CN113194831A

CN113194831A - 改进的动作电位检测

Info

Publication number: CN113194831A
Application number: CN201980084029.3A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·帕克; 彼得·斯科特·瓦尔莱克·辛格; 黄恺
Original assignee: Saluda Medical Pty Ltd
Current assignee: Saluda Medical Pty Ltd
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-07-30
Also published as: JP2022515377A; US20220039724A1; WO2020124135A1; CA3123328A1; EP3897375A1; AU2019408264A1; EP3897375A4

Abstract

用于分离神经记录中的复合动作电位与假象。存储器存储包括至少一个复合动作电位基函数和至少一个假象基函数的一组基函数。通过根据该组基函数确定复合动作电位和假象中的至少一者来分解神经组织中的电活动的神经记录。输出对复合动作电位和假象中的至少一者的估计。

Description

改进的动作电位检测

技术领域

本发明涉及神经活动的电记录，诸如由神经刺激诱发的复合动作电位，并且尤其涉及用于在存在刺激假象、噪声等的情况下改进神经反应检测的系统和方法。

发明背景

电神经调节用于或设想用于治疗各种疾病(包括慢性疼痛、帕金森病和偏头痛)，以及恢复诸如听力和运动功能等功能。神经调节系统向神经组织施加电脉冲以便产生治疗效果。这种系统通常包括植入式电脉冲发生器以及诸如电池等可以通过经皮感应传输进行再充电的电源。电极阵列连接至脉冲发生器、并且被定位在(多条)感兴趣的神经通路附近。由电极施加到神经组织的电脉冲引起神经元的去极化，这产生了传播动作电位(逆向、顺向、或两者)，以达到治疗效果。

当例如用于缓解慢性疼痛时，电脉冲被施加到脊髓的背柱(DC)，并且电极阵列被定位在背部硬膜外腔中。以这种方式刺激的背柱纤维抑制了疼痛从脊髓的那一段传递到大脑。

一般而言，在神经调节系统中产生的电刺激触发神经动作电位，所述神经动作电位稍后具有抑制效果或者刺激效果。抑制效果可以用于调节诸如疼痛传递等非期望过程，或者刺激效果可以用于引起诸如肌肉收缩或者听觉神经刺激等期望效果。

在大量纤维中产生的动作电位合计起来形成复合动作电位(CAP)。CAP是由大量单个纤维动作电位引起的反应之和。当CAP被电记录时，测量结果包括大量不同纤维去极化的结果。传播速度在很大程度上由纤维直径决定，并且对于在脊髓背根神经进入区(DREZ)和附近的背柱中发现的大的有髓纤维，所述速度可以超过60ms^-1。由一组类似纤维的激动产生的CAP被测量为所记录电位的正峰P1，然后是负峰N1，接着是第二正峰P2。这由在动作电位沿着单独的纤维传播时经过记录电极的激活的区域引起，从而产生典型的三峰反应曲线。取决于刺激极性和感测电极配置，某些CAP的测量到的曲线可能具有相反的极性，即具有两个负峰和一个正峰。

为了更好地理解神经调节和/或其他神经刺激的效果，并且例如为了提供由神经反应反馈控制的刺激器，期望准确地检测和记录由刺激产生的CAP。当诱发的反应晚于假象出现的时间出现时、或者当信噪比足够高时，它们就没有那么难以检测。假象通常被限制在刺激之后的1-2ms的时间并且因此如果在该时间窗之后检测神经反应，可以更容易地获得反应测量结果。在手术监测中就是这种情况，其中刺激电极与记录电极之间的距离较大(例如，对于以60ms^-1传导的神经，大于12cm)，使得从刺激位点到记录电极的传播时间超过2ms。

然而，为了表征来自背柱的反应，需要高刺激电流以及电极之间非常接近。类似地，任何植入式神经调节设备都必须具有紧凑的尺寸，使得为了使这样的设备监测所施加的刺激的效果，(多个)刺激电极与(多个)记录电极必须非常接近。在这种情形下，测量过程必须直接克服假象。然而，这可能是一项困难的任务，因为在神经测量结果中观察到的CAP信号分量通常将具有微伏范围内的最大振幅。相比之下，所施加以诱发CAP的刺激通常是几伏，并且会导致电极假象，这在神经测量结果中显现为部分或完全与CAP信号同时发生的几毫伏的衰减输出，这对分离或甚至检测小得多的感兴趣的CAP信号构成重大障碍。

例如，要在例如存在5V输入刺激的情况下以1μV的分辨率解析10μV的CAP，需要动态范围为134dB的放大器，这在植入式系统中是不切实际的。由于神经反应可以与刺激和/或刺激假象同时发生，CAP测量对测量放大器的设计提出了困难的挑战。实际上，电路的许多不理想的方面导致假象，并且因为这些大多数具有可能是正极性或者负极性的衰减指数表观，对它们的识别和消除会比较费劲。

当试图在植入式设备中实施CAP检测时，这个问题的难度进一步加剧。典型的植入物的功率预算允许每个刺激有有限数量(例如，几百或小几千)的处理器指令，以便维持所期望的电池寿命。因此，如果要定期(诸如，按每秒一次的级别)使用用于植入式设备的CAP检测器，则必须注意检测器应该仅消耗功率预算的一小部分。

本说明书中已包括的文件、行为、材料、设备、物品等的任何讨论仅用于为本发明提供上下文的目的。不应因为这些事项在本申请的每项权利要求的优先权日之前存在而认为承认这些事项中的任何或所有事项形成现有技术基础的一部分或为与本发明相关的领域内的公知常识。

贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”、或变化(诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)应被理解成暗示包括陈述的元件、整数或步骤，或者一组元件、整数或步骤，但不排除任何其他元件、整数或步骤、或者任何其他的一组元件、整数或步骤。

在本说明书中，陈述元件可以是选项列表中的“至少一项”将被理解为元件可以是所列出的选项中的任何一项，或者可以是所列出的选项中的两个或更多个的任何组合。

发明内容

根据第一方面，本发明提供了一种用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的系统，所述系统包括：

存储器，存储包括至少一个复合动作电位基函数和至少一个假象基函数的一组基函数；

输入端，用于接收神经组织中的电活动的神经记录；以及

处理器，被配置为通过根据所述一组基函数确定复合动作电位和假象中的至少一者来分解所述神经记录，并且进一步被配置为输出对复合动作电位和假象中的至少一者的估计。

根据进一步方面，本发明提供了一种用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的方法，所述方法包括：

