CN113264938A - 一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物领域，提供了一种咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用。所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物为具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。所述式Ⅰ结构为：

，其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物可以作为有效的BTK抑制剂，其抑制活性较强且副作用较小。包含所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物的药物组合物也具有很好的抗肿瘤药理活性。

Description

一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合 物和应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是Tec激酶家族的一种非受体酪氨酸激酶，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，在B细胞受体信号转导中发挥重要作用。在激活B细胞抗原受体(BCR)时，BTK首先被其它酪氨酸激酶活化，导致B细胞增殖与分化的必须转录因子获得活化。另外，BTK也参与B细胞迁移基黏附相关的受体信号转导，其中包括趋化因子受体CXCR4、CXCR5与黏附因子。BTK激酶活跃失控则会导致细胞无规则繁殖而引发癌变。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的B细胞活化和病原性自身抗体的形成，这会导致多种自身免疫性或炎性疾病。理论上，具有BTK抑制活性的化合物能够治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病，包括各种癌症及炎性疾病。

BTK抑制剂Ibrutinib获FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。Ibrutinib能够与BTK上的半胱氨酸残基选择性、不可逆地形成共价键，从而抑制B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输而达到抗癌的功效，但是其存在溶解性差、血浆蛋白结合率高、生物利用度低等缺点。因而，发现新的更优的BTK抑制剂具有十分重大的意义。

发明内容

本发明为了寻找新型的BTK抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对BTK抑制活性较高的咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物，并且研究了这一类化合物的抗肿瘤活性。

本发明的一个目的是提供一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物和上述药物组合物作为BTK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。

第二方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

（1）中间体III的合成

具有式Ⅱ结构的化合物II和氯甲酸苄酯于第一种碱存在的第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅲ结构的中间体III；

（2）中间体V的合成

中间体III和具有式IV结构的化合物IV在催化剂和配体作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式V结构的中间体V；

（3）中间体VI的合成

中间体V和酸于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式VI结构的中间体VI；

（4）中间体VIII的合成

中间体VI与具有式VII结构的化合物VII在N,N'-羰基二咪唑或双(三氯甲基)碳酸酯作用下于第二种碱存在的第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式VIII结构的中间体VIII；

（5）中间体IX的合成

中间体VIII在钯碳作用下于第五溶剂中，在第五反应温度下进行氢化反应，生成具有式IX结构的中间体IX；

（6）化合物I的合成

中间体IX和具有式X结构的化合物X在缩合剂和第三种碱的作用下于第六溶剂中，在第六反应温度下发生反应生成具有式I结构的化合物I。

作为本发明所提供的制备方法的一个优选方案，所述第一反应温度为0℃~80℃；

和/或，所述第二反应温度为20℃~120℃；

和/或，所述第三反应温度为0℃~80℃；

和/或，所述第四反应温度为20℃~100℃；

和/或，所述第五反应温度为20℃~100℃；

和/或，所述第六反应温度为20℃~100℃。

作为本发明所提供的制备方法的另一个优选方案，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一种；

和/或，所述第二溶剂选自二甲基亚砜、甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；

和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的至少一种；

和/或，所述第四溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈和丙酮中的至少一种；

和/或，所述第五溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种；

和/或，所述第六溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

作为本发明所提供的制备方法的另一个优选方案，所述第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和氢氧化钠中的至少一种；

和/或，所述第二种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种；

和/或，所述第三种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。

作为本发明所提供的制备方法的另一个优选方案，所述催化剂选自碘化亚铜、氯化亚酮和氧化亚铜中的至少一种；

和/或，所述配体选自L-脯氨酸、N,N’-二甲基乙二胺和环己二胺中的至少一种；

和/或，所述酸为三氟乙酸或氯化氢溶液；

和/或，所述缩合剂选自1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的至少一种。

本发明提供的制备方法以化合物II和氯甲酸苄酯为起始原料，通过合成中间体III、中间体V、中间体VI、中间体VIII和中间体IX，最终制备出具有式Ⅰ结构的化合物。整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。

