CN113271985A - 用于诊断多巴胺能和运动障碍的方法 - Google Patents

用于诊断多巴胺能和运动障碍的方法 Download PDF

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Abstract

本披露涉及使用放射性标记的DatT020或其衍生物来确定未表现出多巴胺能障碍的任何临床症状的受试者是否患有该多巴胺能障碍的方法。

Description

用于诊断多巴胺能和运动障碍的方法
优先权要求
本申请要求2018年8月7日提交的美国临时申请号62/715,338、2018年8月17日提交的美国临时申请号62/765,007以及2018年10月4日提交的美国临时申请号62/741,031的优先权，这些临时申请的内容特此以其全文并入本文。
技术领域
本发明属于人类和兽类医学领域。更具体地讲，本发明涉及诊断多巴胺能和非多巴胺能障碍的方法。
背景技术
运动障碍在成年人中很常见并且对个人、财务和社会都有重大影响。常常表现出不同程度的震颤，而严重的震颤会导致难以或无法进行常规活动。这些障碍中有许多是进行性的并且可能快速进展(Zesiewicz等人(2005)Neurol.[神经病学]64(12):2008-20；Stone(1991)Pharmacol. Biochem. Behav.[药理学、生物化学及行为学]39(2):345-9；Stone(1995)J.Neurol.Sci.[神经科学杂志]132(2):129-32。
运动障碍通常或最初在临床上进行诊断并且可基于问卷、非运动症状诸如REM睡眠障碍、便秘以及对自愿和非自愿运动的观察。例如，在最常见的运动障碍非帕金森氏震颤(也称为特发性震颤(Essential tremor)、良性震颤、家族性震颤或特发性震颤(idiopathic tremor))的情况下，通常通过观察动作性震颤(即，在尝试使用手、臂和/或手指的受累肌肉时加强的震颤)或姿势性震颤(即，呈现出持续的肌肉张力)，而不是在帕金森氏病中表现出来的在静止时展现出的震颤(静止性震颤)来确诊。当肢体静止时，未观察到震颤，但移动或伸展肢体导致颤抖。这与帕金森氏病中表现出的静止性震颤大不相同。
不幸的是，运动障碍的临床诊断充其量只是推测，许多障碍展示出相似的身体症状，这些症状也可能与其他震颤障碍相混淆。
只有在尸体解剖期间，对脑部区域，例如基底神经节，特别是黑质(SN)进行组织学检查时，对运动障碍的明确诊断才是可能的。这是因为已知从SN到纹状体的多巴胺能途径在运动功能中起着不可或缺的作用，并且在许多运动障碍(“多巴胺能”障碍)中涉及。然而，并非所有的震颤障碍都涉及该途径。例如，存在在较早阶段可能在临床上表现为帕金森氏病的运动障碍，但没有纹状体中多巴胺缺乏的证据，从而表明运动障碍的病因是一类非帕金森氏综合征(诸如特发性震颤，一种“非多巴胺能运动障碍”)，其需要不同的临床治疗方案。因此，在没有信息可以排除涉及SN到纹状体的多巴胺途径的情况下，运动障碍的临床诊断充其量只是推测。
最近，通过观察通过各种非侵入性显像技术获得的纹状体的图像，活体患者的SN到纹状体的途径变得可评估。此类非侵入性方法使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)评估，其测量与纹状体中的多巴胺转运体(DAT)结合的放射性标记显像剂的摄取/结合。目前，在美国、欧盟和加拿大唯一获准使用的SPECT放射性药物是经123I放射性标记的
Figure BDA0003003907960000021
(N-ω-氟丙基-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷(N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane))。注射DaTscan后，患者必须等待3小时才能将其摄取到全身循环中，并通过血脑屏障过渡到脑组织的实质中，直至达到与DAT的稳定结合。到那时，可以收集和量化放射性(计数)，并且可以经由SPECT采集可视图像。编译可视图像以供专家阅读，然后由专家确定纹状体中是否存在DAT密度损失的证据。在帕金森氏病患者的情况下，在图像中观察到纹状体中的不对称结合图案，而在非帕金森氏震颤患者中，可以看见该图案为双侧对称的(即“正常”)(Lewis等人(2012)Practitioner[医师]1748:21-24)。主治医生使用此信息来确定诊断和后续治疗。
不幸的是，DaTscan对肺和其他组织中的血清素(SERT)转运体也具有高度选择性(每两到三个DAT位点，DaTscan结合一个SERT位点)(DaTscanTM碘氟潘123I注射剂(包装说明书)，伊利诺伊州阿灵顿高地(Arlington Heights,IL)：通用电气健康护理(GEHealthcare)，医疗物理有限公司(Medi-Physics,Inc.)；2015)。由于DaTscan对SERT的选择性以及该化合物向SN中神经元过渡的时间缓慢，因此显像要到注射后3至6小时才能进行，此时它与纹状体DAT的结合才变得稳定。然后将患者置于SPECT相机中，直至获得150万个计数(大约45分钟)。DaTscan与DAT以外的转运体的结合只剩下约7％的DaTscan可用于脑组织中的DAT转运体结合(DaTscanTM碘氟潘123I注射剂(包装说明书)，出处同上)。因此，目前唯一批准的与该技术一起使用的显像剂的显著缺点是，未确定但大量的DaTscan在全身被血清素转运体结合并捕获，因此不可用于与纹状体中的神经元DAT的特异性结合。
因此，需要一种更准确且更快速的方法来诊断运动障碍，该方法可以区别非多巴胺能障碍与多巴胺能障碍，使得可以更快地施用针对该障碍的有效治疗性处置。
DAT还发现于脑以外的肾单位、肾、胰腺、肺和心肺系统，包括中枢神经系统(CNS)以外的许多血管中。脑外的DAT功能障碍是已知的。因此，还需要诊断脑外DAT相关障碍的方法。
发明内容
已经发现，显像剂[123I]-E-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-氟苯基)-N-(3-碘-E-烯丙基)去甲莨菪烷([123I]-E-2β-carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)-N-(3-iodo-E-allyl)nortropane)(DaT2020)对DAT的结合选择性是SERT的28倍。这可以增加示踪物的可用性，与其他已知的放射性标记的莨菪烷显像剂相比，该示踪物可以更深地穿透到脑组织中，并且可以更快地与DAT结合。
