CN113234585A - 一种集成单细胞样本制备装置及采用其进行细胞反应的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种集成单细胞样本制备装置及采用其进行细胞反应的方法，所述的单细胞样本制备装置包括集成气路控制模块、细胞反应模块和驱动模块；集成气路控制模块位于细胞反应模块上方，驱动模块分为水平移动模组和竖直移动模组；细胞反应模块包括反应载台，以及并排设置于所述反应载台上的至少两个细胞反应板；集成气路控制模块包括气路载台，以及并排设置于所述气路载台上的至少两个集成气路控制板；反应载台固定于所述的水平移动模组上，所述的气路载台固定于所述的竖直移动模组上。本发明提供的单细胞样本制备装置通过设置驱动模块实现了细胞制备全流程的自动化操作，降低了实验人员的操作门槛，简化了操作流程。
Description
技术领域
本发明属于细胞测序技术领域，涉及一种集成单细胞样本制备装置及采用其进行细胞反应的方法。
背景技术
细胞是生物学的基本单位，研究人员正更加努力地尝试将它们进行单个分离、研究和比较。单细胞测序是指DNA研究中涉及测序单细胞微生物相对简单的基因组，更大更复杂的人类细胞基因组。
单细胞测序主要包括单细胞基因组测序和转录组测序，通过对单个细胞内的DNA和RNA进行序列分析，分别揭示单个细胞的基因组和转录组的变化情况。单细胞全基因组测序是对选定的目的细胞的全部基因组序列进行非选择性、均匀扩增，随后利用外显子捕获技术进而高通量测序。单细胞转录组测序是利用高通量测序技术进行cDNA测序，从而获取特定器官或组织在某一状态下的几乎所有转录本，主要用于在全基因组范围内挖掘基因调节网络，尤其适用于存在高度异质性的干细胞及胚胎发育早期的细胞群体。与活细胞成像系统相结合，单细胞转录组分析更有助于深入理解细胞分化、细胞重编程及转分化等过程及相关的基因调节网络。
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随着测序技术的成熟，高通量单细胞测序也越来越受到重视，单细胞测序过程是先对样本目标细胞群体进行标记，将不同序列的分子标签标注在一个细胞上面，再将整体的样本进行测序分析，以得到样本本申请细胞异质性的差别，此方法在临床及治疗上得到广泛应用。而对组织样本进行处理，标记分子标签，到反转录这一系列的过程，常规的实验室需要一系列的仪器设备，熟悉流程的操作人员往往需要耗费半天到一天的时间才能完成整体流程操作，因此目前需要对现有设备进行改进，提高设备的自动化程度，缩短操作时间，提高效率。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种集成单细胞样本制备装置及采用其进行细胞反应的方法，本发明提供的单细胞样本制备装置通过设置驱动模块实现了细胞制备全流程的自动化操作，不但完成了分子标签的自动化标注，同时实现了RNA逆转录的自动化，经该装置直接产出温度的DNA产物，从而细胞悬液到完成DNA产物这一全流程的自动化进行，降低了实验人员的操作门槛，简化了操作流程。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种集成单细胞样本制备装置，所述的单细胞样本制备装置包括集成气路控制模块、细胞反应模块和驱动模块；
所述的集成气路控制模块位于细胞反应模块上方，所述的驱动模块分为水平移动模组和竖直移动模组；
所述的细胞反应模块包括反应载台，以及并排设置于所述反应载台上的至少两个细胞反应板；所述的集成气路控制模块包括气路载台，以及并排设置于所述气路载台上的至少两个集成气路控制板，所述的细胞反应板与集成气路控制板位置对应；
所述的反应载台固定于所述的水平移动模组上，所述的气路载台固定于所述的竖直移动模组上，所述的水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；
所述的集成气路控制板内部开设有至少两条相互独立的驱动气路通道，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面设置有与驱动气路通道数量相同的试剂槽，每条驱动气路通道独立连通一个试剂槽；所述的细胞反应板远离集成气路控制板的一侧表面开设有反应腔，所述的反应腔与试剂槽连通，所述的试剂槽内预先注入反应试剂，驱动气经驱动气路通道注入试剂槽，试剂槽内的反应试剂在驱动气的压力驱动下流入反应腔。
目前的高通量单细胞样本制备装置的自动化程度较低，自动化的流程仅到分子标签的自动标注，而本发明提供的单细胞样本制备装置通过设置驱动模块实现了细胞制备全流程的自动化操作，不但完成了分子标签的自动化标注，同时实现了RNA逆转录的自动化，经该装置直接产出温度的DNA产物，从而细胞悬液到完成DNA产物这一全流程的自动化进行，降低了实验人员的操作门槛，简化了操作流程。
