CN113244167A - 一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，具体公开一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法。所述凝胶按质量百分比计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11％‑13％、泊洛沙姆188：0.1％‑0.5％和纳米乳：86.5％‑88.5％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相：2％‑5％、表面活性剂：15％‑23％、助表面活性剂：5％‑10％、去离子水：60％‑70％和盐酸利多卡因：2％。本发明将盐酸利多卡因分散于纳米乳中，以特定配比的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188形成具有温敏特性的凝胶基质，将纳米乳负载在该凝胶基质上形成纳米乳‑原位凝胶，具有长效镇痛的效果。

Description

一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法。
背景技术
利多卡因或其药用盐是一种酰胺类局部麻醉剂，其通过抑制冲动引发和传导所产生的离子通量，从而稳定神经元膜。经皮给药后，利多卡因或其药用盐穿透进入完整皮肤，穿透量足以产生镇痛作用。
凝胶剂为透皮制剂，目前主要使用氮酮、丙二醇、尿素、薄荷脑等透皮促进剂，但是上述透皮促进剂对药物盐酸利多卡因的皮肤透过率较低，且经过长期保存或加速考察后，透皮率迅速下降，同时目前凝胶剂的镇痛效果弱，一般在80min才能达到最大镇痛效果，且镇痛持续时间短，严重影响患者的使用效果。
此外，常用的盐酸利多卡因凝胶剂涂布于皮肤表面时具有较强黏附性，易造成皮肤失水，涂抹凝胶剂处形成红斑、红肿，导致患者体感不适，不利于创伤恢复。
发明内容
针对现有凝胶剂的透皮率低、对皮肤刺激性大、镇痛效果弱以及镇痛时间短等问题，本发明提供一种盐酸利多卡因凝胶。
以及，一种盐酸利多卡因凝胶的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11％-13％、泊洛沙姆188：0.1％-0.5％和纳米乳：86.5％-88.5％，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相：2％-5％、表面活性剂：15％-23％、助表面活性剂：5％-10％、去离子水：60％-70％和盐酸利多卡因：2％。
相对于现有技术，本发明提供的盐酸利多卡因凝胶具有以下优势：
本发明将盐酸利多卡因分散于纳米乳中，形成药物储库；以特定配比的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188形成具有温敏特性的凝胶基质，达到室温下为液态，接触皮肤后形成半固定状凝胶的效果；将纳米乳负载在该凝胶基质上形成纳米乳-原位凝胶，该凝胶具有溶蚀效果，随着凝胶的溶释，盐酸利多卡因纳米乳缓慢释放出来，纳米乳的透皮效果较好，可带着药物快速通过凝胶基质渗透到皮肤上，不仅在渗透的过程中释放盐酸利多卡因发挥镇痛作用，在活力表皮和真皮层中有较多的滞留量，实现长效镇痛的效果，而且该凝胶还具有一定粘附性，粘附在皮肤上阻断纳米乳对皮肤的刺激，还能够阻断热传导，降低疼痛。
本申请将盐酸利多卡因分散于纳米乳中，纳米乳在接触皮肤后具有较高的渗透速率，以特定配比的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188凝胶基质，将纳米乳包覆在基质中，使得到的纳米乳-原位凝胶剂中的有效成分缓慢渗透，使其具有缓释效果，延长药物作用时间，有效避免因手术时间过长而导致麻醉药失效，需要重新补涂麻醉药的问题，提高了盐酸利多卡因的生物利用度；同时还可以减弱纳米乳对皮肤的刺激，避免纳米乳接触皮肤造成的红肿和红斑现象。
进一步优选的，上述盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11.5％-12.5％、泊洛沙姆188：0.2％-0.4％和纳米乳：87.2％-88.2％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相2％-4％、表面活性剂17％-22％、助表面活性剂6-8％、去离子水65％-70％和盐酸利多卡因2％。
进一步优选的，上述盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：12％、泊洛沙姆188：0.3％和纳米乳：87.7％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相：3％、表面活性剂：20％、助表面活性剂：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