访问包含一组基函数的存储器，所述一组基函数包括至少一个复合动作电位基函数和至少一个假象基函数；

接收神经组织中的电活动的神经记录；以及

通过根据所述一组基函数确定复合动作电位和假象中的至少一者来分解所述神经记录，以及

输出对复合动作电位和假象中的至少一者的估计。

根据另一方面，本发明提供了用于执行第二方面的方法的计算机软件。

根据另一方面，本发明提供了一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机程序代码装置，所述计算机程序代码装置用于使计算机执行用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的程序，所述计算机程序产品包括用于执行第二方面的方法的计算机程序代码装置。

根据进一步方面，本发明提供了一种用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的非暂态计算机可读介质，所述非暂态计算机可读介质包括指令，所述指令当被一个或多个处理器执行时使得执行第二方面的方法。

神经组织中的所述电活动可以包括诱发的复合动作电位，所述复合动作电位是由施加到所述神经组织的电刺激诱发的。所述假象基函数可以与已知由一个或多个这样的电刺激引起的电假象相匹配。

在本发明的一些实施例中，可以输出一个以上的基础信号的相应估计，所述基础信号包括所述神经记录的复合动作电位信号分量和所述神经记录的假象分量。在一些实施例中，所述基础信号可以进一步包括以下中的一个或多个：背景神经元活动，诸如不是由所述电神经刺激诱发的神经元活动；和/或可以由诱发的肌电活动产生的诱发的迟发反应。

在本发明的一些实施例中，(多个)基础信号的所述估计或每个估计可以是确定性估计。

在本发明的一些实施例中，同时估计诱发的复合动作电位(ECAP)和假象。在这样的实施例中，可以平衡所估计的ECAP和所估计的假象，以最好地表示所观察到的神经记录。

在一些实施例中，可以输出对无噪声ECAP的估计。在一些实施例中，可以将信号特性强加于一些或所有所输出的估计。在一些实施例中，可以将零DC的信号特性强加于ECAP估计。

在一些实施例中，用于分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算过程的计算效率可以达到诸如级别O(n)。在一些实施例中，可以在确定的时间内执行用于分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算过程。在一些实施例中，可以在植入式设备的固件中实施用于分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算过程。

在一些实施例中，每个基础信号都表示为基函数的线性组合。在这样的实施例中，基函数可以被事先导出，诸如根据经验导出和/或从基础信号的模型中导出。在这样的实施例中，基函数可以是恒定不变的，或者可以诸如通过固件升级的方式周期性地更新。

在一些实施例中，可以通过与预期的无噪声ECAP形态相匹配的函数来在所述基函数中建模所述ECAP。例如，可以通过分段函数来在所述基函数中建模所述ECAP，所述分段函数由一个周期的正弦波和随后的指数函数组成，使得在它们的边界处导数是连续的。可以通过拟合到模拟ECAP模型的函数来在所述基函数中建模所述ECAP。可以通过参数化函数来在所述基函数中建模所述ECAP，所述参数化函数具有允许时间拉伸、时间偏移和/或DC偏移的参数。这样的参数化可能会受到限制，以便保持计算性能、最小化宽带噪声的影响并且限制来自假象的干扰，同时包含所有预期的现实世界ECAP。可以通过两个或更多个基函数来在所述基函数中建模所述ECAP，所述两个或更多个基函数包括例如针对单端神经记录优化的第一基函数和针对差分神经记录优化的第二基函数。例如，所述第二基函数可以形成为两个参数化ECAP基函数之间的差，以将差分记录的性质反映为在每个相应的记录电极处观察到的ECAP信号之间的差。

在一些实施例中，可以通过三个基函数来在所述基函数中建模假象，所述三个基函数包括DC基函数、线性基函数和指数基函数。所述指数基函数可以例如具有φ₃(t)＝e^(-at)的形式，其中，a是建模的或经验上与假象的弛豫分量相匹配的常数。例如，a可以从与使用中的设备和刺激范例相关的人类神经刺激假象记录库中根据经验来确定。在一个实施例中，a在10,000至70,000的范围内，更优选地，在30,000至50,000的范围内，更优选地，在35,000至40,000的范围内，并且例如在一个实施例中，a＝38,348。

在替代性的这样的实施例中，所述指数基函数可以被替换为分数极洗涤器(scrubber)。

本发明的一些优选实施例进一步提供对其中仅存在假象而没有任何ECAP的记录的检测。在这样的实施例中，使用仅假象的基函数来建模所述信号，并且还使用组合的ECAP和假象的基函数来建模所述信号。从由这两个模型产生的估计导出一组信号特征，并且将所述一组信号特征与来自所记录的信号的信号特征相组合。本实施例分析了已知包含ECAP和假象两者或仅包含假象的一系列信号，并且保存所导出的一组特征。使用机器学习来训练具有以下类别的分类器：‘ECAP’或‘无ECAP’。在充分训练后，所得到的分类器能够自动判断信号中的ECAP的存在。

根据本发明的进一步方面，提供了一种从神经记录中去除假象的方法，所述方法包括：

接收神经组织中的电活动的神经记录；

将假象的分数极模型拟合到所述神经记录；以及

从所述神经记录中去除所拟合的分数极模型。

在本发明的一些实施例中，所施加以诱发所述神经反应的所述电刺激可以包括从三个或更多个刺激电极施加的多极刺激，所述刺激被配置为仅在刺激的一个相位且仅在一个位点诱发神经反应。例如，可以根据本申请人的国际专利申请号PCT/AU 2019/051151的教导来配置所述多极刺激，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。