本发明提供的单细胞样本制备装置主要由集成气路控制模块、细胞反应模块和驱动模块，可以同时制备多组细胞样本，缩短了操作时间，提高了制备效率，进一步降低了设备尺寸。
本发明通过在集成气路控制板内部开槽的方式，将各条驱动气路通道集成于一体，各条驱动气路通道之间彼此独立互不连通，利用驱动气作为注入反应试剂的驱动力进行反应试剂的流路输送。在使用过程中，向不同的驱动气路通道内注入驱动气，可将不同试剂槽内的反应试剂逐一注入反应腔，不同反应试剂的注入过程彼此独立互不影响，使得反应试剂的流路控制过程稳定可靠，整体细胞反应模块安装方便且占用空间小。
需要说明的是，本发明对驱动气路通道的开设方式不作具体要求和特殊限定，只要满足驱动气的顺利传输即可。示例性地，可选采用如下两种方案：
方案一：集成气路控制板为一体式结构，驱动气路通道通过浇筑、钻孔或增材制造等方式直接开设于集成气路控制板内部；
方案二：集成气路控制板为分体式结构，由气路上板和气路下板层叠贴合形成，气路上板和/或气路下板之间的贴合面开设有气路凹槽，气路上板和气路下板贴合后，气路凹槽封闭形成驱动气路通道；当然可以理解的是，在本方案中，气路凹槽可以开设于气路上板的下表面或气路下板的上表面，也可以同时开设于气路上板的下表面和气路下板的上表面。
需要说明的是，细胞反应板内同样开设了微流道，供反应试剂流动，微流道的开设方式可参见上述关于驱动气路通道的描述，也即细胞反应板可以为一体式结构或分体式结构，当细胞反应板为一体式结构时，微通道通过浇筑、钻孔或增材制造等方式直接开设于细胞反应板内部；当然，细胞反应板可以由反应上板和反应下板层叠贴合形成分体式结构，在反应上板和/或反应下板的贴合面处开设流道凹槽，反应上板和反应下板贴合后使得流道凹槽封闭形成微通道。
需要说明的是，本发明对试剂槽的数量不作具体要求，试剂槽与驱动气路通道的数量相同，且每一条驱动气路通道的出气端均对应一个试剂槽，本领域技术人员可以根据不同的细胞反应对试剂槽的数量及位置进行针对性设计。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的单细胞样本制备装置还包括控制模块，所述的控制模块分别独立控制所述的水平移动模组和竖直移动模组。
优选地，所述的反应载台内置加热件，所述的加热件与控制模块电性连接，所述的控制模块用于控制加热件的加热温度。
本发明将加热件集成于反应载台中，通过控制模块对反应温度进行精准控温，在设备运行到RNA反转录的过程中，通过加热件对反应提供精确可控的温度区间进行反应。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的单细胞样本制备装置还包括底座，所述的底座用于承载并固定所述的集成气路控制模块、细胞反应模块、驱动模块和控制模块。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的水平移动模组包括并排设置于所述底座上的滑台组件，所述的滑台组件固定于所述反应载台底面，用于支撑所述的细胞反应模块并带动细胞反应模块沿水平方向进行抽拉式移动。
优选地，所述的滑台组件包括滑台、滑台支座和步进电机，所述的滑台固定于反应载台底面，所述的滑台架设于滑台支座上，所述的滑台一端连接步进电机的输出轴，所述的滑台在步进电机的驱动下在滑台支座上沿水平方向移动。
优选地，所述的竖直移动模组包括竖直固定于气路载台底面两端的推杆组件，所述的推杆组件包括滑轨和嵌入所述滑轨内的齿条，所述齿条一端与气路载台一端边缘固定，所述的底座表面设置有两根平行的齿轮轴，所述的齿轮轴的一端设置有驱动电机，齿轮轴在驱动电机的带动下旋转，从而驱动齿条在竖直方向上移动。
需要说明的是，本发明中集成气路控制模块和细胞反应模块的运动逻辑是，在初始状态下，细胞反应模块位于气路控制模块的正下方，开始进行细胞反应前，细胞反应模块需要沿水平方向抽出，操作人员取出细胞反应板，将反应试剂注入细胞反应板上的各个试剂槽内，随后再将细胞反应板固定于反应载台上，反应载台连带承载的细胞反应板沿水平方向移动复位，再次移动至集成气路控制模块的正下方，此时，集成气路控制模块下压并与细胞反应模块贴合，使得集成气路控制板内的驱动气路通道的出气口对准细胞反应板上相应的试剂槽。
因此需要强调的是，本发明仅对水平移动模组和竖直移动模组做出功能性限定，即水平移动模组要能够带动反应载台在水平方向抽拉，竖直移动模组要能够带动气路载台沿竖直方向下压。而对于水平移动模组和竖直移动模组的具体结构及驱动方式不作具体要求和特殊限定。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有缓冲槽，所述的试剂槽和反应腔分别独立地连通缓冲槽，沿驱动气的流动方向，所述的驱动气路通道、试剂槽和缓冲槽依次连通，驱动气经驱动气路通道通入试剂槽，各试剂槽内储存的反应试剂逐一进入缓冲槽，并通过缓冲槽注入反应腔。