优选的，上述油相为油酸乙酯、油酸或肉豆蔻酸异丙酯。
本申请选择特定的油相，使得凝胶基质能够溶解在包含主药利多卡因的纳米乳中，促进利多卡因的透皮吸收，并保证该凝胶剂的稳定性。
优选的，上述表面活性剂为吐温80、吐温20或月桂酸酯。
优选的，上述助表面活性剂为无水乙醇或甘油椰油酸酯。
本申请选择特定表面活性剂与助表面活性剂配伍使用，减少水的极性，降低界面张力，减少纳米乳形成时的界面弯曲能，使得纳米乳性质稳定，从而保证该凝胶剂的稳定性。
进一步，本发明还提供一种盐酸利多卡因凝胶的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤一、按照上述的原料配比称取各组分；
步骤二、将上述盐酸利多卡因加入到油相、表面活性剂和助表面活性剂中溶解得到乳浊液；将去离子水加入到上述乳浊液中，得到纳米乳；
步骤三、将上述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将上述凝胶基质加入到上述纳米乳中，低温溶胀，得到上述盐酸利多卡因凝胶。
相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：
本发明首先制备纳米乳作为药物储库，然后将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质溶解于纳米乳中，其制备过程简单，有利于工业化推广。
优选的，步骤二中，所述去离子水在搅拌速度为13r/s-17r/s的条件下，以3-4mL/min的速率滴加至25-35℃的乳浊液中。
本申请选择特定的温度、搅拌速度以及滴加速度，使得纳米乳的粒径能够达到36.05±0.053nm，进而使得制备的凝胶剂的平均粒径为32.75±0.36nm(n＝3)，粒径分布指数为0.334±0.19(n＝3)，有助于促进利多卡因的透皮速率，并能够迅速穿过活力表皮和真皮层，并在其中形成足够的滞留量，使得凝胶剂具有长效镇痛的效果。
优选的，步骤三中，上述低温溶胀的温度为2℃-5℃，溶胀时间为23-25h。
本申请选择特定温度和特定时间的溶胀能够将凝胶剂中的气泡除去，提高凝胶剂的保质期限。
优选的，步骤三中，所述凝胶基质在搅拌速度为2r/s-4r/s的条件下加入到所述纳米乳。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂的粒径分布图；
图2是本发明实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂的累计百分溶蚀率图；
图3是本发明实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂的累计百分释药率图；
图4是本发明实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂的累计百分溶蚀率与累计百分释药率的归一化图；
图5是透皮累计释放量图；
图6是镇痛试验图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：12％、泊洛沙姆188：0.3％和纳米乳：87.7％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油酸乙酯：3％、吐温80：20％、无水乙醇：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照上述的原料配比称取各组分；
步骤二、将上述盐酸利多卡因加入到油酸乙酯、吐温80和无水乙醇中溶解得到乳浊液；将去离子水在搅拌速度为15r/s的条件下，以3mL/min的速率滴加至25℃的乳浊液中；
步骤三、将上述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将上述凝胶基质在搅拌速度为3r/s的条件下加入到上述纳米乳中，在4℃条件下溶胀24h，得到上述盐酸利多卡因凝胶。
实施例2
本实施例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：13％、泊洛沙姆188：0.1％和纳米乳：86.9％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油酸：2％、吐温20：21％、无水乙醇：5％、去离子水：70％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照上述的原料配比称取各组分；
步骤二、将上述盐酸利多卡因加入到油酸、吐温20和无水乙醇中溶解得到乳浊液；将去离子水在搅拌速度为13r/s的条件下，以4mL/min的速率滴加至30℃的乳浊液中，得到纳米乳；
步骤三、将上述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将上述凝胶基质在搅拌速度为4r/s的条件下加入到上述纳米乳中，在3℃条件下溶胀23h，得到上述盐酸利多卡因凝胶。
