提供行之有效的方法。

本发明首先提供了缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途。

作为本发明的优选方案，所述的缩宫素衍生物包括：天然激素缩宫素、卡贝缩宫素、去氨缩宫素或者醋酸盐缩宫素等。

作为本发明的优选方案，所述治疗或改善贫乳的制剂，其剂型为喷鼻气雾剂、舌下喷剂或透皮贴剂等。

作为本发明的优选方案，所述的缩宫素及其衍生物在制剂中的浓度为5～20IU/mL。

本发明另一方面还提供了一种用于治疗或改善贫乳的组合物，所述组合物包含缩宫素或其衍生物为主要活性成分。

作为本发明的优选方案，所述组合物的剂型为喷鼻气雾剂、喷鼻气雾剂、舌下喷剂或透皮贴剂。

作为本发明的优选方案，所述缩宫素或其衍生物在组合物中的浓度为50～200IU/mL。

作为本发明的优选方案，所述组合物的成分还包括薰衣草精油。

作为本发明的优选方案，所述薰衣草精油在组合物中的浓度为所述薰衣草精油在组合物中的体积分数(V/V)为0.5％～2％。

本发明还提供了一种用于治疗或改善贫乳的喷鼻气雾剂，所述的喷雾剂包括：缩宫素、薰衣草精油和生理盐水，所述缩宫素的浓度为50～200IU/mL、薰衣草精油在喷雾剂中的体积占比为0.5％～2％(V/V)，余量为0.9％的生理盐水。

本发明的喷鼻气雾剂，每日双侧喷鼻数次，在受试者需要治疗贫乳症的时候可以增加使用次数。

与现有技术相比，申请人首次发现临床上广泛用于催产和催乳的缩宫素通过鼻内给药，可通过鼻脑途径，能迅速而显著地起到治疗或改善贫乳的作用。所述缩宫素复合物以调理为主，把缩宫素雾化，经由人体呼吸系统吸收，进入脑下垂体来调整身体内分泌。通过嗅觉和皮肤吸收刺激脑下垂体的分泌，酵素及荷尔蒙分泌等，促进细胞体积的增大，促进乳腺管道的加长和分支来增强乳腺组织的发育并帮助乳房的增大，还促进着支持和塑型作用的乳房周围的脂肪组织及韧带的发育，而且有助于皮肤内胶原纤维的维持和新兴细胞的生长，有助于使乳房更加丰满和坚挺。

本发明的缩宫素及其衍生物原料易得，工艺简单，成本低，效率高，有利于制药企业进行。药品生产、质量控制；产品价格低，易于被患者接受。本发明为缩宫素的应用提供了新的药物用途。

附图说明

图1为本发明的鼻用缩宫素喷剂治疗贫乳症可能的作用机理。

图2为鼻用缩宫素制剂的作用评分示意图。图中，对照组指不包含薰衣草精油的两个组别，即生理盐水组、缩宫素+生理盐水组；薰衣草精油组指包含薰衣草精油的三个组别，分别为实施例1组、实施例3组、薰衣草精油+生理盐水组。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

一、制剂的制备

实施例1

称取6mg缩宫素，0.6mL薰衣草精油，与30mL 0.9％的生理盐水混合均匀，得到组合物A。使用时，将组合物A置于鼻喷瓶中，以气雾的形式进入鼻腔，左右鼻孔各喷药一次，单侧鼻孔给药量为0.1mL。

实施例2

称取3mg缩宫素，0.3mL薰衣草精油，与30mL 0.9％的生理盐水混合均匀，得到组合物B。使用方式参照实施例1。

实施例3

称取3mg卡贝缩宫素，0.3mL薰衣草精油，与30mL 0.9％的生理盐水混合均匀，得到组合物C。使用方式参照实施例1。

二、人体丰乳疗效测试：

选择身体健康无其他疾病的女性贫乳志愿者75人，年龄约为20～40岁之间，两个月之内未经过任何丰胸治疗手段，随机分成5组，每组15人。五个组别分别为实施例1组(使用实施例1的组合物A)、实施例3组(使用实施例3的组合物C)、缩宫素+生理盐水组、薰衣草精油+生理盐水组、生理盐水组；实施例1和3组外的其余三个组别使用的试剂组分如下：

缩宫素+生理盐水组：精密称取6mg缩宫素，与30mL 0.9％的生理盐水混合均匀；

薰衣草精油+生理盐水组：精密量取0.6mL薰衣草精油，与30mL 0.9％的生理盐水混合均匀；

生理盐水组：30mL 0.9％的生理盐水。

每组受试人员均每天双侧喷鼻各组对应的试剂2次，每喷体积为0.1mL，并施加相同的胸部按摩手法，直到喷剂全部被鼻腔吸收，持续30天。测量使用前、使用后乳房体积大小。