优选地，所述驱动气路通道的进气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节驱动气的通入量。
在本发明中，接入驱动气路通道的电磁阀主要用于控制驱动气的流量，本发明提供的细胞反应模块在使用过程中，试剂槽内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽，通过电磁阀调节驱动气的流量，从而改变反应试剂进入至缓冲槽内的注入量，可选地，在本发明提供的集成气路控制板中集成设置有控制模块，控制模块与电磁阀电性连接，从而实现对驱动气流量的自动控制。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有废液槽，所述的废液槽与反应腔连通，所述的集成气路控制板内部开设有废液抽气通道，所述的废液抽气通道与废液槽连通，沿抽气方向，所述的反应腔、废液槽和废液抽气通道依次连通，通过所述的废液抽气通道抽气，将反应腔内反应结束后的废液抽入废液槽。
需要说明的是，本发明提供的废液抽气通道参与了两步工序，具体而言：
其一，在细胞反应过程中，在反应试剂由试剂槽注入缓冲槽后，通过废液抽气通道向外抽气，由于废液槽、反应腔和缓冲槽依次连通，因此缓冲槽内暂存的反应试剂会在吸力的作用下抽入反应腔，但此时需要特别注意抽气负压不能过大，防止进入反应腔的反应试剂进一步抽入废液槽；
其二，在细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道向外抽气，反应腔内残留的反应废液在吸力的作用下抽入废液槽。
优选地，所述的废液抽气通道的抽气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节抽气量。
在本发明中，接入废液抽气通道的电磁阀主要用于控制抽气量，根据上述分析可知，废液抽气通道参与了两步工序，这两步工序都需要控制抽气量，尤其是在第一步工序中需要严格控制抽气量，防止抽气产生的负压过大，导致反应腔的反应试剂进一步抽入废液槽，因此本发明在废液抽气通道的抽气端设置电磁阀，结合控制模块对抽气量进行自动控制。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有产物槽，所述的产物槽与反应腔连通，所述的集成气路控制板内部开设有产物抽气通道，所述的产物抽气通道与废液槽连通，沿抽气方向，所述的反应腔、产物槽和产物抽气通道依次连通，通过所述的产物抽气通道抽气，将反应腔内得到的反应产物抽入产物槽内。
优选地，所述的产物抽气通道的抽气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节抽气量。
在本发明中，接入产物抽气通道的电磁阀主要用于控制抽气量，在细胞反应结束后，通过产物抽气通道对产物槽进行抽气，使得反应腔内的反应产物进入产物槽，为了将反应腔内的反应产物全部抽入产物槽，需要对抽气量进行严格控制，因此本发明在废液抽气通道的抽气端设置电磁阀，结合控制模块对抽气量进行自动控制。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的集成气路控制板和细胞反应板之间夹设有硅胶垫，所述的硅胶垫上开设通孔，通过通孔连通集成气路控制板和细胞反应板。
优选地，所述的电磁阀集中布置于集成气路控制板远离细胞反应板的一侧表面。
本发明通过设置不同类型的电磁阀实现了整个流路的控制，不同的电磁阀实现了不同的控制功能，传统的流体电磁阀在安装使用时，存在占用空间大且安装繁琐等问题，本发明在集成气路控制板表面为电磁阀预留了安装位，便于电磁阀的安装和拆卸，同时将电磁阀集成安装于集成气路控制板表面，流体可通过集成气路控制板内部的流路，实现对整个流路的控制。
优选地，所述的集成气路控制板上还开始有观察窗，通过所述观察窗观察反应腔内的反应情况。
第二方面，本发明提供了一种采用第一方面所述的细胞反应模块进行细胞反应的方法，所述的方法包括：
试剂槽内预先注入反应试剂，水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，随后再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；驱动气经驱动气路通道注入试剂槽，试剂槽内的反应试剂在驱动气的压力驱动下流入反应腔，进行细胞反应。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的方法具体包括：