实施例3
本实施例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11％、泊洛沙姆188：0.5％和纳米乳：88.5％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：肉豆蔻酸异丙酯：5％、月桂酸酯：23％、甘油椰油酸酯：10％、去离子水：60％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照上述的原料配比称取各组分；
步骤二、将上述盐酸利多卡因加入到肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸酯和甘油椰油酸酯溶解得到乳浊液；将去离子水在搅拌速度为17r/s的条件下，以3.5mL/min的速率滴加至28℃的乳浊液中；
步骤三、将上述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将上述凝胶基质在搅拌速度为2r/s的条件下加入到上述纳米乳中，在5℃条件下溶胀25h，得到上述盐酸利多卡因凝胶。
实施例4
本实施例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：12.5％、泊洛沙姆188：0.4％和纳米乳：87.1％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油酸乙酯：3％、吐温80：15％、无水乙醇：10％、去离子水：70％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照上述的原料配比称取各组分；
步骤二、将上述盐酸利多卡因加入到油酸乙酯、吐温80和无水乙醇溶解得到乳浊液；将去离子水在搅拌速度为16r/s的条件下，以3mL/min的速率滴加至26℃的乳浊液中；
步骤三、将上述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将上述凝胶基质在搅拌速度为3r/s的条件下加入到上述纳米乳中，在5℃条件下溶胀25h，得到上述盐酸利多卡因凝胶。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
本对比例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：6.3％、泊洛沙姆188：6％和纳米乳：87.7％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油酸乙酯：3％、吐温80：20％、无水乙醇：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法与实施例1中的一致。
对比例2
本对比例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：羟丙甲纤维素E4M：12.3％和纳米乳：87.7％，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油酸乙酯：3％、吐温80：20％、无水乙醇：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法与实施例1中的一致。
对比例3
本实施例提供一种盐酸利多卡因凝胶，按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：12％、泊洛沙姆188：0.3％和纳米乳：87.7％，其中，上述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：桉叶油：3％、吐温80：20％、无水乙醇：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
上述盐酸利多卡因凝胶的制备方法与实施例1中的一致。
为了更好的说明本发明实施例提供的盐酸利多卡因凝胶的特性，下面将实施例1-4以及对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶进行性能检测和药效学试验。
试验例1
将实施例1-4以及对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶进行pH测试，其测试结果如下表1所示。
表1 pH值测试结果
Figure BDA0003075507370000081
由表1可知，本发明实施例1-4制备得到盐酸利多卡因纳米乳-原位凝胶剂的平均pH值为6.34±0.18。符合皮肤制剂用要求。
试验例2
将实施例1制备得到的盐酸利多卡因凝胶进行粒径分布测试，将其使用马尔文激光粒度仪测定粒径及其分布，重复测定3次，如图1所示，其平均粒径为(32.75±0.36)nm(n＝3)，粒径分布指数为0.334±0.19(n＝3)。
