CN113273692A - 一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于水凝胶材料和肥胖干预的物理治疗技术领域，提供一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法。该水凝胶被设计成双网络以兼具高溶胀性能和力学稳定性，第一网络可在胃液中溶胀，通过占据胃容积并减少进食量达到肥胖干预的目的。第二网络用于弥补由第一网络溶胀引起的力学性能下降，第二网络在胃液中可自发形成，即水凝胶在溶胀的同时可形成新的网络，以维持分子链密度，保持力学稳定性。本发明所涉及的仪器设备要求简单、制备过程简单可控、易规模化；制备得到的水凝胶可口服，在胃液中迅速溶胀，其溶胀率大于1000％，可在胃内滞留超过15天，力学性能在此期间保持稳定；长期滞留后，该水凝胶可生物降解，确保水凝胶排出的安全性。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶材料和肥胖干预的物理治疗技术领域，涉及一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法。
背景技术
随着社会的发展和生活水平的提高，肥胖已经成为当今社会影响人们健康和生活质量的严重问题。病态肥胖的并发症包括睡眠呼吸暂停症、非胰岛素依赖型糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、胆结石、血脂紊乱、退行性关节病等。肥胖干预治疗可以降低肥胖相关疾病的发生率和死亡率。目前，肥胖干预的方式主要包括改善生活习惯、药物治疗以及手术治疗。然而，单纯通过改善生活习惯对于病态肥胖的效果有限。药物治疗虽然具有一定的治疗效果，但常伴随一定副作用，如呕吐、腹泻以及内分泌紊乱。手术治疗能够有效减轻体重，但其创伤大，恢复周期长，并不是肥胖治疗的首选。因此，急需研发低副作用、非创伤性的肥胖治疗手段。
溶胀型胃滞留载体用于肥胖干预已经成为一种新型的治疗方案，其原理是利用溶胀的载体占据一部分胃容积，从而减少患者进食量。同时，该载体可减慢胃内食物排空，使患者进食欲望降低，从而实现体重的减轻。理想的肥胖干预载体需要兼具可溶胀性、力学稳定性及可降解性，以确保治疗效果及避免潜在的风险(如肠阻塞)。水凝胶具有良好的生物相容性和亲水性，由于其含水量高，干燥脱水可使水凝胶载体的体积迅速缩小，再次吸水后水凝胶载体能够快速膨胀，从而实现水凝胶的胃滞留应用。传统的羟丙基甲基纤维素、纤维素和黄原胶等水凝胶，具备在胃液中溶胀的能力，并可被降解排出。但是，这些水凝胶交联强度和力学性能较弱，缺乏抵抗胃压和胃酸侵蚀的能力，因此，该体系滞留时间较短，不能实现长期胃滞留。为延长胃滞留时间，研究者尝试开发高强度水凝胶，但是高强度水凝胶面临溶胀性能与力学稳定性之间的矛盾。这主要是由于水凝胶的力学性能与分子链密度呈正相关，吸水溶胀会使水凝胶分子链密度下降，导致凝胶的力学稳定性变差。相反，若要保持水凝胶长期的力学稳定性，则需要牺牲水凝胶的高溶胀性能，这增加了水凝胶被胃排出的风险，不利于胃滞留应用。因此，研发一种兼具高溶胀性能和力学稳定性的长期胃滞留水凝胶用于肥胖干预具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法。该方法能够制备兼具溶胀和力学稳定性的水凝胶，可实现长期稳定的胃滞留，通过溶胀占据胃容积并减少进食量达到肥胖干预的目的。该水凝胶在滞留预定的时间后可生物降解，确保排出的安全性。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
第一步，制备凝胶前驱液
1.1)将丙烯酰胺、N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有乙醇的去离子水中，4℃条件下搅拌至完全溶解。所述的溶液中各物质浓度分别为丙烯酰胺0.5～100％(w/v)、N,N'-双(丙稀酰)胱胺0.05～2.5％(w/v)。
1.2)将材料A、材料B添加到步骤1.1)得到的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀，得到混合溶液。此时材料A、材料B以溶液状态混合，未参与反应。材料A与材料B的作用为在胃液条件下形成第二网络。所述的材料A包括胶原、壳聚糖、聚赖氨酸、羧甲基纤维素、明胶其中一种或两种以上混合物，其浓度为0.5～50％(w/v)。所述的材料B包括透明质酸钠、海藻酸钠、卡拉胶、三聚磷酸钠其中一种或两种以上混合物，其浓度为0.5～50％(w/v)。
1.3)将四甲基乙二胺、过硫酸铵添加到步骤1.2)得到均匀的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀得到混合溶液，所述的四甲基乙二胺的浓度为0.05～2.5％(v/v)。所述的过硫酸铵的浓度为0.05～2.5％(w/v)，与步骤1.1)中N,N'-双(丙稀酰)胱胺的质量比为1：1。
第二步，水凝胶第一网络的形成