改善贫乳疗效评价标准：胸围增加或者乳房上提5cm以上为特效，3cm以上为显效，1cm以上者为有效，1cm以下者为无效。

每例特效计为6分，显效计为4分，有效计为2分，无效计为0分，每种测试样品效果评分计算公式如下：

效果评分＝∑该种效果评分×效果例数

具体测试结果如表1所示：

表1缩宫素制剂改善贫乳情况统计表

结论：本品对于解决乳房问题中的乳房扁平偏小、松弛下垂等问题均有很好的疗效，而一般治疗贫乳症产品则无以上效果，进一步说明本发明所述鼻用缩宫素各活性组分配伍合理，具有协同增效作用，由外而内促进乳房组织二次发育，通过刺激雌性荷尔蒙的分泌，帮助乳房组织二次发育，达到丰满坚挺的效果，能够起到调节体内内分泌的功能，疏通经络，激活乳腺细胞，使乳房脂肪细胞自身再发育，达到治疗贫乳症美乳的目的。

通过以上实验可知，临床上广泛用催产和催乳的缩宫素通过鼻内给药，可通过鼻脑途径，能迅速而显著地起到治疗贫乳症作用。

如图1所示，图示为缩宫素治疗贫乳症可能的作用机理，缩宫素作用于蜕膜的受体促进PGE/F2α合成，合成的前列腺素刺激乳房，并且在神经反射的双重作用下，乳头乳晕收到刺激，冲动传至大脑，反射性引起脑垂体后叶释放内源性雌激素，作用于乳腺细胞体积增大，起到丰胸作用。在使用缩宫素之后，卵泡激素和垂体前叶激素刺激乳腺细胞，乳房开始胀大，输乳管分支进入结缔组织产生官腔和末房，腺泡发育后腺细胞产生脂肪小滴。此外，缩宫素也可以刺激乳腺平滑肌收缩，有利于泌乳。

本发明提供的缩宫素喷鼻气雾剂能够刺激下丘脑的脑垂体释放“促性腺激素”，刺激卵巢分泌雌性激素以及孕激素，提高乳腺细胞对体内激素的应激水平，进而促进乳腺、乳腺小叶腺泡发育，使得乳腺导管延长并分支。与此同时，促进乳房脂肪细胞组织的分裂、繁殖，协助衰老细胞恢复新生与旺盛，与物理按摩结合之后，二者相辅相成，可让乳腺小体迅速增大丰满，有效增强乳房悬韧带的韧性以及圆状支撑结构，可让松弛下垂的乳房得以提升，双乳挺而有型。

图2为鼻用缩宫素制剂的作用评分示意图(以使用鼻喷制剂前后乳房体积增大百分比(％)为评分标准)，计算公式如下：

效果评分＝(用药后乳房体积-用药前乳房体积)/用药前乳房体积×100％

如图2所示，我们对五个组别的喷鼻制剂的效果进行了评分，发现薰衣草精油和缩宫素合用可以产生协同作用，即合用效果高于单用单组份效果之和，我们推测其中机理是薰衣草精油可能有安神助眠作用，而深度睡眠可以促进蛋白质合成和腺体分泌作用，达到事半功倍治疗贫乳症的效果。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途。

2.根据权利要求1所述用途，其特征在于所述的缩宫素衍生物包括：天然激素缩宫素、卡贝缩宫素、去氨缩宫素或者醋酸盐缩宫素。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述治疗或改善贫乳的制剂，其剂型为喷鼻气雾剂、舌下喷剂或透皮贴剂。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的缩宫素及其衍生物在制剂中的浓度为50～200IU/mL。

5.一种用于治疗或改善贫乳的组合物，其特征在于，所述组合物包含缩宫素或其衍生物为主要活性成分。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述组合物的剂型为喷鼻气雾剂、舌下喷剂或透皮贴剂。

7.根据权利要求5或6所述的组合物，其特征在于所述缩宫素或其衍生物在组合物中的浓度为50～200IU/mL。

8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物的成分还包括薰衣草精油。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述薰衣草精油在组合物中的体积分数(V/V)为0.5％～2％。

10.一种用于治疗或改善贫乳的喷鼻气雾剂，其特征在于，所述的喷雾剂包括缩宫素、薰衣草精油和生理盐水，所述缩宫素的浓度为50～200IU/mL、薰衣草精油在喷雾剂中的体积百分比为0.5％～2％，余量为0.9％的生理盐水。

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