在本发明的一些实施例中，通过植入式脊髓刺激器获得神经记录。可替代地，可以通过替代性的神经刺激设备获得神经记录。

本文对估计或确定的提及应理解为是指通过处理器操作以执行预定义的估计或确定程序来对数据执行的自动化过程。本文提出的方法可以以硬件(例如，使用专用集成电路(ASIC))或软件(例如，使用有形地存储在计算机可读介质上的指令以使数据处理系统执行上述步骤)、或硬件与软件的组合来实施。本发明还可以体现为计算机可读介质上的计算机可读代码。所述计算机可读介质可以包括可以存储数据的任何数据存储设备，所述数据此后可以被计算机系统读取。所述计算机可读介质的示例包括只读存储器(“ROM”)、随机存取存储器(“RAM”)、CD-ROM、DVD、磁带、光学数据存储设备、闪存设备、或任何其他合适的存储设备。所述计算机可读介质还可以分布在网络耦合的计算机系统上，使得以分布式方式存储和执行所述计算机可读代码。

附图说明

现在将参照附图对本发明的示例进行描述，在附图中：

图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器；

图2是植入式神经刺激器的框图；

图3是展示了植入式刺激器与神经的交互的示意图；

图4展示了洗涤过程；

图5是信号流图；

图6展示了ECAP基函数和假象基函数及其乘积；

图7展示了一个实施例的完整算法；

图8是用于刺激组织和记录ECAP的系统的替代性图示；

图9展示了在记录电极上看到的刺激波形；

图10展示了图9的简化；

图11展示了分离输入阻抗的电阻性分量与电容性分量；以及

图12是所分析的电路的进一步简化。

具体实施方式

图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器100。刺激器100包括植入在患者的下腹部区域或后臀上部区域中的合适位置处的电子设备模块110，以及植入硬膜外腔内并通过合适的引线连接至模块110的电极组件150。植入式神经设备100的操作的许多方面可由外部控制设备192重新配置。此外，植入式神经设备100扮演着数据采集角色，其中，采集数据被传达至外部设备192。

图2是植入式神经刺激器100的框图。模块110包含电池112和遥测模块114。在本发明的实施例中，遥测模块114可以使用诸如红外(IR)传输、电磁传输、电容性传输和感应传输等任何合适类型的经皮通信190来在外部设备192与电子设备模块110之间传输电力和/或数据。

模块控制器116具有存储患者设置120、控制程序122等的相关联存储器118。控制器116根据患者设置120和控制程序122来控制脉冲发生器124以便生成电流脉冲形式的刺激。电极选择模块126将所生成的脉冲切换到电极阵列150的(多个)适当的电极，以用于将电流脉冲传递至(多个)所选电极周围的组织。测量电路128被配置为捕获在电极阵列的如由电极选择模块126选择的(多个)感测电极处感测到的神经反应的测量结果。

图3是展示了植入式刺激器100与神经180的交互的示意图，然而，在这种情况下，脊髓替代性实施例可以定位在任何期望的神经组织(包括外周神经、内脏神经、副交感神经或大脑结构)附近。电极选择模块126选择电极阵列150中的刺激电极2以向包括神经180在内的周围组织递送三相电流脉冲，但是其他实施例可以附加地或替代性地递送双相三极刺激。电极选择模块126还选择阵列150中的返回电极4以进行刺激电流恢复从而保持零净电荷转移。

向神经180递送适当的刺激诱发神经反应，所述神经反应包括将如所展示的出于治疗目的而沿着神经180传播的复合动作电位，在用于慢性疼痛的脊髓刺激器的情况下，所述治疗目的可能是在期望位置处产生感觉异常。为此，刺激电极用于以30Hz递送刺激。为了装配设备，临床医生施加产生用户经历为感觉异常的感觉的刺激。当感觉异常处于与用户身体的受疼痛影响的区域一致的位置中且具有与所述区域一致的大小时，临床医生推荐持续使用所述配置。

设备100被进一步配置成感测沿着神经180传播的复合动作电位(CAP)的存在和电曲线，无论这样的CAP是由来自电极2和电极4的刺激诱发的，还是以其他方式诱发的。为此，电极选择模块126可以选择阵列150的任何电极充当测量电极6和测量参考电极8。刺激器外壳也可以用作测量或参考电极、或刺激电极。由测量电极6和8感测的信号被传递到测量电路系统128，所述测量电路系统例如可以根据本申请人的国际专利申请公开号WO2012155183的教导进行操作，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。本发明认识到，在诸如图3所示的记录电极靠近刺激位点的情况下，刺激假象对获得复合动作电位的准确记录构成重大障碍，但可靠准确的CAP记录是一系列神经调节技术的关键促成因素。

本发明提供了一种用于在信号分量属于可以由不同基组表示的封闭信号空间时分离复合信号的方法。在神经调节中，这用于分离所记录的信号的‘ECAP部分’和‘假象部分’。

复合信号是由其他信号的总和构成的信号，在此将其称为基础信号。本发明的基要素信号分离方法在仅给定复合信号的情况下估计复合信号的基础信号，而不知道确切的基础信号。本实施例提供了一种盲信号分离算法，所述算法能够假设关于基础信号的一些知识。即，本实施例认识到可以假设每个基础信号可以由一组基函数表示。与具有多个输入和一个输出的盲信号分离算法不同，本发明通过利用该假设来产生对基础信号的确定性估计。

在神经刺激领域，混合信号可以是ECAP与刺激假象的组合。在一些情况下，需要分解信号并且分析分量。分析各个分量可以揭示可以以多种有利方式使用的信号分量的特性。在一些情况下，分析混合信号的分量可以揭示系统中的错误。进一步，可能存在混合或复合信号具有掩盖了重要分量的主要但多余的分量的情形。在这样的情况下，必须将混合信号分解为其分量，去除多余的分量，并且分析重要分量及其特性。

本发明通过根据一组基函数确定构成复合信号的多个信号中的至少一个来分解混合信号。本发明通过用基对复合信号的每个基本分量进行建模，来将复合信号分离成它们的基本分量。本发明可以应用于神经调节，以在给定信号记录的条件下将ECAP波形与假象波形(以及噪声)分离，所述信号记录是这些信号的混合。这会从ECAP中产生更稳健的特征提取，包括ECAP振幅，所述ECAP振幅是在图1至图3的闭环控制系统的操作期间使用的特征。还可以更稳健地测量诸如ECAP峰值位置等附加特征，这可能具有科学益处和/或操作益处。本实施例同时估计假象和ECAP，其中ECAP和假象的信号贡献被平衡以“最好地”表示所记录的信号。本实施例产生无噪声ECAP估计，并且根据ECAP基组的定义，可以强加某些信号特性(例如，0V的基线)。进一步，本实施例是高效的(O(n))，并且在确定时间内运行(与非确定性方法不同)，这意味着它可以潜在地集成到固件中，提供改进的实时ECAP振幅估计，而无需人工调谐滤波器。