本发明提供的制备方法中的各种条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、催化剂、配体、所用化合物的用量、反应温度、反应所需时间等均不仅限于上面的解释。本发明提供的具有式Ⅰ结构的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。

第三方面，本发明提供了一种药物组合物，包含具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明中，具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐是作为药物组合物中的活性成分。

本发明提供的药物组合物除了包含治疗有效量的至少一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐之外，还包含：

一种或多种药用辅料；

和/或，一种或多种除了具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐之外的其它具有抑制BTK活性的药用活性物质。

制备本发明提供的药物组合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的，包括常见的混合、溶解、冻干等技术。

本发明提供的药物组合物可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、注射剂等。方便提供给患者临床使用，通过各种常见的给药方式向患者施用，例如口服或肠胃外施用(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。

第四方面，本发明提供了具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或包含具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为BTK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

就本发明提供的化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用而言，是采用对需要治疗肿瘤的患者施用治疗有效量的本发明提供的化合物或药物组合物的方式来实现治疗效果。本发明提供的化合物或药物组合物可以作为治疗肿瘤的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗肿瘤的常规治疗手段配合使用。

本发明提供的化合物或药物组合物用于治疗肿瘤的治疗有效量取决于许多因素。可能会根据需要治疗的肿瘤的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。

进一步的，所述肿瘤选自：

皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。

第五方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下结构的化合物：

。

本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：

术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：

酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等；

或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。

术语“芳杂环”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环。芳杂环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述芳杂环的非限制性的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。

术语“药物组合物”是指一种或多种本发明所提供的化合物与其它化学成分(例如药用辅料)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。

术语“药用辅料”是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药物组合物的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料包括但不限于载体、稀释剂、赋形剂、增溶剂、助溶剂、黏合剂、崩解剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、释放阻滞剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂等。

本发明的有益效果包括：

（1）本发明提供了一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物或其药学上可接受的盐，可以作为有效的BTK抑制剂，其抑制活性较强且副作用较小。

（2）本发明还提供了一种包含咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，具有很好的抗肿瘤药理活性。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。

在本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法中，具体反应过程如下：

第一步是合成中间体III：将化合物II、氯甲酸苄酯和第一种碱溶于第一溶剂中，在0℃~80℃下发生反应生成中间体III。其中，第一种碱可以选择三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和氢氧化钠中的至少一种；第一溶剂可以选择二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一种。

例如，将1mol化合物II、1mol氯甲酸苄酯和1.2mol二异丙基乙胺溶于2.5L二氯甲烷中，在30℃下搅拌反应生成中间体III。可以采用薄层色谱（Thin LayerChromatography，简写为TLC）监测反应，反应完毕后经干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体III。

第二步是合成中间体V：将中间体III、化合物IV、催化剂和配体溶于第二溶剂中，在20℃~120℃下发生反应生成中间体V。其中，第二溶剂可以选择二甲基亚砜、甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；催化剂可以选择碘化亚铜、氯化亚酮和氧化亚铜中的至少一种；配体可以选择L-脯氨酸、N,N’-二甲基乙二胺和环己二胺中的至少一种。

例如，将0.258mol中间体III、0.258mol化合物IV、0.05mol碘化亚铜、0.1mol L-脯氨酸溶于1L二甲基亚砜，在70℃下搅拌反应生成中间体V。可以采用TLC监测反应，反应完毕后用水淬灭反应，经提取、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体V。

第三步是合成中间体VI：将中间体V溶于第三溶剂中，加入三氟乙酸或氯化氢溶液，在0℃~80℃下发生反应生成中间体VI。其中，第三溶剂可以选择二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的至少一种；氯化氢溶液可以选择氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液和氯化氢四氢呋喃溶液中的至少一种。

例如，将0.942mol中间体V溶于3L二氯甲烷中，加入1.5L三氟乙酸，在30℃下搅拌反应生成中间体VI。可以采用TLC监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，经提取、干燥、过滤、分离等常规处理工艺即可得到中间体VI。