实施例2-3制备的盐酸利多卡因凝胶的平均粒径与实施例1的相当，其中实施例2制备的盐酸利多卡因凝胶的平均粒径为(44.85±0.42)nm(n＝3)，粒径分布指数为0.323±0.28(n＝3)；实施例3制备的盐酸利多卡因凝胶的平均粒径为(55.23±0.55)nm(n＝3)，粒径分布指数为0.258±0.33(n＝3)。
试验例3
将实施例1-4以及对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶进行凝胶温度测试，其测试结果如下表2所示。
表2凝胶温度测试结果
Figure BDA0003075507370000082
由表2可知，本发明制备得到盐酸利多卡因纳米乳-原位凝胶剂的凝胶温度为(35.2±0.4)℃，表明本发明制备的凝胶剂达到了在室温下为液体，接触皮肤温度后可形成凝胶的效果。对比例2中采用羟丙甲基纤维素E4M作为凝胶基质，形成凝胶的温度较高，不利于皮肤使用。
试验例4
将实施例1-4以及对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶进行粘度测试，其测试结果如下表3所示。采用旋转粘度计测试其粘度：测试体积为40mL盐酸利多卡因纳米乳原位凝胶溶液，采用4号转子进行测试，测试温度为25℃。
表3粘度测试结果
Figure BDA0003075507370000091
试验例5
采用盐酸利多卡因标准品绘制标准曲线，配置浓度分别为0.0125mg·mL-1、0.025mg·mL-1、0.5mg·mL-1、0.1000mg·mL-1、0.2000mg·mL-1、0.4000mg·mL-1的盐酸利多卡因标准品溶液，按溶度由低到高取20μL进样分析，纵坐标为峰面积A，横坐标为浓度C(mg·mL-1)，进行线性回归。得到回归方程A＝35456372.4C+333524.5878，R2＝0.9992，线性关系良好。
采用高效液相法对实施例1-4以及对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶通过高效液相色谱法进行载药量测试，其中，供试品溶液的制备方法为取1mL制得的盐酸利多卡因纳米乳原位凝胶于10mL容量瓶中，加去离子水定容后，使用0.22μm滤膜进行过滤，取续滤液进行液相测定。将测定结果带入标准曲线计算出浓度，并计算载药量。测试结果如下表4所示。
表4载药量测试结果
载药量/％(mg﹒mL<sup>-1</sup>)
实施例1 96.3400±0.0178
实施例2 96.7900±0.0086
实施例3 97.1300±0.0255
实施例4 96.5200±0.0134
对比例1 90.2700±0.0312
对比例2 82.8500±0.0159
对比例3 89.1200±0.0815
从表4中可以看出，实施例1-4制备得到的盐酸利多卡因凝胶的载药量均达到96％以上，且个体差异较小，说明本发明提供的凝胶中的盐酸利多卡因的含量符合盐酸利多卡因凝胶制剂的规格(盐酸利多卡因含量为2％)。
试验例6
体外溶蚀试验
将实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶采用无膜溶出法进行体外溶蚀试验。精密量取实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶2mL置于具塞试管中并称重纪录为m0。然后将试管置于恒温水浴摇床中，设定振荡速率为10r·s-1，温度为36±0.5℃，当溶液形成胶凝后沿试管内壁缓慢加入2.4mL温度为36℃的溶出介质生理盐水，然后进行计时，每30min倒出凝胶上层的溶出液，再将剩余凝胶的试管放到恒温振荡器上，补加2.4mL恒温的生理盐水，重复以上操作至3h，称量试管中剩余凝胶的质量。相邻两次凝胶质量的差值为凝胶溶蚀量；每个时间点计算出的凝胶溶蚀量之和为凝胶累积溶蚀量，凝胶累积溶蚀量与初始重量m0的比值为累计百分溶蚀率Qd。将累计百分溶蚀率Qd与时间t作图，结果如图2所示。
从图2中可以看出，盐酸利多卡凝胶的累积百分溶蚀量随着时间的增加逐渐增加，3h后累计百分溶蚀率可以达到45.83％。累计百分溶蚀率Qd与时间t的线性方程为Qd＝0.2653T-0.5625，R2＝0.9959，说明盐酸利多卡因凝胶的溶蚀行为符合零级动力学方程。
实施例2-3制备的盐酸利多卡凝胶的溶蚀行为也符合零级动力学方程，实施例2的3h累计百分溶蚀率可以达到42.33％，实施例3的3h累计百分溶蚀率可以达到40.85％。
体外释放试验