(Ⅰ)试剂槽内预先注入反应试剂，水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，随后再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；
(Ⅱ)驱动气经电磁阀通入驱动气路通道，驱动气沿独立的驱动气路通道注入对应的试剂槽，试剂槽内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽；通过废液抽气通道对废液槽进行抽气，使得缓冲槽内的反应试剂抽入反应室内完成试剂注入，进行细胞反应；
(Ⅲ)在细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道对废液槽进行抽气，使得反应腔内的废液进入废液槽内；通过产物抽气通道对产物槽进行抽气，使得反应腔内的反应产物进入产物槽。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)目前高通量单细胞样本制备装置的自动化程度较低，自动化的流程仅到分子标签的自动标注，而本发明提供的单细胞样本制备装置通过设置驱动模块实现了细胞制备全流程的自动化操作，不但完成了分子标签的自动化标注，同时实现了RNA逆转录的自动化，经该装置直接产出温度的DNA产物，从而细胞悬液到完成DNA产物这一全流程的自动化进行，降低了实验人员的操作门槛，简化了操作流程。
(2)本发明提供的单细胞样本制备装置主要由集成气路控制模块、细胞反应模块和驱动模块，可以同时制备多组细胞样本，缩短了操作时间，提高了制备效率，进一步降低了设备尺寸，并提高了捕获稳定性和精确度。
(3)本发明通过在集成气路控制板内部开槽的方式，将各条驱动气路通道集成于一体，各条驱动气路通道之间彼此独立互不连通，利用驱动气作为注入反应试剂的驱动力进行反应试剂的流路输送。在使用过程中，向不同的驱动气路通道内注入驱动气，可将不同试剂槽内的反应试剂逐一注入反应腔，不同反应试剂的注入过程彼此独立互不影响，使得反应试剂的流路控制过程稳定可靠，整体细胞反应模块安装方便且占用空间小。
附图说明
图1为本发明一个具体实施方式提供的单细胞样本制备装置的结构示意图；
图2为本发明一个具体实施方式提供的细胞反应板的立体结构图；
图3为本发明一个具体实施方式提供的细胞反应板的仰视结构图；
图4为本发明一个具体实施方式提供的细胞反应模块的结构图；
图5为本发明一个具体实施方式提供的集成气路控制板的立体结构图；
图6为本发明一个具体实施方式提供的集成气路控制板的仰视结构图；
其中，100-集成气路控制模块；110-集成气路控制板；111-电磁阀；112-观察窗；113-驱动气路通道；200-细胞反应模块；210-细胞反应板；211-试剂槽；212-缓冲槽；213-废液槽；214-产物槽；215-反应腔；220-反应载台；300-控制模块；400-驱动模块。
具体实施方式
需要理解的是，在本发明的描述中，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本领域技术人员理应了解的是，本发明中必然包括用于实现工艺完整的必要管线、常规阀门和通用泵设备，但以上内容不属于本发明的主要发明点，本领域技术人员可以基于工艺流程和设备结构选型进可以自行增设布局，本发明对此不做特殊要求和具体限定。
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
在一个具体实施方式中，本发明提供了一种集成单细胞样本制备装置，所述的单细胞样本制备装置如图1所示，包括集成气路控制模块100、细胞反应模块200和驱动模块400。通过设置驱动模块400实现了细胞制备全流程的自动化操作，不但完成了分子标签的自动化标注，同时实现了RNA逆转录的自动化，经该装置直接产出温度的DNA产物，从而细胞悬液到完成DNA产物这一全流程的自动化进行，降低了实验人员的操作门槛，简化了操作流程，
集成气路控制模块100位于细胞反应模块200上方，驱动模块400分为水平移动模组和竖直移动模组。细胞反应模块200如图4所示，包括反应载台220，以及并排设置于反应载台220上的至少两个细胞反应板210，可以同时制备多组细胞样本，缩短了操作时间，提高了制备效率，进一步降低了设备尺寸。集成气路控制模块100包括气路载台，以及并排设置于气路载台上的至少两个集成气路控制板110，细胞反应板210与集成气路控制板110位置对应。