第四步是合成中间体VIII：将中间体VI和第二种碱溶于第四溶剂中，再向溶剂中加入N,N'-羰基二咪唑或双(三氯甲基)碳酸酯，然后加入化合物VII，在20℃~100℃下发生反应生成中间体VIII。其中，第二种碱可以选择三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种；第四溶剂可以选择二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈和丙酮中的至少一种。

例如，将0.1266mol中间体VI、0.1266molN,N'-羰基二咪唑、0.152mol二异丙基乙胺溶于1L N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌反应60分钟；然后加入0.1266mol化合物VII，升温至50℃搅拌反应生成中间体VIII。可以采用TLC监测反应，反应完毕，经提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体VIII。

第五步是合成中间体IX：将中间体VIII溶于第五溶剂中，在钯碳作用下，在20℃~100℃下进行氢化反应，生成中间体IX。其中，第五溶剂可以选择甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。

例如，将0.164mol中间体VIII、13.4g钯碳溶于1L乙醇中，氢气置换3次后室温下搅拌反应生成中间体IX。可以采用TLC监测反应，反应完毕后经过滤、浓缩等常规处理工艺即可得到中间体IX。

第六步是合成化合物I：将中间体IX、化合物X、缩合剂和第三种碱溶于第六溶剂中，在20℃~100℃下发生反应生成化合物I。其中，第三种碱可以选择三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；缩合剂可以选择1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；第六溶剂可以选择甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

例如，将0.1mol中间体IX、0.1mol化合物X、0.2mol2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和0.2mol二异丙基乙胺溶于2L N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应生成化合物I。可以采用TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，再经提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到化合物I。

本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：

除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氧代-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1a（93.0g，200.0mmol）、氯甲酸苄酯（34.0g，200.0mmol）和二异丙基乙胺(DIPEA)（31.0g，240.0mmol）溶于二氯甲烷（500mL）中，25℃下搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（500mL）淬灭反应，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物1b85.4g，收率77.8%。化合物1b为类白色固体，其结构式如式1b所示，其他化合物以此类推。

第二步：

将化合物1b（85.0g，154.8mmol），化合物1c（31.0g，154.8mmol）、碘化亚铜（5.7g，30.0mmol）、L-脯氨酸（L-Proline）（6.9g，60.0mmol）溶于二甲基亚砜（DMSO）（600mL），升温至90℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后用水淬灭反应，加入乙酸乙酯（500mL）两次提取，合并有机层、浓缩、柱层析分离得到化合物1d 63.2g，收率61.0%。化合物1d为类白色固体。

第三步：

将化合物1d（63.0g，94.2mmol）溶于二氯甲烷（300mL）中，室温下加入三氟乙酸（150mL），室温搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠调溶液pH值至8-9，用乙酸乙酯（250mL）两次提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到化合物1e 36.4g，收率67.2%。化合物1e为类白色固体。

第四步：

将化合物1e（36.0g，63.3mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI）（10.2g，63.3mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（9.8g，76.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（500mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物1f（6.0g，63.3mmol），升温至50℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（300mL），用乙酸乙酯（500mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物1g 34.3g，收率78.7%。化合物1g为类白色固体。

第五步：

将化合物1g（34.0g，49.3mmol）、钯碳（4g）溶于乙醇（300mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物1h 17.3g，收率81.8%。化合物1h为类白色固体。

第六步：

将化合物1h（421mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物1）312mg，收率65.7%。ESI(+)m/z=476.2。

实施例2

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物2a（0.9g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物2b 4.2g，收率61.0%。化合物2b为类白色固体。

第二步：

将化合物2b（4.0g，5.8mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物2c 1.8g，收率73.6%。化合物2c为类白色固体。

第三步：

将化合物2c（421mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物2）285mg，收率60.0%。ESI(+)m/z=476.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例3