将上述溶蚀试验过程中收集的0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h和3.0h的溶出液分别置于10mL容量瓶中，并向该容量瓶中加入生理盐水，超声后定容后摇匀。分别将容量瓶中的溶液经过0.22μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液进行HPLC分析(供试品溶液、对照品溶液的制备方法与上述载药量测试中的一致)得到溶液中溶出的盐酸利多卡因的百分含量(溶出量/凝胶总量)，即为凝胶剂在该时间节点的释药量，将每个时间点计算出的释药量之和为凝胶累计释药量。本发明实施例1制备的凝胶剂中盐酸利多卡因的含量为2wt％，因此，将每个时间点的累计释药量分别除以2，即为该时间点的累计百分释药率Qr。将累计百分释药率Qr与时间t的作图，结果如图3所示。
从图3中可以看出结果显示，随着时间的增加盐酸利多卡因从凝胶中逐渐释放，1h内累计百分释药率约为14.8％，3h的累计百分释药率可达到42.56％，释药曲线方程为Qr＝0.2463t+0.6571，R2＝0.9908，符合零级动力学方程，说明本发明实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶具有缓释的效果，可防止药物发生突释。
实施例2-3制备的盐酸利多卡凝胶的释药行为也符合零级动力学方程，实施例2的3h累计百分释药率可以达到40.23％，实施例3的3h累计百分释药率可以达到42.36％。
为了考察该制凝胶剂的累计百分溶蚀率Qd与累计百分释药率Qr间的关系，分析本发明制备的盐酸利多卡因凝胶的释放机理，将Qr和Qd进行线性回归。得到归一化方程为Qr＝0.9296Qd+1.1547，R2＝0.9971，如图4所示。从图4中可以看出由图该回归方程线性关系良好，随着药物的累计百分释药率增加，凝胶的累计百分溶蚀率也增加，Qd与Qr的系数比值小于1，说明该凝胶的溶蚀速率快于药物的释放速率，即凝胶溶蚀后药物会从凝胶中释放出来，因此使得该凝胶剂具有缓释镇痛的效果。
试验例7
体外透皮实验
采用Franz扩散池法进行体外透皮实验，从市场购买回现杀猪皮进行脱毛处理，用小刀或剪刀小心去除脂肪和皮下组织，注意不要将猪皮表面损坏，处理好后将猪皮放入-20℃冰箱冷藏室里备用。将接收池内充满生理盐水(确保接收池中无气泡)，并向扩散池中加入转子。试验前先将冷冻的猪皮放入生理盐水中进行解冻，然后将解冻后的猪皮剪成2cm×2cm的正方形。
将本发明实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳、实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂、对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶剂以及已上市的对照品盐酸利多卡因凝胶(10mL:0.2g，华润紫竹药业有限公司)，分别作为样品进行试验。分别取每种样品1mL，均匀涂抹在2cm×2cm的猪皮上(猪皮的角质层向上)，并将涂抹药品的猪皮垂直夹在Franz扩散池(体积为18mL)上。然后将Franz扩散池放置于恒温(37±1)℃水浴中，调整转速为200r·min-1，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h吸取接受池内的液体，每次1.0mL，同时补加相同体积和温度的接收液。采用HPLC检测取出的接受液中利多卡因的含量，并按下式(1)计算累计释放量。
Figure BDA0003075507370000121
其中Cn为第n个取样点的药物质量浓度(mg·mL-1)；V为接收液体积(mL)，Ci为第i个取样点的药物质量浓度(mg·mL-1)；Vi为取样体积(mL)；A表示释药面积(cm2)。
将得到的累计释放量Q与时间t作图，结果如图5所示。从图5中可以看出，盐酸利多卡因纳米乳、盐酸利多卡因凝胶剂以及对照品均可以透过皮肤。透皮渗透速率的大小为：纳米乳＞对照品＞凝胶剂＞对比例1＞对比例3＞对比例2。其中盐酸利多卡因纳米乳的渗透速率最快，凝胶剂的渗透较缓慢，具有缓释的作用。结果说明，涂抹盐酸利多卡因纳米乳可以快速起效，而盐酸利多卡因凝胶剂适用于长效麻醉，延长药物作用时间，可有效避免因手术时间过长而导致麻醉药失效的重新补涂，提高生物利用度。
皮肤分层实验
将实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳、实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂、对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶剂以及已上市的对照品盐酸利多卡因凝胶(10mL:0.2g，华润紫竹药业有限公司)分别作为样品，采用胶带剥离法分析盐酸利多卡因渗入皮肤的量。按照体外皮肤渗透的方法进行实验，3h后用纸巾擦去皮肤上剩余的测试制剂。使用3M胶带从皮肤上去除角质层20次。将除第一条带以外的所有胶带浸入装有10mL甲醇的玻璃小瓶中。然后将小瓶放在超声浴中15min，得到溶解液。从溶解液中取出1mL，通过HPLC分析上清液中盐酸利多卡因的浓度。按下式(2)计算角质层中的盐酸利多卡因含量：