已经利用这些发现来提供本发明的方法，本发明的方法可用于快速准确地确定患有运动障碍的患者是患有多巴胺能系统的功能障碍还是患有非多巴胺能运动障碍或其他难以通过单独的临床观察来诊断的障碍。
一方面，本披露描述了确定表现出活动性震颤症状的患者是患有非多巴胺能还是多巴胺能运动障碍的方法。该方法包括向该患者施用放射性标记的DaT2020或其放射性标记的衍生物；从与该患者的纹状体中的DAT结合的该放射性标记的DaT2020或其衍生物采集计数，该计数的采集的起始在施用后约15分钟开始；测量所采集的计数的数目、图案或密度；以及将从该患者的纹状体采集的计数的数目、密度和/或图案与从未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数的数目、密度和/或图案进行比较。如果患者患有非多巴胺能运动障碍，则在患者纹状体中检测到的计数的数目或密度相对于从未患病的受试者获得的计数大约相同或相似。如果患者患有多巴胺能运动障碍，则从该患者中检测到的计数相对于从未患病(正常)的受试者获得的计数减少。
在一些实施例中，DaT2020或其衍生物经123I、124I、125I、99mTc、18F或117mSn放射性标记。在特定的实施例中，DaT2020或其衍生物经123I、125I、99mTc或117mSn放射性标记，并且计数是通过SPECT采集的。在其他实施例中，DaT2020或其衍生物经18F、124I或11C放射性标记，并且计数是通过PET采集的。
在一些实施例中，向患者施用约1mCi至约10mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。在其他实施例中，向患者施用约3mCi至约5mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。
在某些实施例中，DaT2020的衍生物包括2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷(2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane)β-CIT)、2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)-N-(3-氟丙基)去甲莨菪烷(2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)-N-(3-fluoropropyl)nortropane)(FP-CIT)和TRODAT-1。
在一些实施例中，患者患有的非多巴胺能障碍是特发性震颤。在其他实施例中，患者患有的多巴胺能障碍是帕金森氏病、路易体痴呆或糖尿病。
在其他实施例中，采集计数至少30分钟，并且该方法进一步包括编译患者纹状体中与放射性标记的DaT2020或其衍生物结合的DAT的图像，如果患者患有非多巴胺能运动障碍，则图像是对称的，而如果患者患有多巴胺能障碍，则图像是不对称的。在一些实施例中，由通过PET采集的计数编译图像，而在其他实施例中，由通过SPECT采集的计数编译图像。
另一方面，本披露提供了一种确定未表现出多巴胺能障碍的临床症状的受试者是否患有该多巴胺能障碍的方法。该方法包括：向该受试者施用放射性标记的DaT2020或其放射性标记的衍生物；从与该受试者身体的目标区域(ROI)中的DAT结合的该放射性标记的DaT2020或其衍生物采集计数，该计数的采集的起始在施用后约15分钟开始；测量所采集的计数的数目、密度和/或图案；以及将从该受试者的ROI采集的计数的数目、密度和/或图案与从未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数的数目、密度和/或图案进行比较。如果患者患有多巴胺能运动障碍，则在ROI中检测到的计数的数目、密度和/或图案相对于从未患病的、年龄匹配的对照受试者的ROI获得的计数的计数、密度和/或图案减少。
在一些实施例中，该方法进一步包括在首次进行该方法后的一个或多个设定时间段重复该方法。
在某些实施例中，从未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数的数目、密度和/或图案是从多个未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数、密度和/或图案的平均值。
在一些实施例中，DaT2020或其衍生物经123I、124I、125I、99mTc、18F或117mSn放射性标记。在特定的实施例中，DaT2020或其衍生物经123I、125I、99mTc或117mSn放射性标记，并且计数是通过SPECT采集的。在其他实施例中，DaT2020或其衍生物经18F、124I或11C放射性标记，并且计数是通过PET采集的。
在一些实施例中，向患者施用约1mCi至约10mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。在其他实施例中，向患者施用约3mCi至约5mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。
在某些实施例中，DaT2020的衍生物包括2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷β-CIT)、2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)-N-(3-氟丙基)去甲莨菪烷(FP-CIT)和TRODAT-1。
在一些实施例中，多巴胺能障碍是帕金森氏病或路易体痴呆。
附图说明
当与附图一起阅读时，从以下描述可以更全面地理解本披露的前述和其他目的、其各种特征以及本披露本身，在附图中：
图1是Dat2020的化学表示；
图2是概述DaTsnap过程的图形表示；以及
图3是DaT2020(研究1)和DaTScan(研究2)在施用后60分钟内的纹状体结合比率(ROI＝纹状体/周围非纹状体组织)的图解表示。
具体实施方式
本文中提及的任何专利、专利申请以及出版物的披露内容通过援引以其整体特此并入本申请中，以便更充分地描述截至本文中描述和要求保护的本发明的日期为止本领域技术人员已知的现有技术状况。在专利、专利申请和出版物与本披露内容之间存在任何不一致的情况下，将以本披露内容为准。
除非另有定义，否则本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。除非另外说明，否则本文中提供关于组或术语的初始定义单独地或作为另外的组的一部分适用于本说明书全篇中的该组或术语。