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物3a（0.9g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物3b 4.6g，收率66.8%。化合物3b为类白色固体。

第二步：

将化合物3b（4.5g，6.5mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物3c 1.8g，收率65.8%。化合物3c为类白色固体。

第三步：

将化合物3c（421mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物3）308mg，收率64.8%。ESI(+)m/z=476.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例4

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物4a（1.1g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物4b 4.4g，收率62.3%。化合物4b为类白色固体。

第二步：

将化合物4b（4.2g，5.9mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物4c 2.0g，收率76.8%。化合物4c为类白色固体。

第三步：

将化合物4c（438mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物4）322mg，收率65.4%。ESI(+)m/z=493.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例5

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物5a（1.1g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物5b 4.9g，收率69.4%。化合物5b为类白色固体。

第二步：

将化合物5b（4.8g，6.8mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物5c 2.3g，收率77.3%。化合物5c为类白色固体。

第三步：

将化合物5c（438mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物5）351mg，收率71.3%。ESI(+)m/z=493.2

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例6

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物6a（1.1g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物6b 4.1g，收率58.1%。化合物6b为类白色固体。

第二步：

将化合物6b（4.0g，5.7mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物6c 2.0g，收率80.6%。化合物6c为类白色固体。

第三步：

将化合物6c（438mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物6）298mg，收率60.6%。ESI(+)m/z=493.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例7

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物7a（1.5g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物7b 4.3g，收率58.1%。化合物7b为类白色固体。

第二步：

将化合物7b（4.0g，5.4mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物7c 1.9g，收率74.5%。化合物7c为类白色固体。

第三步：

将化合物7c（472mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物7）301mg，收率57.2%。ESI(+)m/z=527.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例8

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物8a（1.6g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物8b 3.7g，收率48.0%。化合物8b为类白色固体。

第二步：

将化合物8b（3.7g，4.8mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物8c 1.7g，收率73.2%。化合物8c为类白色固体。

第三步：

将化合物8c（488mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物8）325mg，收率60.0%。ESI(+)m/z=543.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例9

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物9a（1.6g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物9b 4.1g，收率52.9%。化合物9b为类白色固体。

第二步：

将化合物9b（4.1g，5.3mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物9c 2.0g，收率77.5%。化合物9c为类白色固体。

第三步：

将化合物9c（488mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物9）356mg，收率65.7%。ESI(+)m/z=543.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例10

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物10a（1.6g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物10b 5.0g，收率66.1%。化合物10b为类白色固体。

第二步：

将化合物10b（4.8g，6.3mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物10c2.1g，收率67.8%。化合物10c为类白色固体。

第三步：

将化合物10c（488mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物10）310mg，收率57.2%。ESI(+)m/z=543.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例11

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物11a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物11b 4.6g，收率64.1%。化合物11b为类白色固体。

第二步：

将化合物11b（4.5g，6.3mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物11c1.8g，收率63.8%。化合物11c为类白色固体。

第三步：

将化合物11c（450mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物11）330mg，收率65.5%。ESI(+)m/z=505.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例12

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物12a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物12b 4.0g，收率55.7%。化合物12b为类白色固体。

第二步：

将化合物12b（3.8g，5.3mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物12c1.6g，收率67.2%。化合物12c为类白色固体。

第三步：

将化合物12c（450mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物12）348mg，收率69.0%。ESI(+)m/z=505.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例13

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物13a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物13b 4.7g，收率65.5%。化合物13b为类白色固体。

第二步：

将化合物13b（4.5g，6.3mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物13c2.2g，收率78.0%。化合物13c为类白色固体。

第三步：

将化合物13c（450mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物13）333mg，收率66.1%。ESI(+)m/z=505.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例14

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物14a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物14b 4.1g，收率57.5%。化合物14b为类白色固体。

第二步：

将化合物14b（4.0g，5.6mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物14c1.7g，收率68.1%。化合物14c为类白色固体。

第三步：

将化合物14c（445mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物14）310mg，收率62.1%。ESI(+)m/z=500.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例15