反应载台220固定于水平移动模组上，气路载台固定于竖直移动模组上，水平移动模组带动反应载台220移出集成气路控制模块100的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板210固定于反应载台220上，再通过水平移动模组带动反应载台220复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板110与细胞反应板210贴合。
集成气路控制板110，内部开设有至少两条相互独立的驱动气路通道113(如图6所示)，细胞反应板210与集成气路控制板110贴合的一侧表面设置有与驱动气路通道113数量相同的试剂槽211(如图2所示)，每条驱动气路通道113独立连通一个试剂槽211；细胞反应板210远离集成气路控制板110的一侧表面开设有反应腔215(如图3所示)，反应腔215与试剂槽211连通，试剂槽211内预先注入反应试剂，驱动气经驱动气路通道113注入试剂槽211，试剂槽211内的反应试剂在驱动气的压力驱动下流入反应腔215。通过在集成气路控制板110内部开槽的方式，将各条驱动气路通道113集成于一体，各条驱动气路通道113之间彼此独立互不连通，利用驱动气作为注入反应试剂的驱动力进行反应试剂的流路输送。在使用过程中，向不同的驱动气路通道113内注入驱动气，可将不同试剂槽211内的反应试剂逐一注入反应腔215，不同反应试剂的注入过程彼此独立互不影响，使得反应试剂的流路控制过程稳定可靠，整体细胞反应模块200安装方便且占用空间小。
需要说明的是，本具体实施方式中，对驱动气路通道113的开设方式可选采用如下两种方案：
方案一：集成气路控制板110为一体式结构，驱动气路通道113通过浇筑、钻孔或增材制造等方式直接开设于集成气路控制板110内部；
方案二：集成气路控制板110为分体式结构，由气路上板和气路下板层叠贴合形成，气路上板和/或气路下板之间的贴合面开设有气路凹槽，气路上板和气路下板贴合后，气路凹槽封闭形成驱动气路通道113；当然可以理解的是，在本方案中，气路凹槽可以开设于气路上板的下表面或气路下板的上表面，也可以同时开设于气路上板的下表面和气路下板的上表面。
需要说明的是，细胞反应板210内同样开设了微流道，供反应试剂流动，微流道的开设方式可参见上述关于驱动气路通道113的描述，也即细胞反应板210可以为一体式结构或分体式结构，当细胞反应板210为一体式结构时，微通道通过浇筑、钻孔或增材制造等方式直接开设于细胞反应板210内部；当然，细胞反应板210可以由反应上板和反应下板层叠贴合形成分体式结构，在反应上板和/或反应下板的贴合面处开设流道凹槽，反应上板和反应下板贴合后使得流道凹槽封闭形成微通道。
单细胞样本制备装置还包括控制模块300，控制模块300分别独立控制水平移动模组和竖直移动模组。反应载台220内置加热件，所述的加热件与控制模块300电性连接，控制模块300用于控制加热件的加热温度。将加热件集成于反应载台220中，通过控制模块300对反应温度进行精准控温，在设备运行到RNA反转录的过程中，通过加热件对反应提供精确可控的温度区间进行反应。单细胞样本制备装置还包括底座，底座用于承载并固定集成气路控制模块100、细胞反应模块200、驱动模块400和控制模块300。
水平移动模组包括并排设置于底座上的滑台组件，滑台组件固定于反应载台220底面，用于支撑细胞反应模块200并带动细胞反应模块200沿水平方向进行抽拉式移动。滑台组件包括滑台、滑台支座和步进电机，滑台固定于反应载台220底面，滑台架设于滑台支座上，滑台一端连接步进电机的输出轴，滑台在步进电机的驱动下在滑台支座上沿水平方向移动。
竖直移动模组包括竖直固定于气路载台底面两端的推杆组件，推杆组件包括滑轨和嵌入滑轨内的齿条，齿条一端与气路载台一端边缘固定，底座表面设置有两根平行的齿轮轴，齿轮轴的一端设置有驱动电机，齿轮轴在驱动电机的带动下旋转，从而驱动齿条在竖直方向上移动。
本具体实施方式中，集成气路控制模块100和细胞反应模块200的运动逻辑是，在初始状态下，细胞反应模块200位于气路控制模块300的正下方，开始进行细胞反应前，细胞反应模块200需要沿水平方向抽出，操作人员取出细胞反应板210，将反应试剂注入细胞反应板210上的各个试剂槽211内，随后再将细胞反应板210固定于反应载台220上，反应载台220连带承载的细胞反应板210沿水平方向移动复位，再次移动至集成气路控制模块100的正下方，此时，集成气路控制模块100下压并与细胞反应模块200贴合，使得集成气路控制板110内的驱动气路通道113的出气口对准细胞反应板210上相应的试剂槽211。
细胞反应板210与集成气路控制板110贴合的一侧表面还设置有缓冲槽212，试剂槽211和反应腔215分别独立地连通缓冲槽212，沿驱动气的流动方向，驱动气路通道113、试剂槽211和缓冲槽212依次连通，驱动气经驱动气路通道113通入试剂槽211，各试剂槽211内储存的反应试剂逐一进入缓冲槽212，并通过缓冲槽212注入反应腔215。