如本文所用，“DaT2020”是指E-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-氟苯基)-N-(3-碘-E-烯丙基)去甲莨菪烷。
术语“药剂”和“示踪物”涵盖放射性标记的DaT2020及其放射性标记的衍生物。
如本文所用，术语“莨菪烷”是指DaT2020及其衍生物。
如本文所用，术语“放射性标记的莨菪烷”、“放射性标记的DaT2020”、“示踪物”和“药剂”是指经123I、124I、125I、18F、99mTc、11C或117mSn标记的放射性标记的DaT2020及其衍生物。“altropane”具体是指[123I E-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-氟苯基)-N-(3-碘-E-烯丙基)去甲莨菪烷。
本披露至少部分地提供了使用放射性标记的显像剂DaT2020或其衍生物快速区别多巴胺能障碍与非多巴胺能障碍并且对此类病症所涉及的脑部和身体的不同区域中的多巴胺转运体(DAT)显像的诊断方法。该显像剂非常有利，因为它比其他可商购的显像剂对DAT更具选择性，并且更快与DAT结合。
A.待评估的病状
本发明的诊断和显像方法有助于鉴别诊断，产生对其中DAT有功能或功能障碍是生物标志的病状的适当治疗。这些方法还可用于为评价新治疗对于DAT功能障碍的功效以根据疾病分期对受试者进行分层而设计的临床试验中。这些方法还可用于随着时间监测治疗对DAT功能障碍的有效性以及DAT功能障碍的进展。
导致多巴胺能障碍的DAT功能障碍在脑部和中枢神经系统(CNS)以及中枢神经系统(CNS)外部(包括胰腺、肾脏和心血管系统)是已知的。
本发明的方法可以区别非多巴胺能病状与展示出相似临床表现的多巴胺能障碍，非多巴胺能病状诸如但不限于非帕金森氏震颤或特发性震颤和非阿尔茨海默氏痴呆，以及多发性硬化、慢性肾病、中风、外伤性脑损伤、吸毒或酗酒、低血糖、缺少睡眠、缺少维生素、压力增加、镁和/或硫胺素缺乏、肝衰竭、汞中毒，以及毒品或酒精成瘾或戒断。此类多巴胺能障碍包括但不限于帕金森氏综合征(包括特发性帕金森氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、皮质基底节变性(CBD)和血管性帕金森氏综合征(VaP)，以及其他罕见的帕金森氏综合征原因)和路易体痴呆、ADHD、临床抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、肥胖症、性功能障碍、精神分裂症、嗜铬细胞瘤、暴食症以及糖尿病和中枢神经系统(CNS)外DAT功能障碍引起的其他障碍。
B.DaT2020及衍生物
本发明方法中使用的显像剂是莨菪烷DaT2020及其衍生物(统称为“DaT2020”)。与目前使用的其他已知的DAT莨菪烷示踪物(例如，DaTscan)(DaTscanTM碘氟潘123I注射剂[包装说明书](2015)伊利诺伊州阿灵顿高地(Arlington Heights,IL)：通用电气健康护理(GEHealthcare)，医疗物理有限公司(Medi-Physics,Inc.))相比，这些显像剂对DAT的结合选择性比SERT高(28:1或28倍)，快速地结合更多DAT，并且更深入地穿透脑组织和其他目标区域。
DaT2020衍生物的非限制性实例包括2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷(β-CIT)、2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)-N-(3-氟丙基)去甲莨菪烷(FP-CIT)和TRODAT-1。这些衍生物在美国专利号5,493,026、8,084,018、8,574,545、8,986,653和PCT国际申请号PCT/US2015/037340中进行了描述。DaT2020可以商购获得(得自悦智有限公司(LikeMinds,Inc.))或者可以例如根据美国专利号8.986,653和8,574,545合成)。
放射性标记的DaT2020及其放射性标记的衍生物可以由使用者通过放射性标记程序生成。例如，为了制备DaT2020，可以在氧化条件下使卤代烯丙基Sn前体(DaT2020前体)与放射性核素发生反应。也可以使用其他标准的放射性标记方法。对于放射性标记，冻干形式的DaT2020是有用的，然而，它也可以是水性形式。
与莨菪烷结合的放射性标记是可经由SPECT(如上所示)检测到的放射性标记，包括123I、124I、125I、99mTc或117mSn，或是可经由PET(如上所示)检测到的放射性标记，包括18F或11C。放射性同位素在药剂上的位置可以改变。例如，同位素可以位于DaT2020前体或其衍生物上的任何位置，并且可以直接连接或经由接头间接连接(参见，美国专利号8,574,545)。一个合适的位置是卤代烯丙基部分的游离末端。
根据本披露用于DAT检测的有用SPECT可读示踪物的非限制性实例包括[123I]-E-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-氟苯基)-N-(3-碘-E-烯丙基)去甲莨菪烷(DaT2020)、[123I]-2β甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷([123I]-β-CIT)；[123I]-2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)-N-(3-氟丙基)去甲莨菪烷([123I]-FP-CIT)；[123I]-altropane；和[99mTc]-TRODAT-1。在这些当中，[123I]-FP-CIT(DaTscan)在注射后3小时达到稳定结合并且保持稳定3小时，具有13.2小时的半衰期，发射具有159keV的能量的γ射线，并且得到FDA批准。这些在美国专利号5,493,026、8,084,018、8,574,545、8,986,653和PCT国际申请号PCT/US2015/037340中也进行了描述。放射性标记的DaT2020的移动与DAT的结合也可以使用其他监测所用放射性化合物的方法来进行，例如，通过位于患者头部邻近目标区域(ROI)，或位于DAT所在的并且正在监测其DaT2020结合的其他身体区域上的放射性传感器。
C.预处理