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物15a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物15b 5.1g，收率71.5%。化合物15b为类白色固体。

第二步：

将化合物15b（5.0g，7.0mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物15c2.3g，收率73.7%。化合物15c为类白色固体。

第三步：

将化合物15c（445mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物15）356mg，收率71.3%。ESI(+)m/z=500.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例16

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物16a（1.4g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物16b 4.5g，收率62.8%。化合物16b为类白色固体。

第二步：

将化合物16b（4.2g，5.6mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物16c1.7g，收率65.7%。化合物16c为类白色固体。

第三步：

将化合物16c（463mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物16）322mg，收率62.3%。ESI(+)m/z=518.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例17

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(3-氨基羰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物17a（1.4g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物17b 4.2g，收率57.5%。化合物17b为类白色固体。

第二步：

将化合物17b（4.0g，5.5mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物17c1.6g，收率63.2%。化合物17c为类白色固体。

第三步：

将化合物17c（463mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物17）366mg，收率70.7%。ESI(+)m/z=518.1。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例18

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物18a（1.5g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物18b 4.5g，收率60.4%。化合物18b为类白色固体。

第二步：

将化合物18b（4.5g，6.0mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物18c2.1g，收率72.9%。化合物18c为类白色固体。

第三步：

将化合物18c（477mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物18）328mg，收率61.8%。ESI(+)m/z=532.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例19

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物19a（1.2g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物19b 3.9g，收率54.2%。化合物19b为类白色固体。

第二步：

将化合物19b（3.9g，5.4mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物19c1.8g，收率73.6%。化合物19c为类白色固体。

第三步：

将化合物19c（451mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物19）307mg，收率60.8%。ESI(+)m/z=506.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例20

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物20a（1.9g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物20b 4.7g，收率60.2%。化合物20b为类白色固体。

第二步：

将化合物20b（4.6g，5.9mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物20c2.4g，收率79.4%。化合物20c为类白色固体。

第三步：

将化合物20c（513mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物20）354mg，收率62.4%。ESI(+)m/z=568.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例21

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物21a（1.4g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物21b 3.8g，收率51.9%。化合物21b为类白色固体。

第二步：

将化合物21b（3.6g，4.9mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物21c1.5g，收率65.8%。化合物21c为类白色固体。

第三步：

将化合物21c（464mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物21）315mg，收率60.8%。ESI(+)m/z=519.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例22

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(1H-吲哚-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物22a（1.3g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物22b 4.1g，收率56.4%。化合物22b为类白色固体。

第二步：

将化合物22b（4.0g，5.5mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物22c1.8g，收率71.3%。化合物22c为类白色固体。

第三步：

将化合物22c（459mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物22）298mg，收率58.1%。ESI(+)m/z=514.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例23

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物23a（1.3g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物23b 4.4g，收率60.4%。化合物23b为类白色固体。

第二步：

将化合物23b（4.2g，5.8mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物23c1.8g，收率67.8%。化合物23c为类白色固体。

第三步：

将化合物23c（460mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物23）327mg，收率63.6%。ESI(+)m/z=515.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例24

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物24a（1.6g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物24b 3.5g，收率46.4%。化合物24b为类白色固体。

第二步：

将化合物24b（3.5g，4.6mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物24c1.9g，收率84.2%。化合物24c为类白色固体。

第三步：

将化合物24c（487mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物24）312mg，收率57.7%。ESI(+)m/z=542.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

实施例25

4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺

第一步：

将化合物1e（5.7g，10.0mmol）、N,N’-羰基二咪唑（CDI）（1.9g，12.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（2.58g，20.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（300mL）中，室温下搅拌反应60分钟，然后加入化合物25a（1.5g，10.0mmol），升温至40℃搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（30mL），用乙酸乙酯（100mL×2）提取二次，合并有机层，经干燥、浓缩、柱层析分离得到化合物25b 4.8g，收率64.3%。化合物25b为类白色固体。