2.1)将步骤1.3)得到的混合溶液加热，得到交联第一网络的水凝胶，其中，加热温度为40～60℃，加热时间为1～3小时。所形成的第一网络为丙烯酰胺聚合形成的含有二硫键的聚丙烯酰胺网络；聚丙烯酰胺网络通过溶胀滞留在胃中，其溶胀机理为分子链在胃液中被电离和水解，水凝胶与胃液之间的离子浓度梯度和渗透压使水凝胶溶胀，水解可以断裂水凝胶网络中的氢键，促进溶胀。
2.2)将步骤2.1)得到的单网络水凝胶用去离子水清洗。
第三步，水凝胶第二网络的形成
3.1)将步骤2.2)清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，步骤1.2)中的材料A和材料B在胃液条件下自发形成第二网络。所述第二网络是利用胃液中的胃酸使材料A和材料B发生离子交联反应形成，第二网络的形成可以弥补由第一网络溶胀而降低的分子链密度，从而维持稳定的力学性能，实现长期胃滞留。
进一步的，所述第一步中含有乙醇的去离子水中，乙醇与去离子水的体积比为1：4～1：1。
上述制备方法得到的溶胀型胃滞留水凝胶可兼顾高溶胀性能和力学稳定性，可通过迅速溶胀占据胃容积实现水凝胶在胃内的长期滞留，从而达到肥胖干预的目的。水凝胶被设计成双网络，第一网络可在胃液中溶胀，通过占据胃容积并减少进食量达到肥胖干预的目的。且溶胀导致的力学性能下降由第二网络弥补，第二网络在胃液中可自发形成，即水凝胶在溶胀时可形成新的网络，以维持分子链密度，保持力学稳定性。另外，该水凝胶可以封装于标准的商品化可食用胶囊中进行口服，并在胃液中迅速溶胀，以恒定的力学性能抵抗胃收缩。该水凝胶可以实现长期稳定的胃滞留，水凝胶在胃内滞留预定的时间后可生物降解，确保排出的安全性，有望用于肥胖的干预。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明所涉及的仪器设备要求简单、制备过程简单可控、易规模化。本发明制备的溶胀水凝胶可在胃内滞留超过15天，力学性能在此期间保持稳定，同时该水凝胶的溶胀率大于1000％，可实现兼具力学稳定性和溶胀性。长期滞留后，该水凝胶可生物降解，确保水凝胶排出的安全性。因此，该水凝胶具备用于肥胖干预的潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1中水凝胶在模拟胃液中的压缩性能曲线。
图2为本发明实施例1中水凝胶在兔胃内滞留19天的X射线图片。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的详细说明，有助于进一步理解，并非限制本发明。
实施例1
1.5g丙烯酰胺、0.02g N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有30％乙醇的10mL去离子水溶液中，4℃条件下搅拌至完全溶解。
0.4g壳聚糖、0.4海藻酸钠添加到上述的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。
20μL四甲基乙二胺、40mg过硫酸铵添加到上述的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。溶液60℃加热2小时，得到交联第一网络的水凝胶。单网络水凝胶用去离子水清洗。清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，在胃液条件下形成第二网络。
本发明得到的圆柱体水凝胶在常温干燥后，直径由17mm收缩为9.6mm，与000号胶囊直径相似，符合口服条件。干燥的水凝胶在浸入模拟胃液后40分钟，其直径可溶胀与幽门直径一致，表明该水凝胶在2～3小时的胃排空时间内可滞留在胃中。图1为本发明实施例1中水凝胶在模拟胃液中的压缩性能曲线，制备的水凝胶在60％应变条件下的应力约为38kPa，在浸入模拟胃液30天后，其应力约为45kPa，溶胀率可达到1260％。该水凝胶可兼顾高溶胀率和力学稳定性。
本发明在验证水凝胶的应用时，并采用X射线成像法评估水凝胶在体内滞留，检查其完整性，确保安全。图2为本发明实施例1制备的水凝胶在兔胃内滞留19天的X射线图片。由图片分析可知，该水凝胶以完整形态可滞留在胃中16天，随后被降解成碎块，当碎块尺寸小于幽门直径时可被排出胃外，直至19天，水凝胶可完全被降解。因此，该水凝胶可实现长期稳定的胃滞留，并可生物降解。
实施例2
2g丙烯酰胺、0.04g N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有30％乙醇的10mL去离子水溶液中，4℃条件下搅拌至完全溶解。
0.6g壳聚糖、0.6透明质酸钠添加到上述的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。
30μL四甲基乙二胺、40mg过硫酸铵添加到上述的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。溶液60℃加热2小时，得到交联第一网络的水凝胶。单网络水凝胶用去离子水清洗。清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，在胃液条件下形成第二网络。