在一些情况下，防止甲状腺对碘同位素的摄取是有必要的。这可以通过向受试者口服施用Lugol溶液、碘化钾溶液或高氯酸钾溶液来实现。在一些情况下，在施用放射性标记的DaT2020之前进行其他预备步骤。例如，对于SPECT检测和DAT结合的显像，可以采用对抗血清素再摄取抑制剂、安非他命和拟交感神经药的步骤。还可能需要中断可能干扰DaT2020与DAT结合的任何药物治疗。此类潜在干扰分子包括选择性血清素再摄取抑制剂和中枢神经系统(CNS)刺激剂。按照标签说明施用甲状腺阻滞剂，以确保在计划施用药剂之前有效阻滞。
D.药剂的制备和施用
为了确定患者是患有非多巴胺能障碍还是多巴胺能障碍，为该患者注射诊断有效量的放射性标记的DaT2020。
可以将放射性标记的DaT2020配制为在不抑制其与DAT结合的载体或生理缓冲液中进行静脉内(IV)全身施用或直接局部施用。此类缓冲液包括但不限于乙醇(溶剂)、氢氧化钠和乙酸(pH调节)、氯化钠注射液(等渗媒介物)。作为推注注射剂施用的配制品已在赞助的临床试验中证实是安全的，其含有剂量高达约8mCi至10mCi的放射性标记的DaT2020，并以约2.5mL至约5mL的总体积递送。
该剂量的放射性标记的DaT2020或其放射性标记的衍生物的放射性可由本领域的技术人员，例如由核医学显像技术人员确定。另外，实际施用剂量的总放射性具有相关性，而不是为实现此剂量所施用的体积。通过计算注射器和递送系统中的放射性在注射之前与之后的差异来确定所施用的示踪物的精确放射性剂量。在递送该剂量之后，将注射器用与所施用的剂量体积相等体积的盐水填充。将注射器内容物在与用于确定该剂量的相同条件下单独地重新计数。有用剂量范围为约1mCi至约10mCi、约2mCi至约10mCi、约3mCi至约7mCi、约5mCi至约8mCi，或约2mCi、约3mCi、约4mCi、约5mCi、约6mCi、约7mCi、约8mCi、约9mCi或约10mCi。剂量也可以描述为大约4.3mSv的有效剂量(对于5mCi放射性标记的DaT2020而言)。超出上述范围的注射剂量值，即低于约1mCi或高于约10mCi的值被视为潜在的变化源。
经由注射器(例如，为进行放射性药物/示踪物输注而插入的外围18至22号(gauge)静脉导管)以单一(推注)剂量施用如上所述配制用于IV递送的DaT2020或衍生物。注射后，示踪物穿过血脑屏障，并迅速与DAT结合(如果可用)。也可以利用其他施用方法，例如，按照神经放射学中已建立的程序，经由注射器或导管将合适的量直接注射到脑动脉中，或注射到邻接纹状体或其他ROI的动脉中。
E.计数采集
在施用药剂之前，将受试者放置在SPECT或PET相机中。替代性地，将传感器置于身体的ROI附近，该传感器可以收集放射性并与将数据传输到计算机的读取器进行交互。
SPECT和PET是这样的程序，其中一旦药剂已经施用并且已经在ROI中达到稳定的结合，就测量与DaT2020或其衍生物结合的同位素。一旦进入血流，它就会在整个身体(例如，脑部、肝脏、肾脏、心脏、肺部和外围血管系统)中传播，并且与包括纹状体在内的身体各个区域中的DAT结合。达到稳定结合所需的时间(消除背景噪声以形成更清晰的图像)取决于ROI和药剂穿透的组织深度。
相机捕获由放射性标记的DaT2020或其衍生物(“示踪物”)的放射性衰变产生的能量。用于SPECT显像的放射性标记以单个光子或γ射线的形式发射能量，而用于PET显像的放射性标记以正电子的形式发射能量。这些正电子几乎立即与电子碰撞并且产生的能量变成2个以大约180度发射的光子(2个光子朝相反的方向移动)。
在SPECT中，发射的单个光子进入相机并撞击闪烁晶体，然后通过大量的光电倍增管观察。由光电倍增管生成的输出电压被馈送到位置电路，该电路产生四个输出信号。这些信号含有关于光子撞击晶体(闪烁)的位置和强度的信息。然后将每个光子的这些信号(“增辉(unblank)”或“点亮(light up)”接收器，例如阴极射线示波器)馈送到计算机的记忆电路中并存储。存储这些信号(每个光子的位置和强度成为计数)允许从不同的时间点或时间段召回(recall)信号以进行数字处理，以及从构成所扫描的ROI的组分区别计数。因此，可以在单个扫描会话期间的任何单个时刻或不同时间段内获得计数并对其进行处理以进行定量。为了构造图像，扫描会话必须随时间收集数百万个计数，以便产生足够详情供人类读者评价。
在PET中，收集器机械装置和闪烁晶体能够从两个光子获得位置和强度信息，并将该信息馈送到计算机的记忆电路中，以进行存储及以后的检索和处理。
计数的收集起始于药剂施用后约10至15分钟，并且进行约1分钟至约15分钟。
F.SPECT图像采集
为了获得图像，在施用放射性标记的药剂后15分钟开始收集计数，并继续收集30分钟(或在施用后15-45分钟)。
SPECT采集是在SPECT/CT或独立的SPECT上进行的，其至少两个显像头装有准直仪(制造商指定的(或根据NEMA标准测量的)平面系统分辨率<8mm FWHM(在“空气”中距离10cm)的平行光束和扇形光束准直仪。如Djang等人(2013)Nuclear Med.Mol.Imaging[核医学分子显像]47(2):73-80)中所述采集原始投影数据(或计数)，可以使用角度增量为3°的步进拍摄(step-and-shoot)模式。替代性地，可以使用连续旋转。需要360°全覆盖ROI周围的区域(例如，当ROI为纹状体时，“ROI周围的区域”为头部)(即，双头相机的每个头180°)。每个位置的秒数取决于系统的灵敏度，例如30秒至40秒。
相机的光峰设置为159keV±10％，并使用128×128矩阵。当矩阵大小和缩放因子得到3.5mm至4.5mm的像素大小时，获得最佳图像。切片(slice)为约一个像素厚。
G.SPECT图像处理
如Djang等人(2012，出处同上)所述，进行电影模式(cine mode)和正弦图形式的投影数据的审查以初步确定扫描质量、患者运动和伪像。对于微小运动可在重建之前使用运动校正算法，但是如果存在大幅头部运动，则必须重新扫描。
可以使用迭代重建(有序子集期望最大化[OSEM])，但可以使用滤过反投影法(back-projection)。重建的像素大小为3.5mm至4.5mm，切片为一个像素厚。
使用从同时或依次采集的透射或CT扫描测量的衰减图完成衰减校正，或者可以像校正矩阵一样进行计算(参见，Maebatake等人(2015)J.Nucl.Med.Technol.[核医学技术杂志]43:41-46.doi:l0.2967/jnmt.114.149401)。宽光束衰减系数为约0.11cm。可以用适当的123I体模(phantom)来验证准确性(美国放射学会(American College of Radiology(ACR)).(2016).Site Scanning Instructions for the ACR Nuclear MedicinePhantom.[ACR核医学体模的现场扫描说明]在(第18页).弗吉尼亚州雷斯顿(Reston,VA)：美国放射学会)。