第二步：

将化合物25b（4.6g，6.2mmol）、钯碳（500mg）溶于乙醇（50mL）中，氢气置换3次后，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，将滤液浓缩得到化合物25c2.1g，收率71.3%。化合物25c为类白色固体。

第三步：

将化合物25c（478mg，1.0mmol）、丙烯酸（72mg，1.0mmol）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（760mg，2.0mmol）、二异丙基乙胺（DIPEA）（258mg，2.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20mL）中，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后加入水（50mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50mL）两次提取，经有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体（化合物25）355mg，收率66.7%。ESI(+)m/z=533.2。

在本实施例中，化合物1e可以按照实施例1中的方法来合成。

生物学评价

BTK体外活性测试

实验方法：

化合物准备：化合物采用100%二甲基亚砜（DMSO）稀释至10个浓度梯度；

1x激酶缓冲液（50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES），PH7.5，0.01%Brij-35，10mMMgCl₂，2mM二硫苏糖醇（DTT））

终止缓冲液（100mM HEPES，PH7.5，0.015% Brij-35，0.2%涂层剂（CoaingReagent#3），50mM乙二胺四乙酸（EDTA））

将100μL100%DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照，标记此板为源板；分别将10μL各浓度化合物从源板中转移到中间板，并加入90μL 1x激酶缓冲液，振荡混匀10min，从96孔板的中间板对应孔板转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。

将激酶加入1x激酶缓冲液中制备2.5x激酶溶液：同时将荧光素标记肽和腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）加入1x激酶缓冲液中以得到2.5x肽溶液。

将10μL2.5x激酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10%的化合物溶液的384孔实验板中；室温孵育10min；将10μL 2.5x肽溶液加入384孔实验板中，起始反应，28℃孵育1小时，加入25μL终止缓冲液终止反应。

将相关数据输入相应分析软件Xlfit得出IC₅₀，具体数据如下：

其中，A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM≤C≤10μM。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。

2.一种如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

（1）中间体III的合成

具有式Ⅱ结构的化合物II和氯甲酸苄酯于第一种碱存在的第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅲ结构的中间体III；

（2）中间体V的合成

中间体III和具有式IV结构的化合物IV在催化剂和配体作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式V结构的中间体V；

（3）中间体VI的合成

中间体V和酸于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式VI结构的中间体VI；

（4）中间体VIII的合成

中间体VI与具有式VII结构的化合物VII在N,N'-羰基二咪唑或双(三氯甲基)碳酸酯作用下于第二种碱存在的第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式VIII结构的中间体VIII；

（5）中间体IX的合成

中间体VIII在钯碳作用下于第五溶剂中，在第五反应温度下进行氢化反应，生成具有式IX结构的中间体IX；

（6）化合物I的合成

中间体IX和具有式X结构的化合物X在缩合剂和第三种碱的作用下于第六溶剂中，在第六反应温度下发生反应生成具有式I结构的化合物I。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应温度为0℃~80℃；

和/或，所述第二反应温度为20℃~120℃；

和/或，所述第三反应温度为0℃~80℃；

和/或，所述第四反应温度为20℃~100℃；

和/或，所述第五反应温度为20℃~100℃；

和/或，所述第六反应温度为20℃~100℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一种；

和/或，所述第二溶剂选自二甲基亚砜、甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；

和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的至少一种；

和/或，所述第四溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈和丙酮中的至少一种；

和/或，所述第五溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种；

和/或，所述第六溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和氢氧化钠中的至少一种；

和/或，所述第二种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种；

和/或，所述第三种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自碘化亚铜、氯化亚酮和氧化亚铜中的至少一种；

和/或，所述配体选自L-脯氨酸、N,N’-二甲基乙二胺和环己二胺中的至少一种；

和/或，所述酸为三氟乙酸或氯化氢溶液；

和/或，所述缩合剂选自1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的至少一种。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物作为BTK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：

皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。

10.一种如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自如下结构的化合物：

。