本发明得到的圆柱体水凝胶在常温干燥后，直径由16mm收缩为9.6mm，与000号胶囊直径相似，符合口服条件。干燥的水凝胶在浸入模拟胃液后1小时，其直径可溶胀与幽门直径一致，表明该水凝胶在2～3小时的胃排空时间内可滞留在胃中。制备的水凝胶在60％应变条件下的应力约为45kPa，在浸入模拟胃液30天后，其应力为87kPa，力学性能略有升高，溶胀率可达到1130％。该水凝胶可兼顾高溶胀率和力学稳定性。
实施例3
10g丙烯酰胺、0.25g N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有50％乙醇的10mL去离子水中，4℃条件下搅拌至完全溶解。
5g胶原、5g海藻酸钠添加到上述的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。
250μL四甲基乙二胺、250mg过硫酸铵添加到上述的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。溶液40℃加热3小时，得到交联第一网络的水凝胶。单网络水凝胶用去离子水清洗。清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，在胃液条件下形成第二网络。
实施例4
50mg丙烯酰胺、5mg N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有20％乙醇的10mL去离子水中，4℃条件下搅拌至完全溶解。
50mg明胶、50mg卡拉胶添加到上述的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。
5μL四甲基乙二胺、10mg过硫酸铵添加到上述的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀。溶液60℃加热1小时，得到交联第一网络的水凝胶。单网络水凝胶用去离子水清洗。清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，在胃液条件下形成第二网络。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，制备凝胶前驱液
1.1)将丙烯酰胺、N,N'-双(丙稀酰)胱胺添加到含有乙醇的去离子水中，4℃条件下搅拌至完全溶解；所述的溶液中各物质浓度分别为丙烯酰胺0.5～100％(w/v)、N,N'-双(丙稀酰)胱胺0.05～2.5％(w/v)；
1.2)将材料A、材料B添加到步骤1.1)得到的溶液中，4℃条件下搅拌至均匀，得到混合溶液；所述混合溶液中，材料A的浓度为0.5～50％(w/v)，材料B的浓度为0.5～50％(w/v)；
1.3)将四甲基乙二胺、过硫酸铵添加到步骤1.2)得到均匀的混合溶液中，4℃条件下搅拌至均匀得到混合溶液，所述的四甲基乙二胺的浓度为0.05～2.5％(v/v)；所述的过硫酸铵的浓度为0.05～2.5％(w/v)，与步骤1.1)中N,N'-双(丙稀酰)胱胺的质量比为1：1；
第二步，水凝胶第一网络的形成
2.1)将步骤1.3)得到的混合溶液加热，得到交联第一网络的水凝胶，其中，加热温度为40～60℃，加热时间为1～3小时；所形成的第一网络为丙烯酰胺聚合形成的含有二硫键的聚丙烯酰胺网络；
2.2)将步骤2.1)得到的单网络水凝胶用去离子水清洗；
第三步，水凝胶第二网络的形成
3.1)将步骤2.2)清洗后的单网络水凝胶置于胃液中，步骤1.2)中的材料A和材料B在胃液条件下自发形成第二网络；所述第二网络是利用胃液中的胃酸使材料A和材料B发生离子交联反应形成，第二网络的形成可以弥补由第一网络溶胀而降低的分子链密度，维持稳定的力学性能。
2.根据权利要求1所述的一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的材料A包括胶原、壳聚糖、聚赖氨酸、羧甲基纤维素、明胶其中一种或两种以上混合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的材料B包括透明质酸钠、海藻酸钠、卡拉胶、三聚磷酸钠其中一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求1或2所述的一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一步中含有乙醇的去离子水中，乙醇与去离子水的体积比为1：4～1：1。
5.根据权利要求3所述的一种用于肥胖干预的溶胀型胃滞留水凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一步中含有乙醇的去离子水中，乙醇与去离子水的体积比为1：4～1：1。
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