低通(low-pass)滤波器(例如巴特沃斯(Butterworth))(Akahoshi等人(2017)Medicine[医学]96(45),e8484.doi:10.1097/md.0000000000008484)是有用的。该滤波器保留计数率响应的线性。滤波包括投影数据的2维预滤波(pre-filtering)或重建数据的3维后滤波(post-filtering)。
取决于ROI(轴向、冠状和矢状)，在至少三个平面中将图像重新格式化为切片。横向切片平行于标准且可重现的解剖学方向，诸如用于脑部MRI的前连合-后连合线。这可以通过使脑部定向为使得额叶的下表面与枕叶的下表面齐平而接近。正如通常用于CT的眦耳平面(canthomeatal plane)也是可以接受的。纹状体和腮腺中的活动，以及脑部和头部的轮廓，通常可以看到并且可以用于辅助重对准(realignment)。同时采集的CT扫描可以精确地重对准头部。
通过严格标准化重对准并使用预定义的ROI(至少是半峰全宽的两倍)减少观察者(专家图像读取者)之间的变化性。通常，这会产生5个像素至7个像素的最小ROI尺寸。另外，使用靶区域中的三个连续切片-具有最高活性的那些切片。在同一中心内，选择的切片数保持一致。
H.PET图像采集
施用示踪物后，(用经过放射性标记以进行PET扫描的示踪物，例如F-18)，在光线昏暗的房间里让患者睁开眼睛，在最小的听觉刺激下进行“PET扫描采集10分钟。使用高分辨率PET-CT扫描仪(Gemini TF，俄亥俄州克利夫兰的飞利浦医疗系统(Philips MedicalSystems,Cleveland,OH)从颅顶到颅底进行显像采集。PET扫描仪生成90个连续的横向切片，在所有方向上的固有分辨率为4.4mm半峰全宽(FWHM)且轴向视野为18cm。使用低剂量CT扫描，16切片多探测器螺旋CT单元，使用以下参数进行衰减校正：120kVp；30mA；0.5s旋转时间；l.5mm切片准直，2mm扫描重建，重建指数为2mm；60cm视野；512×512矩阵。
I.PET图像处理
使用三维行动作最大似然算法(three-dimensional row action maximum-likelihood algorithm，RAMLA)来迭代重建为显像而采集的数据，通常用低剂量CT数据集以3D模式进行衰减校正。
可以使用统计参数映射2软件(SPM2，英国伦敦大学学院惠康显像神经科学系(Wellcome Department of Imaging Neuroscience,University College of London,UK))连同MATLAB 7.0版(马萨诸塞州纳蒂克的迈斯沃克公司(MathWorks Inc.,Natick,MA))和FIRE(功能图像配准，韩国首尔的首尔国立大学(Seoul National University,Seoul,Korea))程序[24]一起进行图像处理和计算。可以使用MRIcro软件(www.mricro.com，Rorden和Brett，南卡罗来纳州哥伦比亚(Columbia,SC))将CTI格式的图像数据集转换为ANALYZE格式。J.针对DAT密度的图像视觉评价
可以采集计数，直到在ROI中的结合稳定为止，并且该方法进一步包括编译ROI中与DAT结合的放射性标记的DaT2020或其衍生物的图像。对于运动障碍的鉴别诊断，ROI是患者的纹状体。如果患者患有非多巴胺能运动障碍，则两半的图像是对称的，而如果患者患有多巴胺能障碍，则该图像是不对称的。该图像是根据PET采集的计数编译的。替代性地，该图像是根据SPECT采集的计数编译的。
替代性地，可以通过传感器捕获并例如发送至与计算机连接的数据读取器的数据来确定放射性标记的DaT2020与DAT结合的图案、水平和/或强度。这种方法可用于监测影响脑或脑外其他ROI的多巴胺能障碍。
K.定量
图2描绘了在一个实施例中用于放射性药物示踪物分析以检测多巴胺能障碍的示例方法。图2中描绘的方法改进了先前的分析方法，因为它不需要在分析之前生成完整的图像，明显更快地进行。
在图2所示的方法中，将相机软件和硬件设置为适合ROI和放射性药物示踪物。使患者置于相机中，并注入放射性药物示踪物，并开始扫描患者。在对纹状体多巴胺能障碍进行显像时，必须在施用示踪物后约15分钟开始对患者进行扫描，以使示踪物达到稳定结合并持续30分钟以便构建图像。相比之下，图2的方法同时开始扫描，但是仅扫描10分钟或15分钟，并没有必要构建图像。
相机对患者进行扫描以从放射性标记的DaT2020或其衍生物(“示踪物”)的放射性衰变中以计数形式(参见部分E)捕获能量。这种扫描不需要捕获构建ROI清晰图像所需的计数总数目，即“计数”。在扫描期间，用相机以集中于目标器官的预设坐标连续收集计数，然后将其数字化、存储，然后近乎实时地进行处理。扫描继续进行，直到满足预定义条件为止。
该条件的一个实例是达到预定阈值。可以通过与来自没有多巴胺能障碍的人的计数的数据库(或纹状体体模)的比较所证明的，根据预计这些人所具有的计数的数目或密度(分数)来确定该阈值。如果满足该条件(DAT密度正常的证据)，则指示患者未患多巴胺能障碍。一旦满足该条件，分析计数的处理器就可以输出信号停止相机。
该条件的另一个实例是确定捕获的能量的量已稳定。当处理器量化的计数的数目在预定时间段(例如每30秒)内相似时，可以满足该条件。对于放射性标记的DaT2020，能量通常在14至18分钟之间稳定。如果能量稳定，而不满足上述第一条件(例如，计数的数目、阈值、范围)，则指示患者可能患有多巴胺能障碍。在此类情况下，处理器输出信号继续对患者进行扫描以便收集足够的数据以创建图像。然后，通过计算机算法(计算机断层摄影术)对捕获的数据进行处理，以创建显示亮白色的ROI的可视图像表示，其中示踪物已与深色背景的DAT结合。
处理器输出的信号(例如，停止相机或继续扫描患者以便收集足够的数据以创建图像)可以是自动控制相机操作的信号，或者可以是对相机操作人员的信号(例如，音频、视觉或触觉信号)。
L.半定量
半定量定义为目标结构(ROI)中的活性与参考区域中的活性的比率(Djang等人(2012)出处同上)。
迄今为止，用于限制视觉评估图像中的人为误差的方法是计算来自ROI的计数：来自ROI附近天然地具有较少多巴胺转运体的面积的计数的比率。正是该比率[ROI-背景/背景]提供了可比较的度量，而与所使用的示踪物或相机无关。
例如，如果目的是确定运动障碍是帕金森氏病(DAT密度损失)还是非帕金森氏病，则是特异性结合率(SBR，也称为纹状体结合率)。在创建图像后，通过分离(手动或自动)纹状体中的活性并使用以下公式将其与低DAT密度背景面积中的活性进行比较来计算SBR：