Figure BDA0003075507370000131
去除角质层后，通过将皮肤切成小块并将其放入装有3mL甲醇的小瓶中，并将小瓶置于超声浴中15min。将获得的甲醇移液到微量离心管中，并在10000rpm和25℃的条件下下离心15min，收集上清液。通过HPLC对上清液分别进行测试，确定活性表皮和真皮中盐酸利多卡因的量。按下式(3)计算活表皮和真皮中的盐酸利多卡因含量：
Figure BDA0003075507370000132
实验结果如表5所示。由表5可以看出，3h内各制剂中的盐酸利多卡因均可以透过皮肤。对照品盐酸利多卡因凝胶在角质层中的药物含量最高，说明盐酸利多卡因的渗透还没有完全达到真皮层，更多的附着于皮肤表面。纳米乳在角质层中几乎检测不到，而在接受液中的渗透量最大。对比例1组和2组在角质层中的药物含量较高，活力表皮和真皮层中的药物含量较少，说明药物渗透效果较差，不能发挥较好的镇痛效果。对比例3组的接受液中药物含量较多，但是比实施例的药物含量低，说明其渗透效果一般。实施例盐酸利多卡因凝胶剂在活力表皮真皮层和接受液中可以检测到较多的药物含量，说明纳米乳和凝胶剂可以更好的透过角质层达到真皮层，在皮肤中的滞留率要优于对照品。
表4皮肤渗透结果
Figure BDA0003075507370000141
试验例8
镇痛试验
动物预处理：KM小鼠随机选取18只，分为3组，每组6只，使用脱毛膏对鼠尾远端4cm长度进行脱毛处理，注意不要弄伤皮肤，脱毛后饲养三天进行实验。
镇痛试验：首先将小鼠放入特制的固定器内，小鼠尾巴穿过固定器盖子置于固定器小孔外。将脱毛后的鼠尾尖约3cm长度浸入恒温水浴锅的恒温热水(55.0±0.5)℃中，记录小鼠尾部从浸入热水到尾尖上受热离开水面的时长，即用药前痛反应时间(s)。再将鼠尾尾尖3cm长度放入药液中浸泡1min后开始计时，其中药液分别为实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳、实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂、对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶剂以及已上市的对照品盐酸利多卡因凝胶(10mL:0.2g，华润紫竹药业有限公司)，分别测定10min、20min、30min、40min、60min、80min和100min的小鼠用药后的疼痛反应时间(s)，平行测定三次，并按下式(4)计算痛阈提高百分率％：
Figure BDA0003075507370000151
镇痛实验结果如图6所示，从图6中可以看出纳米乳和凝胶剂表现出较好的镇痛效果，分别在20min和40min达到最大镇痛效果。对比例1和对比例2在60min能达到最大镇痛效果，对比例3总体镇痛效果较弱。与皮肤分层实验推测结果一致。而对照品盐酸利多卡因凝胶在80min才能达到最大镇痛效果，80min后，对照品的镇痛效果明显减弱，而纳米乳和凝胶剂在80min仍可以保持较好的镇痛效果，推测原因可能是对照品在活力表皮和真皮层的渗透量较少，镇痛效果逐渐减弱；而本发明实施例1制备的凝胶剂具有缓释的效果，能有效延长麻醉时间，并且纳米乳-原位凝胶具有一定的粘附性，能粘附在皮肤上在一定程度上阻断热传导，降低疼痛。综上所述，实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳的起效时间较快，镇痛效果显著，适用于快速麻醉。实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂具有长效持续且良好的镇痛效果，适用于长效麻醉，可应用于医美护肤、术后伤口止痛等情况。
试验例9
动物皮肤刺激性考察
刺激性评分标准：根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中皮肤刺激性有关的试验要求，对实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳和盐酸利多卡因凝胶制剂的皮肤刺激进行评价。根据表5记录纳米乳和凝胶剂对小鼠皮肤刺激的结果和评分。按照公式(4)计算每天每只动物平均积分，并以表6标准判断制剂的皮肤刺激强度。
每天每只动物平均积分＝∑红斑和红肿积分/(受试动物数×天数) (4)
表5皮肤刺激反应评分
Figure BDA0003075507370000152
Figure BDA0003075507370000161
表6皮肤刺激性标准
分值x 刺激强度
0<x<0.5 无刺激性
0.5≤x<2.0 轻刺激性
2.0≤x<6.0 中刺激性
6.0≤x≤8.0 强刺激性