驱动气路通道113的进气端设置有电磁阀111，电磁阀111与控制模块300电性连接，通过控制模块300控制电磁阀111的开度，从而调节驱动气的通入量。接入驱动气路通道113的电磁阀111主要用于控制驱动气的流量，试剂槽211内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽212，通过电磁阀111调节驱动气的流量，从而改变反应试剂进入至缓冲槽212内的注入量。
细胞反应板210与集成气路控制板110贴合的一侧表面还设置有废液槽213(如图2所示)，废液槽213与反应腔215连通，集成气路控制板110内部开设有废液抽气通道，废液抽气通道与废液槽213连通，沿抽气方向，反应腔215、废液槽213和废液抽气通道依次连通，通过废液抽气通道抽气，将反应腔215内反应结束后的废液抽入废液槽213。废液抽气通道的抽气端设置有电磁阀111，电磁阀111与控制模块300电性连接，通过控制模块300控制电磁阀111的开度，从而调节抽气量。
需要说明的是，本发明提供的废液抽气通道参与了两步工序，具体而言：
其一，在细胞反应过程中，在反应试剂由试剂槽211注入缓冲槽212后，通过废液抽气通道向外抽气，由于废液槽213、反应腔215和缓冲槽212依次连通，因此缓冲槽212内暂存的反应试剂会在吸力的作用下抽入反应腔215，但此时需要特别注意抽气负压不能过大，防止进入反应腔215的反应试剂进一步抽入废液槽213；
其二，在细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道向外抽气，反应腔215内残留的反应废液在吸力的作用下抽入废液槽213。
细胞反应板210与集成气路控制板110贴合的一侧表面还设置有产物槽214(如图2所示)，产物槽214与反应腔215连通，集成气路控制板110内部开设有产物抽气通道，产物抽气通道与废液槽213连通，沿抽气方向，反应腔215、产物槽214和产物抽气通道依次连通，通过产物抽气通道抽气，将反应腔215内得到的反应产物抽入产物槽214内。
产物抽气通道的抽气端设置有电磁阀111，电磁阀111与控制模块300电性连接，通过控制模块300控制电磁阀111的开度，从而调节抽气量。接入产物抽气通道的电磁阀111主要用于控制抽气量，通过产物抽气通道对产物槽214进行抽气，使得反应腔215内的反应产物进入产物槽214，为了将反应腔215内的反应产物全部抽入产物槽214，需要通过电磁阀111对抽气量进行严格控制。
集成气路控制板110和细胞反应板210之间夹设有硅胶垫，硅胶垫上开设通孔，通过通孔连通集成气路控制板110和细胞反应板210。电磁阀111集中布置于集成气路控制板110远离细胞反应板210的一侧表面(如图5所示)，通过设置不同类型的电磁阀111实现了整个流路的控制，不同的电磁阀111实现了不同的控制功能，传统的流体电磁阀111在安装使用时，存在占用空间大且安装繁琐等问题，在集成气路控制板110表面为电磁阀111预留了安装位，便于电磁阀111的安装和拆卸，同时将电磁阀111集成安装于集成气路控制板110表面，流体可通过集成气路控制板110内部的流路，实现对整个流路的控制。集成气路控制板110上还开始有观察窗112(如图5所示)，通过观察窗112观察反应腔215内的反应情况。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了一种采用上述具体实施方式提供的单细胞样本制备装置进行细胞反应的方法，所述的方法包括：
(Ⅰ)试剂槽211内预先注入反应试剂，水平移动模组带动反应载台220移出集成气路控制模块100的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板210固定于反应载台220上，随后再通过水平移动模组带动反应载台220复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板110与细胞反应板210贴合；
(Ⅱ)驱动气经电磁阀111通入驱动气路通道113，驱动气沿独立的驱动气路通道113注入对应的试剂槽211，试剂槽211内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽212；通过废液抽气通道对废液槽213进行抽气，使得缓冲槽212内的反应试剂抽入反应室内完成试剂注入，进行细胞反应；