洗涤器是一种估计某一复合信号的ECAP分类和假象分量的算法。复合信号被定义为由多个不同要素的总和组成的信号。在ECAP测量的上下文中，复合测量结果的分量是假象、对刺激的神经生理反应(ECAP)以及所有其他内容。洗涤器的主要目标是隔离ECAP。然而，假象估计通常是这项任务的副产品，并且本身很有用，因为对假象机制的洞察将帮助我们在未来的设计中将其最小化。剩下的包括与刺激无关的电子设备噪声和神经生理学噪声。图4展示了这一过程。

本实施例采用以下过程。每个基础信号都表示为基函数的线性组合。考虑具有两个基础信号的复合信号：

基函数是基于经验和基础信号的替代模型来凭经验导出的。出于解释的目的，将它们视为恒定不变的。计算基函数的成对内积以及每个基函数与复合信号之间的内积，可以写出一组线性方程，可以通过矩阵求逆来求解该组线性方程，以获得系数α和β的集合。给定α系数，然后可以写下f(x)的基本表示，从而估计f(x)。类似地，可以在给定β系数的情况下估计g(x)。该方法不限于包含两个分量的复合信号，而是它在所描述的神经调节领域中所应用于的问题只有两个分量。

本实施例的基要素信号分离方法是用于解构复合信号的数学工具。考虑包含ECAP分量f(t)和假象分量g(t)的信号。因此，我们在患者身上测量到的信号σ(t)可以表达为：

σ(t)＝f(t)+g(t)+e(t)

其中，e(t)是某一噪声。因为给定信号的ECAP分量具有规则形状(类似于两个阻尼振荡周期)，所以闭环刺激起作用。同样，如果信号的假象分量不具有规则形状，则闭环刺激将不起作用。为了测量ECAP振幅，我们使用检测器滤除大部分假象，而这假设假象具有规则的指数形状。

本实施例基于ECAP信号分量和假象信号分量属于不同函数族的假设进行操作。也就是说，ECAP总是短暂的振荡事件，而假象是指数型信号。对于每个不同的函数族，我们可以预先定义基来表示它。对于合适的基函数，可以计算基系数，并且可以分别隔离ECAP基展开和假象基展开。然后，ECAP基展开为我们提供了不含假象的对ECAP分量的估计。

基系数的计算以尽可能最佳地近似整体信号的方式来平衡每个基函数的贡献。换句话说，使所估计的ECAP贡献和假象贡献平衡，以便对已记录的信号进行最佳建模。为了实现更好的性能，本实施例假设所有的ECAP都属于某个函数族并且不存在该族之外的ECAP形状。在撰写本文时，具有迟发反应的ECAP(诸如在WO 2015070281中阐述的那些)在本实施例使用的ECAP函数族之外，因此不能被正确估计。因此，在处理当时使用的ECAP基没有充分建模的信号工作时，使用其他洗涤器可能更适合。本发明的替代性实施例可以结合基函数，这些基函数包括在ECAP基函数族内的具有迟发反应的ECAP，以提供迟发反应估计。

上述方法形成图5的信号流图中的框504。在一些实施例中，使用预处理502和后处理506来改进信号估计。例如，预处理502可以用于减少信号中的高频噪声。然而，使用反馈机制510来改进基组的构造。可以使用粗略的‘初估值’基来对信号进行近似，并且所产生的估计可以用于在后续遍次中完善基组。例如，第一遍次可以猜测ECAP基，以便对假象进行良好的估计。从信号中减去假象并且使用信号相关方法可以用于完善ECAP基的选择。利用改进的基来重新运行算法将产生对ECAP和假象的更好估计。

本实施例使用以下三个基函数来对假象进行建模：

φ₁(t)＝1φ₂(t)＝t

单位基函数φ₁捕获测量到的信号的DC成分。线性基函数φ₂捕获由于放大器漂移引起的假象的分量。指数基函数φ₃捕获假象的化学电荷弛豫分量。指数分量的衰减常数可以是任何合适的变量，并且上面的值是基于针对人类假象记录库的模型性能而凭经验确定的。不同的设备可能会呈现不同的假象和/或ECAP结果，因此可能需要不同的常数，这些常数可以类似地凭经验获得。

一旦应用了本实施例的算法，信号的假象分量就表示为：

A(t)＝αφ₁(t)+βφ₂(t)+γφ₃(t)

该模型虽然简单，但已经应用于数千个代表性的人类患者神经记录。结合ECAP基函数，组合模型准确地估计所记录的信号。

在本实施例中没有对不寻常的神经学假象(诸如，背景神经元活动或迟发反应)进行建模，但是可以根据本发明的替代性实施例将其并入。从本实施例的方法获得的估计将去除这样的特征，因此至少在本实施例中，在测量非ECAP神经学特征时不能依赖该结果。

使用γ概率密度函数的乘积来定义ECAP基函数，其中参数k＝1.7并且θ＝0.60，

这是分段函数，其由一个周期的正弦波和随后的指数函数组成，使得在它们的边界处导数是连续的：

其中C＝0.37。这两个分量及其乘积在图6中表示。在这个FPAP模型中只有一个形态学参数；正弦分量的频率：f。如上可见的，γPDF的时间尺度相应地进行了缩放。该模型是通过将初等函数手动拟合到模拟ECAP模型中得到的。

通过将时间轴缩放ν倍并且应用偏移量t0：ν(t-t₀)，我们可以在时间上拉伸和偏移ECAP基函数。将这样的经过拉伸和缩放的ECAP称为参数化ECAP基函数：

有两种不同的ECAP模型，一种用于单端测量(其中，记录是从单个电极相对于诸如设备接地等中性参考做出的)，另一种用于差分测量(其中，记录是从暴露于神经信号的两个记录电极做出的)。单端ECAP基由一个参数化ECAP基函数组成，并且ECAP E表示为：