Figure BDA0003003907960000111
对于手动和自动半定量两者，单独对左纹状体和右纹状体的SBR进行定量，并且单独对尾状核和壳核进行定量；已知的解剖学病变可能会影响纹状体或背景ROI的定位。
技术大致分为四类：经典手动ROI、手动目标体积(VOI)、使用VOI的更先进的自动化系统以及基于体素的数学系统(DatQUANT(英国小查尔方特的通用电气健康护理(GeHealthcare,Little Chalfont,UK))。
经典且使用最广泛的方法是将ROI模板手动应用于具有最高纹状体活性的一个或多个切片。手动VOI策略强调准确表征壳核是最敏感的区域，以区别正常发现与帕金森氏综合征。为了对壳核采样，可以考虑未涵盖整个结构的小VOI。中部壳核VOI可提供准确的人工结果。基于123I标记的示踪物SPECT数据或基于共同配准的解剖学扫描，使用个性化VOI合并整个纹状体的自动VOI系统可产生更客观、不依赖于观察者的结果并且更快速，但并不广泛。
以下方法改进了先前的分析方法，因为它不需要在分析之前生成完整的图像，明显更快地进行。它还将患者用作自己的对照。软件(DaTsnap)捕获原始计数并计算与运动障碍症状对侧的大脑一侧活性比的尾状核与壳核比率(CPR)。停止扫描的阈值是当该比率超过正常比率值时。
Figure BDA0003003907960000121
当在整个显像时间过去之前超过该阈值，患者患有多巴胺能运动障碍时，患者的尾状核与壳核的比率相对于正常比率阈值会更高。如果患者患有非多巴胺能运动障碍，则从患者的尾状核与壳核采集的平均计数比率将与从未患病的受试者获得的比率相同或相似。
为了得到对例如纹状体或其他ROI中DAT的水平或量的准确测定，应该从注射时开始就监测放射性标记的DaT2020注射，以确保其已从注射位点进入循环系统。这可以通过本领域中已知的任何方法来完成，诸如但不限于LaraSystem(卢塞蒙动力公司(LucemoDynamics))。
例如，如果施用的放射性标记的DaT2020在注射位点引起浸润，或者如果它被限于静脉阻塞位点，则该标记将不会到达或者会更缓慢地到达脑部或ROI，或者很少会到达DAT位点，从而引起读数错误或没有DAT或低DAT，并且可能导致对多巴胺能障碍的错误诊断。
M.DaT2020与DaTscan
与DaTscan相比，Dat2020在血流中更快地传播进入脑部，并且更为特异性地与DAT结合。由于DaT2020具有良好的药代动力学概况，因此在施用后15分钟即发生稳定结合，允许开始扫描并获得足够的数据，以在30分钟内收集图像。相比之下，使用DaTscan进行扫描的程序要到施用后至少180分钟才能开始，并且通常扫描持续约45分钟。
图3展示了SPECT数据的结果，根据该结果，在健康志愿者或轻度帕金森氏病患者静脉注射8mCi DaT2020或5.3mCi DaTscan后，在60分钟时段内以一定间隔计算DaTscan或放射性标记的DaT2020的纹状体摄取(纹状体结合率(“SBR”))(参见实例2)。根据使用8mCi剂量和3头相机获得的数据对施用较低剂量的放射性标记的DaT2020(5.3mCi)获得的结果进行建模。在注射放射性标记的DaT2020后的6分钟内，在先前确定的施用后15分钟至45分钟的显像时间内，帕金森氏病患者和健康志愿者组的特异性结合率分别达到1.32和1.64的平均稳定结合率的90％和74％。相比之下，DaTscan至少需要180分钟才能达到稳定结合率。
因此，与DaTscan不同，放射性标记的DaT2020迅速地与DAT结合，并在注射后10分钟至15分钟以高选择性(28倍DAT:SERT)达到稳定结合，并在穿过血脑屏障后通过快速扩散进展并深入脑实质中。
现在将参考说明本披露内容的具体实例。应理解的是，提供这些实例是为了说明示例性实施例，并且不旨在由其限制本披露内容的范围。
实例1
运动障碍的诊断
将展现出由医生临床诊断出的运动障碍的患者放置在SPECT相机中[具有或不具有改善的分辨率能力(例如，Discovery NM-630，伊利诺伊州芝加哥的通用电气健康护理有限公司(GE Healthcare,Inc.,Chicago,IL)或inSPira
Figure BDA0003003907960000131
马萨诸塞州丹佛斯的三星神经病学公司(Samsung Neurologica Corporation,Danvers,MA))。使用不含硅酮的18号至22号聚氨酯留置导管(例如，
Figure BDA0003003907960000132
Poly Midline，犹他州盐湖城的华润巴德公司(C.R.Bard,Inc.,Salt Lake City,UT)建立进入大静脉(例如肘前静脉)的通道。为了避免[123I]-DaT2020外渗，在注射[123I]-DaT2020之前先通过生理盐水(normal saline)的测试注射来确保导管的正确定位。然后，向患者缓慢注射3.5±1.0mCi(296MBq)[123I]-DaT2020(马萨诸塞州波士顿的悦智有限公司(LikeMinds,Boston,MA))，然后用10mL盐水冲洗。
为了确定所施用的确切放射性剂量，计算注射前后注射器与递送系统中放射性之差。在递送该剂量之后，将注射器用与所施用的剂量体积相等体积的盐水填充。将注射器内容物在与用于确定该剂量的相同条件下单独地重新计数。将递送系统放置在塑料容器中，并且在剂量校准器(例如，
Figure BDA0003003907960000133
Doe校准器，新泽西州弗洛勒姆帕克的卡皮内克有限公司(Capintec,Inc.,Florham Park,NJ))中使用与用于该剂量的相同参数来计数。将测量的放射性值和测量次数以及总注射体积记载在源文件中并且记录在患者记录中。超出上述范围的注射的放射性值，即低于约3mCi或高于约4mCi的值被视为潜在的变化源。
采集是以“步进拍摄”模式，使用用于创建断层摄影的平行孔准直仪(伊利诺伊州芝加哥的通用电气健康护理有限公司(GE Healthcare,Inc.,Chicago,IL))将每个头旋转360度，以容许对可行图像的可能重建(即使一个头有故障也是如此)。
将具体的SPECT扫描参数(包括准直和采集模式)设置如下。原始投影数据被采集到128×128的矩阵中，使每个头步进3度，总共120个投影进入20％对称光峰窗口，其中心为159keV，总扫描持续时间为大约10分钟。然后计算光子发射的强度。