(Ⅲ)在细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道对废液槽213进行抽气，使得反应腔215内的废液进入废液槽213内；通过产物抽气通道对产物槽214进行抽气，使得反应腔215内的反应产物进入产物槽214。
应用例
本应用例提供了一种采用上述具体实施方式提供的单细胞样本制备装置进行细胞反应的方法，所述的方法包括：
(Ⅰ)各个试剂槽211内预先注入不同的反应试剂，包括细胞缓冲液、芯片表面处理溶剂、细胞裂解液、反转录试剂、反转录清洗液和标签磁珠9种试剂，水平移动模组带动反应载台220移出集成气路控制模块100的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板210固定于反应载台220上，随后再通过水平移动模组带动反应载台220复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板110与细胞反应板210贴合；
(Ⅱ)驱动气经电磁阀111通入驱动气路通道113，驱动气沿独立的驱动气路通道113注入对应的试剂槽211，试剂槽211内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽212；通过废液抽气通道对废液槽213进行抽气，使得缓冲槽212内的反应试剂抽入反应室内完成试剂注入，通过加热件对各个细胞反应板210进行加热，将细胞反应的温度控制在42℃，反应1.5h后得到DNA产物；
(Ⅲ)细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道对废液槽213进行抽气，使得反应腔215内的废液进入废液槽213内；通过产物抽气通道对产物槽214进行抽气，使得反应腔215内的反应产物进入产物槽214。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种集成单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的单细胞样本制备装置包括集成气路控制模块、细胞反应模块和驱动模块；
所述的集成气路控制模块位于细胞反应模块上方，所述的驱动模块分为水平移动模组和竖直移动模组；
所述的细胞反应模块包括反应载台，以及并排设置于所述反应载台上的至少两个细胞反应板；所述的集成气路控制模块包括气路载台，以及并排设置于所述气路载台上的至少两个集成气路控制板，所述的细胞反应板与集成气路控制板位置对应；
所述的反应载台固定于所述的水平移动模组上，所述的气路载台固定于所述的竖直移动模组上，所述的水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；
所述的集成气路控制板内部开设有至少两条相互独立的驱动气路通道，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面设置有与驱动气路通道数量相同的试剂槽，每条驱动气路通道独立连通一个试剂槽；所述的细胞反应板远离集成气路控制板的一侧表面开设有反应腔，所述的反应腔与试剂槽连通，所述的试剂槽内预先注入反应试剂，驱动气经驱动气路通道注入试剂槽，试剂槽内的反应试剂在驱动气的压力驱动下流入反应腔。
2.根据权利要求1所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的单细胞样本制备装置还包括控制模块，所述的控制模块分别独立控制所述的水平移动模组和竖直移动模组；
优选地，所述的反应载台内置加热件，所述的加热件与控制模块电性连接，所述的控制模块用于控制加热件的加热温度。
3.根据权利要求1或2所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的单细胞样本制备装置还包括底座，所述的底座用于承载并固定所述的集成气路控制模块、细胞反应模块、驱动模块和控制模块。
4.根据权利要求3所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的水平移动模组包括并排设置于所述底座上的滑台组件，所述的滑台组件固定于所述反应载台底面，用于支撑所述的细胞反应模块并带动细胞反应模块沿水平方向进行抽拉式移动；
优选地，所述的滑台组件包括滑台、滑台支座和步进电机，所述的滑台固定于反应载台底面，所述的滑台架设于滑台支座上，所述的滑台一端连接步进电机的输出轴，所述的滑台在步进电机的驱动下在滑台支座上沿水平方向移动；
优选地，所述的竖直移动模组包括竖直固定于气路载台底面两端的推杆组件，所述的推杆组件包括滑轨和嵌入所述滑轨内的齿条，所述齿条一端与气路载台一端边缘固定，所述的底座表面设置有两根平行的齿轮轴，所述的齿轮轴的一端设置有驱动电机，齿轮轴在驱动电机的带动下旋转，从而驱动齿条在竖直方向上移动。