差分ECAP基由两个参数化ECAP基函数的差形成，从而给出以下ECAP模型

在任一模型中，将时间拉伸(对应于ECAP振荡频率)和时间偏移量选择为使得κ或κ₊为正，而κ_-为负。本实施例测试了对ECAP频率和偏移的扫描以确保这一条件成立。将被选择用于对所记录的信号的ECAP分量进行建模的频率和偏移量选择为使得使用ECAP模型和假象模型对记录的拟合尽可能地好。

应该注意的是，单端ECAP模型假设峰值高度与峰值时间之比是固定的。神经生理学参数(诸如半高宽度或n₁:p₂的比率)完全由应用于参数化基函数的时间拉伸ν决定。

与假象一样，该假设已通过将参数化基函数拟合到现实世界的单端测量中得到验证。

在差分模型的情况下，这样的神经生理学参数能够独立于ν₊和ν_-而变化，并且附加地取决于ECAP估计的组成。也就是说，κ₊和κ_-提供了附加的自由度。尽管相对神经生理学参数能够变化，但与更自由形式的ECAP模型相比，它们的自由度受到限制。与单端ECAP假设一样，该模型约束已通过将差分ECAP基拟合到现实世界的差分测量中得到验证。

参数化ECAP频率的范围限于500Hz至2kHz之间的一组线性间隔的频率。选择2kHz的上限是为了最小化广谱(高达8kHz)噪声对参数选择程序的干扰。选择500Hz的下限是为了限制假象对参数选择程序的干扰。足够慢的参数化ECAP在有限的时间窗口内将非常类似于假象。所测试的偏移量的范围被选择为足够宽以模拟现实世界的ECAP，但被合理限制以保持计算性能。

到目前为止，我们假设每个所记录的信号都包含ECAP。然而，在实践中，对于次阈值的信号来说，情况并非如此。因为ECAP将拟合到信号中的噪声中、并且估计将毫无意义，因此在亚阈值信号的模型中包括ECAP基函数会带来问题。附加地，由于ECAP特征和假象特征在组合模型中是平衡的，因此信号的假象分量会被错误地表示。

因此，期望包括检测信号中ECAP的存在的机制，使得仅在基础ECAP是真实的时ECAP基才可以被包括在整个模型中。本实施例结合了这样的机制。使用仅假象基和组合的ECAP和假象基来对信号进行建模。从由这两个模型产生的估计导出一组信号特征，并且将所述一组信号特征与来自所记录的信号的信号特征相组合。本实施例分析了已知包含ECAP和假象两者或仅包含假象的一系列信号，并且保存所导出的一组特征。使用机器学习来训练具有以下类别的分类器：‘ECAP’或‘无ECAP’。在充分训练后，所得到的分类器能够自动判断信号中的ECAP的存在。本实施例被评定为以85％的准确性检测到包含ECAP的信号中的ECAP并且以95％的准确性拒绝仅包含假象的信号中的ECAP。

将这些概念组合在一起，我们得出了本实施例的完整算法，如图7中所描绘的。

首先，在记录不包含ECAP的假设下，在702处使用仅假象基704对所记录的信号进行建模。不管ECAP是否存在，这都将经由基系数提供对假象的估计。如果存在ECAP，则可以通过还包括ECAP基来完善该估计。在706处，从所记录的信号中减去初始假象估计以帮助更好地确定参数化ECAP基。来自702的所估计的假象和导出的特征还被传递到‘ECAP存在分类’(或ECAP检测器)框712以供稍后使用。

一旦在708处确定了参数化ECAP基的参数，则在710处确定相结合的ECAP和假象基的系数。得到的估计和特征集被传递到ECAP检测器712。

ECAP检测器712现在拥有它需要的一切，以便对所记录的信号中的ECAP的存在进行分类。基于其判定，估计选择框714返回ECAP和假象估计、或仅假象估计。

所述方法的步骤如下：

a.捕获/记录复合信号，其中，复合信号具有两个或更多个附加分量。

b.从基组池中选择对应于第一信号分量的第一基组。从不同的基组池中选择对应于第二信号分量的第二基组。

c.基于基函数确定复合函数的第一分量和第二分量。将第一分量的估计确定为第一基组的线性展开，并且将第二分量的估计确定为第二基组的线性展开。

d.使用来自前一次迭代的所估计的分量来迭代地改进基组。

以下解释深入研究了本实施例背后的数学原理。系数确定如下。记σ(t)为我们记录的信号，并且f(t)和g(t)分别是基础ECAP分量和基础假象分量。我们试图解决的问题是使用我们知道的所记录的信号σ(t)来找到我们不知道的对于f(t)和g(t)的估计。为简单起见，我们假设信号中没有噪声。因此，

σ(t)＝f(t)+g(t)

现在假定f(t)可以使用一组有限的基函数

来表示。类似地，假定g(t)可以使用一组有限的基函数{φ_j(t)：j∈{1，2，…m}}来表示，该组都不同于用于表示f(t)的组。则f(t)和g(t)可以在它们各自的基上展开，

接着，通过简单的替换：

在问题的这个阶段，基组是已知的，但特定信号σ(t)的系数未知。利用这些系数，我们可以恢复对f(t)和g(t)的估计。我们现在将恢复它们。

对于任何基函数f，考虑以下函数内积：

并且通过内积的线性，我们有：

类似地，考虑任何基函数g的函数内积：φ_l(t)

方程(4)和(5)为我们提供了由具有n+m个未知数(系数a_k和b_j)的n+m个线性方程构成的系统。因此，确定系数是求解以下线性方程的重要问题：

Hv＝b

其中，

因此，系数可以经由H^-1b来求解。当且仅当来自ECAP基的基函数都不属于假象基的范围(反之亦然)，并且关于ECAP基和假象基的基函数是不同的时，矩阵H是可逆的。基函数应该被缩放到单位幂，使得相对较大或较小的内积在H的求逆过程中不会引入计算误差。

实际上，未由任一基建模的信号中存在噪声。然而，因为对于无限时间间隔内的内积而言，独立噪声源与任何信号的内积为零，因此引入的误差将很小。在计算b时将内积限制于有限数量的样本会传播一定误差，但是，该误差并不明显。

ECAP参数确定如下。参数化ECAP基是使用所记录的信号确定的，其中从所述信号中去除了初始假象并减去了任何残留基线。将这个信号称为“完善后的记录”。相关性网格是通过扫描一系列基ECAP频率和偏移量并在完善后的记录与每个参数化基函数之间取点积来确定的。