将扫描器在示踪物施用后15分钟开始采集的信号在运行软件的计算机系统中进行处理，而该软件与相机和SPECT系统无关。如果患者的运动障碍不是多巴胺能障碍，则在开始采集计数后的10至15分钟内，将会收集到正常水平的计数。如果计数数目低于正常，则该运动障碍很可能是多巴胺能障碍。然后可以用已知对诊断出的障碍类型有效的药物治疗患者。
在此后30分钟至45分钟内，计算机/软件组件则会如接收到的计数所指示的那样组装DaT2020逐渐摄取到ROI中的动态图像，并且还在提供适于潜在病理的时间点的静态图像。例如，爱马仕医疗解决方案公司(Hermes Medical Solutions，北卡罗来纳州格林维尔(Grenenvielle,NC))提供了Hybrid ReconTM(https://www.hermesmedical.com/products/suv-spect-reconstruction-absolute-quan tification/)，用于重建SPECT数据并产生标准化摄取值形式的定量输出。在多巴胺能障碍的情况下，获得的纹状体图像将不对称且较淡；相对而言，从经历非多巴胺能运动障碍的患者获得的图像对称且清晰
实例2
DaT2020和DaTscan作为显像剂的比较
以下研究证明，DaT2020对于确定患者所表现出的震颤障碍是非多巴胺能震颤障碍(例如，特发性震颤)还是多巴胺能运动障碍(例如，帕金森氏病)优于DaTscan。
A.DaT2020研究
研究中使用的受试者是健康的志愿者(HV)和患有至少轻度帕金森氏病(PD)的受试者(Seibyl等人(2008)“ALTROPANE SPECT in Parkinson’sdisease patients andhealthy controls”[帕金森氏病患者和健康对照中的ALTROPANE SPECT](海报)。摘要，运动障碍协会第12界国际会议，帕金森氏病和运动障碍(Abs.Movement Dis.Soc.12th Internat.Con.Parkinson's Disease and Movement Disorders))。临床医师使用经过验证的量度对所有受试者进行评价，以确定是否存在运动障碍的证据。在运动障碍评价之前，使用抗帕金森氏病药物的任何受试者禁绝使用该药物至少12小时。在DaT2020静脉内注射(IV)之前，所有受试者均接受甲状腺阻滞剂并等待指定时间使其起作用(1小时至12小时，这取决于所使用的阻滞剂)。实现甲状腺阻滞后，将受试者放置在SPECT相机中并施用296MBq(8mCi)[范围37至296MBq]的DaT2020]的单次静脉内注射推注。
使用的SPECT相机有3个头，每个头旋转360度，每3度采样一次，每个头总共120张原始投影图像。将投影数据以128×128矩阵收集到以159kEv±10％为中心的对称能量窗口中。使用该采集方案容许使用来自1个、2个或3个头以上的信息对每个时间点的显像数据进行事后分析。反过来，这可以对DaT2020不同剂量的影响进行建模；剂量分别为2.7mCi、5.3mCi和8mCi。
施用DaT2020后立即开始采集SPECT扫描，总共60分钟。前5次扫描是动态的，每次持续6分钟，总共30分钟。动态扫描后，立即采集3次静态扫描(各10分钟)，总共30分钟。
在每次SPECT扫描之前，通过使用五个含1μCi的123I的沿眦耳线放置的外部皮肤基准标记(右侧2个，左侧3个)来检查8次扫描会话中每一次的头部运动。
使用经过滤波的反投影和简单的斜坡滤波器，然后用事后(3-D)标准化的低通滤波器重建数据。使用经过验证的自动化软件算法，应用Chang 0校正和0.11cm-1的μ进行衰减校正。
使用剂量施用后约24分钟至30分钟获得的数据确定ROI，并对单独受试者的左右尾状核和壳核以及枕叶背景区域进行ROI采样。然后将这些ROI应用于扫描会话期间获得的所有图像(假设8个时间点x 3个相机头条件：1个、2个或全部3个头，总共24个)。
为确定纹状体结合率(SBR)，从每次扫描中提取ROI内的总计数、总体积和计数密度(计数/体素)。按照纹状体区域中的计数密度(每分钟每体素的计数)减去枕叶皮质(背景)中的计数除以枕叶背景区域中的计数密度来计算SBR。按照左右尾状核和壳核SBR分数的平均值来计算平均纹状体SBR分数。
Figure BDA0003003907960000151
通过读取显示PD患者(Seibyl和Merck，出处同上，附录1)(读取两次中的第一次扫描)以及附录2中健康志愿者(Seibyl和Merck，出处同上，附录2)随时间变化的SBR的图形来抽取随时间变化的DaT2020 SBR数据。该采集方案容许使用来自1个或2个头的信息对每个时间点的显像数据进行事后分析，因此分别对不同注射剂量的123I DaT2020(2.7mCi和5.3mCi)的影响进行建模。
B.DaTscan研究
如FDA(2011)Clinical Pharmacology Review[临床药理学综述]
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022454sOrig1s000ClinPharmR.pdf中所述进行该研究。
临床医师使用经过验证的量度对所有成人受试者(40至70岁)进行评价，以确定是否存在运动障碍的证据。如果受试者目前正在使用抗帕金森氏病药物，则受试者必须自愿并且在医学上可以在进行评价前禁绝该药物至少12小时。在DaTscan静脉内注射(IV)之前，所有受试者必须接受甲状腺阻滞剂并等待指定时间使其起作用(1小时至12小时，这取决于所使用的阻滞剂)。
第一次扫描是静态的并且在施用DaTscan后10分钟开始采集。该扫描涉及多切片SPECT采集(从眶耳线(orbitomeatal line)开始并且平行于眶耳线，每个切片150秒；切片间距离10mm)以定位表明纹状体最有用的可视化的切片。其余5次扫描(每次大约20分钟)是动态的(每个切片连续采集8次，各150秒)，是在静态扫描期间确定的参考切片的水平上进行的；并是在DaTscan施用后1小时、2小时、3小时、4.5小时和6小时采集的。将投影数据以128×128矩阵收集到设置为135kEv至190kEv的对称能量窗口中。
根据每个切片的计数水平，用可变滤波器自动重建图像。线性衰减校正基于95mm的吸收长度。
要分析在静态扫描期间获得的数据的纹状体DaTscan结合，使用具有整个纹状体、尾状核、壳核和枕叶皮质(OCC)的目标区域位于活性最高的切片上的标准模板。使用相同的模板从动态扫描期间获得的图像中分析纹状体DaTscan结合。单独脑部的细微变化将需要在模板内移动固定目标区域，而不改变大小和形状，以实现最佳拟合。特异性与非特异性DaTscan结合的计算如下：
DaTscan结合＝(ROI-OCC)/OCC
其中ROI表示目标区域(纹状体、尾状核或壳核)中的平均放射性。