5.根据权利要求1-4任一项所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有缓冲槽，所述的试剂槽和反应腔分别独立地连通缓冲槽，沿驱动气的流动方向，所述的驱动气路通道、试剂槽和缓冲槽依次连通，驱动气经驱动气路通道通入试剂槽，各试剂槽内储存的反应试剂逐一进入缓冲槽，并通过缓冲槽注入反应腔；
优选地，所述驱动气路通道的进气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节驱动气的通入量。
6.根据权利要求1-5任一项所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有废液槽，所述的废液槽与反应腔连通，所述的集成气路控制板内部开设有废液抽气通道，所述的废液抽气通道与废液槽连通，沿抽气方向，所述的反应腔、废液槽和废液抽气通道依次连通，通过所述的废液抽气通道抽气，将反应腔内反应结束后的废液抽入废液槽；
优选地，所述的废液抽气通道的抽气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节抽气量。
7.根据权利要求1-6任一项所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的细胞反应板与集成气路控制板贴合的一侧表面还设置有产物槽，所述的产物槽与反应腔连通，所述的集成气路控制板内部开设有产物抽气通道，所述的产物抽气通道与废液槽连通，沿抽气方向，所述的反应腔、产物槽和产物抽气通道依次连通，通过所述的产物抽气通道抽气，将反应腔内得到的反应产物抽入产物槽内；
优选地，所述的产物抽气通道的抽气端设置有电磁阀，所述的电磁阀与控制模块电性连接，通过控制模块控制电磁阀的开度，从而调节抽气量。
8.根据权利要求5-7任一项所述的单细胞样本制备装置，其特征在于，所述的集成气路控制板和细胞反应板之间夹设有硅胶垫，所述的硅胶垫上开设通孔，通过通孔连通集成气路控制板和细胞反应板；
优选地，所述的电磁阀集中布置于集成气路控制板远离细胞反应板的一侧表面；
优选地，所述的集成气路控制板上还开始有观察窗，通过所述观察窗观察反应腔内的反应情况。
9.一种采用权利要求1-8任一项所述的单细胞样本制备装置进行细胞反应的方法，其特征在于，所述的方法包括：
试剂槽内预先注入反应试剂，水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，随后再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；驱动气经驱动气路通道注入试剂槽，试剂槽内的反应试剂在驱动气的压力驱动下流入反应腔，进行细胞反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的方法具体包括：
(Ⅰ)试剂槽内预先注入反应试剂，水平移动模组带动反应载台移出集成气路控制模块的正下方，将注入反应试剂的细胞反应板固定于反应载台上，随后再通过水平移动模组带动反应载台复位，竖直移动模组带动气路载台下压，使得集成气路控制板与细胞反应板贴合；
(Ⅱ)驱动气经电磁阀通入驱动气路通道，驱动气沿独立的驱动气路通道注入对应的试剂槽，试剂槽内储存的反应试剂在驱动气的压力驱动下压入缓冲槽；通过废液抽气通道对废液槽进行抽气，使得缓冲槽内的反应试剂抽入反应室内完成试剂注入，进行细胞反应；
(Ⅲ)在细胞反应结束后，再次通过废液抽气通道对废液槽进行抽气，使得反应腔内的废液进入废液槽内；通过产物抽气通道对产物槽进行抽气，使得反应腔内的反应产物进入产物槽。
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| CN110951610A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-03 | 苏州缔因安生物科技有限公司 | 一种全集成小型化的芯片式数字pcr检测系统及检测方法 |
| CN112322486A (zh) * | 2020-10-23 | 2021-02-05 | 苏州新格元生物科技有限公司 | 一种单细胞核酸处理仪器 |
-
2021
- 2021-05-17 CN CN202110533968.0A patent/CN113234585B/zh active Active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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