对于单端和差分模式，本实施例对800Hz至2kHz之间的16个线性间隔的频率进行采样，并且偏移量从-7个样本变为-1个样本(含)。发现该频率范围和偏移量对在人类受试者中观察到的测试信号效果很好，但这些范围可以扩展。将它们扩展得太远将允许参数化ECAP锁定到噪声或假象上，因此请谨慎操作。相关性网格的最高正驻点决定了第一ECAP基要素的参数。如果测量是单端的，则这是唯一的ECAP基要素。

在差分ECAP测量的情况下，计算新的相关性网格，对500Hz与先前确定的基要素的频率之间的16个线性间隔的频率进行采样。假设参考总是比记录电极更远离刺激。这允许我们利用人类神经生理学，因为ECAP频率随着记录距离而单调降低。同样地，在先前的ECAP基偏移量和12个样本之间测试偏移量。同样，这些范围是凭经验选择的，可以很好地处理来自人类的良好信号。替代使用相关性网格的最高正驻点，而是最负驻点决定次基函数的参数。如果没有负驻点，则仅利用主基函数。

大多数盲信号分离算法假设基础信号在统计上是独立的，并且使用统计信号处理技术来估计基础信号。ECAP和假象估计的问题无法以这种方式求解，因为基础信号从根本上是相互依赖的。替代地，本实施例假设每个基础信号可以表达为基函数的线性组合(更强的假设)，这将其应用限制于在以复合信号的形式记录基础信号之前已经存在基础信号的一定知识的过程。

假象模型列出了用于对我们的硬件/记录中存在的假象进行建模的基函数。FPAP模型是在总ECAP基组中使用的单一基函数。在实践中，我们使用一个FPAP进行单端测量，并且使用两个FPAP进行差分测量，以处理在两个记录电极之间进行差分测量时产生的参考电极效应。

进一步提供了替代性实施例。在该实施例中，图4的过程改为如下实施。

假象估计洗涤器(Artefact Estimation Scrubber)是试图仅估计信号g(t)的假象分量并且使用σ(t)-g(t)导出ECAP估计的洗涤器。指数洗涤器将假象建模为指数函数的总和。这里设想了三种这样的模型：

表1：指数洗涤器假象模型

使用单纯形爬山Nelder Mead算法执行非线性优化，其中参数a；b；c；d；e；f；g和h都经过调整以最小化成本函数的值。非线性优化使所估计的假象样本与所记录的信号的样本之间的平方误差之和最小。在数学上，成本函数定义为：

非线性优化是非确定性算法，这意味着它们不会在可预测或可预先确定的时间量内终止。这意味着有可能向这样的洗涤器提供不能在合理的时间范围内被洗涤的信号。进一步，非线性优化可能会陷入局部最小值，从而无法找到真正的最优解。在实践中，该洗涤器工作良好，但具有在将其广泛使用之前应该知道的局限性。无论如何，这样的实施例在某些应用中确实有用。

进一步的实施例是分数极洗涤器，其工作原理与指数洗涤器相同，其中使用非线性优化来确定以下假象模型的参数a；k；α和h：

g(t)＝＝a exp(-kt)·t^1.()-α+h

更详细地，本发明人已经注意到，临床上通常在人类中观察到电极阻抗变化，并且这样的电极阻抗变化可以影响电极-组织界面的行为并产生假象。实际上，这样的变化可以比阻抗的电阻部分更能影响电极-组织界面的恒定相位元件模型。因此，本实施例认识到，可以通过理解一个电极与下一个电极之间的电极阻抗差异的影响来最好地处理由这样的特性引起的假象。为此，我们考虑如本申请人的国际专利申请号PCT/AU2019/051160中阐述的恒定相位元件的分割电极模型，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。

电极-组织是人体富含离子的水性环境与植入式电极的带电金属晶格之间的界面。实际上，水性离子在响应金属晶格的快速充电和放电时显示出独特的行为，主要表征为在电极表面上快速形成和扩散双层离子。这被称为离子双层，它同时具有电容特性和电阻特性。在理想系统中，离子从金属表面的聚集和扩散是纯电容性的。然而，还已知金属表面处的离子种类可逆改性和电极交换是以电压相关的速率发生的。这样，我们使用称为恒定相位元件(CPE)的概念对电极-组织界面进行电学表征，该CPE实际上是漏电电容器。当金属与组织中的离子流体接触时形成CPE。在盐水浴中，整个电极表面都有助于传导，但在植入时，紧邻的诸如骨头或包封组织等材料会减小触点的有效尺寸，从而增加阻抗的CPE分量。沿着植入的引线的各个电极的阻抗可能相差超过2:1。

图8示出了用于刺激组织和记录ECAP的系统，类似于图1的系统。该组织示为电阻器网格，电子部件经由恒定相位元件(CPE)连接到所述电阻器网格。在国际专利申请号PCT/AU 2019/051160中详细解释了该表示。在该图中，系统刺激电极由CPE3和CPE4表示，并且记录电极由CPE1和CPE2表示。在电子器件上，与CPE1、CPE2等的连接将被称为电极1、电极2等。

该系统中的刺激器可以通过开关和电流源的操作产生具有一个或多个相位的刺激。电流振幅和开关时序由刺激器控制，并且这在刺激发生之前是已知的。将组织连接到Vdd或地的开关操作引起电流流过CPE1和CPE2并且进入放大器的电阻性和电容性输入阻抗。

本披露中描述的方法与如下情形相关：与CPE1和CPE2相关联的记录电极与至少在组织连接侧上可以被认为处于相同电位的刺激位点相距足够远。也就是说，通过这些电极附近的电阻网格的电流实际上为零。当系统正在向电极3递送阳极刺激时，它将电极3连接到地，并且将电极4连接到正电流源。记录电极1和2上的电压将介于电极3和4上的电压之间，这取决于网格的细节。为方便起见，假设该分数为二分之一，即介于两者中间。如果刺激电极之间的阻抗为R，则该电压将为IR/2。