皮肤刺激性实验：取体质量20g～25g KM小鼠12只，分为3组，实验前将小鼠背部被毛剃除，去毛范围为3cm×5cm，涂药面积为2cm×1cm。第1-2组小鼠的皮肤上分别涂抹主药浓度为2.0mg·mL-1实施例1制备的盐酸利多卡因纳米乳和实施例1制备的盐酸利多卡因凝胶剂的溶液，第3-5组小鼠的皮肤上分别涂抹主药浓度为2.0mg·mL-1对比例1-3制备的盐酸利多卡因凝胶剂的溶液，第6组小鼠涂抹0.5mL去离子水作为阴性对照，每天涂抹1次，从第2天开始用去离子水清理干净小鼠背部皮肤，观察用药部位的皮肤状态。每种制剂连续涂抹14天，记录评分，皮肤刺激性实验结果如表7所示。
表7刺激反应积分
Figure BDA0003075507370000162
Figure BDA0003075507370000171
由表7中可以看出，实施例1制备的纳米乳在前三天的刺激反应均值较高，皮肤有略微的红肿和红斑，在第三天后皮肤刺激性逐渐减弱。实施例1制备的凝胶剂在前三天的观察中均无红斑和红肿产生，说明将盐酸利多卡因纳米乳制备成纳米乳原位凝胶能有效降低皮肤刺激性。
研究发现，纳米乳的刺激性略大于凝胶剂的原因可能是纳米乳中含有表面活性剂等，其pH值较小，对皮肤略有刺激，而本发明实施例将纳米乳制备成纳米乳原位凝胶剂后，凝胶材料将纳米乳包裹在基质中，减少纳米乳皮肤的刺激，减少患者用药的不适感。对比例3中使用桉叶油制备纳米乳凝胶，对皮肤的刺激性较大，应用于皮肤或粘膜需注意其刺激性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：按质量百分比计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11％-13％、泊洛沙姆188：0.1％-0.5％和纳米乳：86.5％-88.5％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相：2％-5％、表面活性剂：15％-23％、助表面活性剂：5％-10％、去离子水：60％-70％和盐酸利多卡因：2％。
2.如权利要求1所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：按质量百分比计，包括以下组分：泊洛沙姆407：11.5％-12.5％、泊洛沙姆188：0.2％-0.4％和纳米乳：87.2％-88.2％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相2％-4％、表面活性剂17％-22％、助表面活性剂6-8％、去离子水65％-70％和盐酸利多卡因2％。
3.如权利要求2所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：按质量百分比分数计，包括以下组分：泊洛沙姆407：12％、泊洛沙姆188：0.3％和纳米乳：87.7％，其中，所述纳米乳以各组分总量为100％计，包括以下组分：油相：3％、表面活性剂：20％、助表面活性剂：7％、去离子水：68％和盐酸利多卡因：2％。
4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：所述油相为油酸乙酯、油酸或肉豆蔻酸异丙酯。
5.如权利要求1-3任一项所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：所述表面活性剂为吐温80、吐温20或月桂酸酯。
6.如权利要求1-3任一项所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于：所述助表面活性剂为无水乙醇或甘油椰油酸酯。
7.一种盐酸利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于：至少包括以下步骤：
步骤一、按照如权利要求1～6任一项所述的原料配比称取各组分；
步骤二、将所述盐酸利多卡因加入到油相、表面活性剂和助表面活性剂中溶解得到乳浊液；将去离子水加入到所述乳浊液中，得到纳米乳；
步骤三、将所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后得到凝胶基质，将所述凝胶基质加入到所述纳米乳中，低温溶胀，得到所述盐酸利多卡因凝胶。
8.如权利要求7所述的盐酸利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述去离子水在搅拌速度为13r/s-17r/s的条件下，以3-4mL/min的速率滴加至25-35℃的乳浊液中。
9.如权利要求7所述的盐酸利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述低温溶胀的温度为2℃-5℃，溶胀时间为23h-25h。
10.如权利要求7所述的盐酸利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述凝胶基质在搅拌速度为2r/s-4r/s的条件下加入到所述纳米乳。
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