C.研究参数的比较
以下是两项研究相关因素的汇总表。
表1：研究、受试者以及SPECT扫描的数目和计时
Figure BDA0003003907960000161
Figure BDA0003003907960000171
表2：SPECT相机、图像采集和准备
Figure BDA0003003907960000172
表3：计算峰值SBR
Figure BDA0003003907960000173
Figure BDA0003003907960000181
D.结果
图3中示出了根据健康志愿者和帕金森氏病患者的8mCi(3头)研究建模的，接受3mCi DaTscan的健康志愿者和帕金森氏病PD受试者以及接受5.3mCi DaT2020的健康志愿者和帕金森氏病患者的结果。
实例3
多巴胺能障碍的诊断和发展
扫描没有临床表现出多巴胺能障碍但有该障碍家族史的受试者在ROI(例如，纹状体、壳核、肾、胰腺)中存在与DAT结合的放射性标记的DaT2020以确定受试者在以后的时间发展临床表现的倾向。
向受试者施用放射性标记的DaT2020 IV，然后约15分钟后，扫描该受试者ROI中的放射性至少30分钟。通过SPECT、PET或任何能够监测放射性标记的传感器读取器收集放射性标记的DaT2020的计数。
然后将受试者中ROI处与DAT结合的放射性标记的DaT2020的计数和/或图案和强度与从正常(无临床表现或家族病史)、年龄匹配的受试者(对照)获得的平均结果进行比较，以检测任何差异，并且如果有差异，则检测这些差异是否是实质性的和/或可信的。例如，DAT结合的数目、位置和/或图案可以指示障碍存在与否。
间隔例如1至5年重复相同的程序，以确定该障碍是否以及如何开始发展(如果在后续筛查之前检测到与对照没有差异)，以及然后在进行治疗后，该障碍如何随着时间潜在地进展。
等同方案
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文特别描述的具体实施例的许多等同方案。此类等同方案旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。

Claims (14)

1.一种确定未表现出多巴胺能障碍的临床症状的受试者是否患有所述多巴胺能障碍的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用放射性标记的DaT2020或其放射性标记的衍生物；以及
从与所述受试者身体的目标区域ROI中的DAT结合的所述放射性标记的DaT2020或其衍生物采集计数，所述计数的采集的起始在施用后约15分钟开始；
测量所采集的计数的数目、密度和/或图案；以及
将从所述受试者的ROI采集的计数的数目、密度和/或图案与从未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数的数目、密度和/或图案进行比较，
如果在所述ROI中检测到的计数的数目、密度和/或图案相对于从所述未患病的、年龄匹配的对照受试者的ROI获得的计数的计数、密度和/或图案减少，则所述患者患有多巴胺能运动障碍。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在首次进行所述方法后的设定时间段重复所述方法。
3.如权利要求1所述的方法，其中从所述未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数是从多个未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数、密度和/或图案的平均值。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述ROI是所述受试者的纹状体、壳核、肾、胰腺、或心血管系统的一部分。
5.如权利要求1所述的方法，其中DaT2020或其衍生物经123I、124I、125I、99mTc、18F或117mSn放射性标记。
6.如权利要求1所述的方法，其中DaT2020或其衍生物经123I、125I、99mTc或117mSn放射性标记，并且计数是通过SPECT采集的。
7.如权利要求1所述的方法，其中DaT2020或其衍生物经18F、124I或11C放射性标记，并且计数是通过PET采集的。
8.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用约1mCi至约10mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。
9.如权利要求8所述的方法，其中向所述受试者施用约3mCi至约5mCi的123I标记的DaT2020或其衍生物。
10.如权利要求1所述的方法，其中DaT2020的衍生物包括2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷β-CIT、2β-甲氧甲酰基-3β-(4-碘苯基)-N-(3-氟丙基)去甲莨菪烷FP-CIT和TRODAT-1。
11.如权利要求4所述的方法，其中所述ROI是纹状体并且未表现出临床症状的所述受试者患有帕金森氏病、路易体痴呆或糖尿病。
12.一种确定表现出活动性震颤症状的患者是患有非多巴胺能运动障碍还是多巴胺能运动障碍的方法，所述方法包括：
向所述患者施用放射性标记的DaT2020或其放射性标记的衍生物；
从与所述患者的纹状体中的DAT结合的所述放射性标记的DaT2020或其衍生物采集计数，所述计数的采集的起始在施用后约15分钟开始；
测量所采集的计数的数目、密度和/或图案；以及
将从所述患者的纹状体采集的计数的数目、密度和/或图案与未展现出活动性震颤症状的未患病的、年龄匹配的对照受试者获得的计数的数目、密度和/或图案进行比较，
如果在所述患者的纹状体中检测到的计数的数目、密度和/或图案相对于从所述未患病的、年龄匹配的对照受试者的纹状体获得的计数的计数、密度和/或图案减少，则所述患者患有多巴胺能运动障碍，并且
如果在所述患者的纹状体中检测到的计数的数目、密度和/或图案相对于从所述未患病的、年龄匹配的对照受试者的纹状体获得的计数的计数、密度和/或图案未减少，则所述患者患有非多巴胺能运动障碍。
13.如权利要求12所述的方法，其中表现出活动性震颤症状的所述患者罹患的非多巴胺能障碍是特发性震颤。
14.如权利要求12所述的方法，其中表现出活动性震颤症状的所述患者罹患的多巴胺能障碍是帕金森氏病或路易体痴呆。
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