当系统正在向电极3递送阴极刺激时，它将电极3连接到Vdd，并且将电极4连接到负电流源。同样，假设组织电压介于这两者中间。当组织没有被驱动时，组织可以连接到Vdd或地，在这种情况下，将选择接地(尽管是任意的)。选择接地是优选的方法，因为这不需要在不进行刺激时保持高压电源供应。

在双相刺激的情况下，波形如图9的第二个子图所示，它展示了在记录电极上看到的刺激波形。将观察到该波形是电极到电源电压和电极到电极电压的总和。

因为电极2和电极3上的电压相同、并且波形如图9中所描述的，所以图8可以简化为图10。如果我们假设通过仔细的设计和部件控制R_I1＝R_I2并且C_I1＝C_I2，则如果P_B1！＝P_B2，在放大器输出端处将仅存在非零电压。这在实践中是可预期的，因为这些电极放置在组织中并且不是同质的，因此将预期到这些阻抗不会相同。

如果我们现在计算每个放大器输入端上的阻抗，称Z_i为输入电路的阻抗且Z_c为CPE的阻抗，如此作为简单的分压器：

因为Z_i＞＞Z_c1，使用Newton的近似：(1+p)^q＝1+pq，如果pq＜＜1，则我们可以写为：

放大器输入端之间的电压为

即，电压与阻抗的差异成比例。因为Z_C1和Z_C2是分数极，因此该阻抗也将具有分数极的特性。

图11展示了分离输入阻抗的电阻性分量与电容性分量。因为在记录期间施加到系统的电流为零、并且同样因为Z_i＞＞Z_c1，图11的变换将通过CPE的电流分解为电阻性分量和电容性分量。由于波形是矩形的，电压脉冲在电阻的作用下产生进入CPE的电流脉冲，并且边缘产生通过电容器的脉冲。

CPE的脉冲响应是分数极的逆拉普拉斯变换，并由以下方程给出

i(t)＝kt^-α，t≥0以及方程

i(t)＝0，t＜0

由此，阶跃响应可以简单地计算为

阶跃响应可以扩展以将宽度为T的脉冲的脉冲响应描述为

p(t，T)＝s(t)-s(t-T) 方程2

这可以等价地扩展到更复杂的波形，诸如双相脉冲和三相脉冲。

图9的波形有两个分量：双相刺激脉冲和矩形组织-返回脉冲。CPE的响应可以从放大器输入阻抗项分为电阻性(脉冲)和电容性(脉冲)响应。因此，放大器输出端产生的假象是电阻性分量和电容性分量以及双相脉冲和电源-返回脉冲的总和。

将与双相脉冲相关的脉冲命名为“b”，将与刺激返回脉冲相关的脉冲命名为“s”，将来自矩形电阻性脉冲的脉冲命名为“r”，并且将来自脉冲电容器脉冲的脉冲命名为“c”，这四个项为：

y(r，s)＝k(r，s)[s(t-pw-ipg)-s(t-2.pw-ipg)] 方程5

y(c，s)＝k(r，s)[i(t-pw-ipg)-i(t-2.pw-ipg)] 方程6

总假象

y＝y(r，b)+y(c，b)+y(r，s)+y(c，s) 方程7

这些项中的每一项都具有比例常数，例如k(r，b)。这些将取决于CPE的阻抗差异(Z_c2-Z_c1)、刺激的(可变)振幅和电源电压的固定振幅、以及电阻器R_i和电容器C_i的值。

然而，本实施例认识到这四个项可以用在找到了这些分量的总和与ECAP的最可能的匹配的洗涤器中。

如果放大器的输入阻抗为纯电容性的，则y(r，s)＝y(r，b)＝0。在这种情况下，不需要找到相对应的“k”值，只留下两个未知数需要求解。

CPE的电容性阻抗部分和电阻性阻抗部分之间的关系在国际专利申请号PCT/AU2019/051160中进行了描述。这可以用于允许从y(c，b)中计算出y(r，b)，从而减少必须评估的变量数量。

最后，如果测量了组织阻抗、已知刺激电流和电源电压，则可以计算组织电压，并且可以使用所述组织电压代替前面描述的四个方程。

已经观察到，项α随电极几何形状而变化。因此，洗涤过程可能还需要在其优化期间改变该参数。

使用在人类SCS患者中记录的混合ECAP和假象信号，对刺激假象的起源的数学基础的真实洗涤性能进行了调查。通过实施为前面描述的基要素信号分离器的修改版本，研究下面描述的假象基的洗涤性能。

如上所述，我们可以用具有分数极特性的两个分量电压信号来描述CPE的电压响应。

这些时变分量中的每一个都代表放大器输入阻抗的不同电容性和电阻性行为中的一个。一个分量具有正斜率，并且代表由放大器输入阻抗的电阻性分量产生的电压。我们将其称为阶跃分量：

另一个分量具有负斜率，并且代表CPE与放大器输入阻抗的电容性分量的相互作用。我们将其称为脉冲分量：

i(t)＝k_it^-α

分数极的时间常数α被认为取决于电极-组织界面的几何形状。对于该分析，我们假设了恒定值：

α＝0.364

假设阶跃(k_s)和脉冲(ki)的标量分量取决于递送到刺激电极的刺激电流的振幅以及刺激位点与记录位点之间的组织的特征，对此，这里我们不进行控制。重要的是，我们假设k_s和k_i对于给定的源(即刺激和记录电极组)保持恒定。

对于给定的双相或三相刺激范例，刺激波形和返回电压波形将包含多个阶跃。电压阶跃的每个边缘都充当奇点，我们可以在该奇点处定义一组独立的阶跃和脉冲分量。这些边缘/奇点的数量和时序可以基于刺激波形精确定义，并且取决于系统的以下可调参数：

·相位数(双相或三相)。

·第一相位的极性(负或正)。

·脉冲宽度

·相间间隙

所记录的假象是由刺激波形和返回电压波形产生的所有时间偏移的阶跃和脉冲分量的缩放总和。我们可以为这些时间偏移的刺激和返回阶跃和脉冲响应定义一般方程，所述方程使用刺激波形的这些已知参数：

上述假象基还用于通过修改前面描述的基要素信号分离器来构建假象洗涤器的实施方式。如上所述，基要素信号分离器使用三个基函数来对假象进行建模：

·固定时间常数的指数

·线性斜率

·DC偏移量

本实施例通过用上述分数极模型替换指数假象基来对此进行修改。K值拟合到代表性假象，然后解析到基要素信号分离器并保持固定以洗涤给定激活图的所有信号。

注意到，基要素信号分离器对假象和ECAP基执行线性操作，以优化对基础信号的拟合。也就是说，对于该实施方式，分数极假象基不需要精确地指定假象基的振幅和极性，只需指定其时间特性和形状特征，因为基要素信号分离器执行附加的缩放，作为拟合的一部分。

使用非线性方法来拟合有界k值的结果表明，模型假象能够在所有情况下匹配代表性假象的时间特性和形状特性，但缺少所记录的信号的一些线性特性。

.将该模型假象解析到基要素信号分离器，所得到的对假象的拟合具有一致的高质量和最小的误差，这表明模型中仅缺少线性特性。

我们测试了我们的修改后的基要素信号分离器实施方式在处理混合的ECAP和假象信号时作为假象洗涤器的性能。如上所述，对于每个输入激活图，使用代表性假象来参数化假象基。然后还使用参数化模型对来自激活图的信号进行洗涤，并将结果可视化。洗涤器演示了有效去除假象并且残留的ECAP信号是平坦和干净的。附加地，经洗涤的激活图没有原版中存在的亚阈值偏移或斜率。

我们正在考虑的电路可以提炼为图12，这可以有助于理解变量之间的关系。

有两种刺激波形：

1.由电流源输出形成的电压乘以组织阻抗。这随组织阻抗和刺激电流而变化；前者是电极独有的，而后者是从编程系统中已知的(一个未知数)。

2.返回电压(VddHV)。这是从编程系统中已知的。

两个波形都有振幅部分和形状部分。形状部分是从编程系统中已知的。组织电压是返回电压与刺激电压的总和：

V_T＝V_RrS+R_TI_Scss

CPE储存流入放大器输入阻抗的电荷，这种电荷的重新分布导致假象。

电容提供了从刺激波形产生脉冲响应的路径，它区分了组织电压以提供脉冲分量。

这归结为以下方程，该方程具有少量变量，并且如果在洗涤器中实施，则可以找到寄生分量Z_CPE、R_A和C_A的物理值。

最后，已经注意到可以省略项(1/R_A)(V_RrS+R_TIScSS)，因为在目前为止考虑的数据中，该项已被观察到可以忽略不计。因此，观察到最小阻抗。在这种情况下，仅对C_Ad/dt(V_RrS+R_TI_scss)分量起作用的洗涤器可能具有几乎一样的性能。注意到，对于任何给定的植入物，C_A可能是恒定的。

总体而言，经评估的修改后的洗涤器工作良好，并且具有太多的自由度，这提供了进行进一步优化的机会。

又一实施例是复杂极洗涤器。如果我们假设假象是二阶响应(双指数是这种响应的子集)，那么我们可以估计拟合原始信号的二阶响应的参数。对于离散信号，假象g遵循以下模型：

g[n]＝b·g[n-1]]+c·g[n-2]

给定样本序列，我们可以写出矩阵方程：

其中，

因此，系数b和c可以通过以下计算确定：

本领域的技术人员将认识到，在不脱离如所广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以如特定实施例中所示对本发明进行许多变化和/或修改。因此，在所有方面上，本实施例应被认为是说明性而非限制性或限定性的。

Claims

1.一种用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的系统，所述系统包括：

输入端，用于接收神经组织中的电活动的神经记录；以及

2.如权利要求1所述的系统，其中，所述电活动包括诱发的复合动作电位，所述复合动作电位是由施加到所述神经组织的电刺激诱发的。

3.如权利要求1或权利要求2所述的系统，其中，所述假象基函数与已知由一个或多个这样的电刺激引起的电假象相匹配。

4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，输出一个以上的基础信号的相应估计，所述一个以上的基础信号包括所述神经记录的复合动作电位信号分量和所述神经记录的假象分量。

5.如权利要求4所述的系统，其中，所述一个以上的基础信号进一步包括以下中的一个或多个：背景神经元活动；以及诱发的迟发反应。

6.如权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，同时估计诱发的复合动作电位(ECAP)和假象。

7.如权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，输出对无噪声ECAP的估计。

8.如权利要求1至7中任一项所述的系统，其中，分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算效率达到级别O(n)。

9.如权利要求1至8中任一项所述的系统，其中，在确定的时间内执行用于分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算过程。

10.如权利要求1至9中任一项所述的系统，其中，在植入式设备的固件中实施用于分离所述神经记录中的所述复合动作电位与所述假象的计算过程。

11.如权利要求1至10中任一项所述的系统，其中，每个基础信号都表示为基函数的线性组合。

12.如权利要求1至11中任一项所述的系统，其中，通过与预期的无噪声ECAP形态相匹配的函数来在所述基函数中建模所述ECAP。

13.如权利要求12所述的系统，其中，通过分段函数来在所述基函数中建模所述ECAP，所述分段函数由一个周期的正弦波和随后的指数函数组成，使得在它们的边界处导数是连续的。

14.如权利要求12或权利要求13所述的系统，其中，通过两个或更多个基函数来在所述基函数中建模所述ECAP。

15.如权利要求14所述的系统，其中，所述两个或更多个基函数包括针对单端神经记录优化的第一基函数和针对差分神经记录优化的第二基函数。

16.如权利要求1至15中任一项所述的系统，其中，通过三个基函数来在所述基函数中建模假象，所述三个基函数包括DC基函数、线性基函数和指数基函数。

17.如权利要求1至15中任一项所述的系统，其中，通过三个基函数来在所述基函数中建模假象，所述三个基函数包括DC基函数、线性基函数和分数极函数。

18.如权利要求1至17中任一项所述的系统，被进一步配置为检测其中仅存在假象而没有任何ECAP的记录。

19.一种用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的方法，所述方法包括：

接收神经组织中的电活动的神经记录；以及

输出对复合动作电位和假象中的至少一者的估计。

20.一种计算机程序产品，包括计算机程序代码装置，所述计算机程序代码装置用于使计算机执行用于分离神经记录中的复合动作电位与假象的程序，所述计算机程序产品包括用于执行如权利要求19所述的方法的计算机程序代码装置。