CN113173915B - 抗皮肤肿瘤化合物及其应用 - Google Patents

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CN113173915B CN202110332283.XA CN202110332283A CN113173915B CN 113173915 B CN113173915 B CN 113173915B CN 202110332283 A CN202110332283 A CN 202110332283A CN 113173915 B CN113173915 B CN 113173915B
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Abstract

本发明涉及一种抗皮肤肿瘤化合物及其应用，所述抗皮肤肿瘤化合物具有如下结构式I表示的结构。本发明的抗皮肤肿瘤化合物可有效地抑制皮肤肿瘤细胞的增殖，尤其对于人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK‑Mel‑5和SK‑Mel‑28的半抑制浓度最低分别可达到130nM和80nM，证明其诱导皮肤肿瘤细胞凋亡的能力极强，可应用于制备抗皮肤肿瘤药物。
Figure DDA0002996626940000011

Description

抗皮肤肿瘤化合物及其应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域，特别是涉及一种抗皮肤肿瘤化合物及其应用。
背景技术
皮肤肿瘤(皮肤癌)是发生在皮肤的细胞增生性疾病，是一种常见病，发生于皮内或皮下组织的新生物，种类很多。临床上分良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤可以不断增殖，引起转移，威胁生命。一般说来，良性肿瘤境界清楚，边缘整齐，表面平滑，大致对称，组织学检查瘤细胞核的大小、形态一致，排列规则，虽可以长得很大，但其生长并不呈破坏性，亦不发生转移。与之相反，恶性肿瘤的境界不清楚，边缘不整齐，表面可发生溃疡、出血，瘤体不对称，组织学检查瘤细胞核的大小、形态不一致，排列不规则，肿瘤呈浸润性、破坏性的生长，最终将发生转移。
皮肤癌是由于多种内在及外在因素协同作用引起组织细胞异常的反应性增生，其中外在因素包括化学致癌物质、紫外线、电离辐射、病毒感染等。内在因素包括遗传因素、免疫缺陷等。已知紫外线的照射是皮肤的一个重要致癌因素，例如接近赤道地区人群中的皮肤癌发病率较远离赤道地区的发病率高。白种人表皮中黑色素细胞产生的黑色素少，对紫外线的防护作用差，因此皮肤癌的发生率亦较有色人种高。初步研究表明紫外线等致癌因素首先引起细胞核内DNA的损伤，由于机体内在的缺陷，使细胞不能对损伤的DNA进行修复，从而发生对变异DNA的复制，若机体的免疫系统不能及时排斥、清除这种变异的细胞，即机体免疫监视功能有缺陷，这种有变异DNA的细胞将发生增殖，成为克隆，最终导致肿瘤的形成。皮肤癌的发生可能与长期日光暴晒、X射线及热辐射、经常接触石油、沥青、砷、焦油等化学物质及经久不愈的溃疡等因素有关。皮肤癌多发于身体暴露部位，如头、面、颈、手背等部位，约占发病总数的81.1％。
皮肤肿瘤是一种当前难以治愈的皮肤疾病，目前皮肤肿瘤的治疗方法有下面几种：手术治疗，早期皮肤癌，手术根治率可达95％以上；放射治疗，肿瘤较大累及周围器官，或姑息性手术者或无法切除者可行低能X线和电子线混合射线放射治疗，也可配合近距离插植放疗；化学治疗，对肿瘤较大累及周围器官者，或姑息性手术者，或无法切除者，或已发现远处转移者，应行放疗与化疗综合治疗。目前，可用于治疗皮肤肿瘤的药物仍较少，需要进一步地研究其他抗皮肤肿瘤的物质。
发明内容
基于此，有必要提供一种可有效抑制皮肤肿瘤的抗皮肤肿瘤化合物及其应用。
一种抗皮肤肿瘤化合物，其具有如下结构式I表示的结构：
Figure BDA0002996626920000021
其中，R1选自卤原子，R2选自烯基、羰基、取代或未取代的具有1至30个碳原子的烷烃、取代或未取代的具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团或者这些体系的组合。
在一个具体示例中，所述R2选自烯基、羰基、R3取代的具有1至30个碳原子的烷烃、具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团或者这些体系的组合，所述R3选自羟基或具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团。
在一个具体示例中，所述R2选自咪唑取代的烷基、-(CH2)nCO-、-(CH2)nCHOH-、-(CH2)nC(CH2)-、-(CH2)nCOC(CH3)CH(CH2)n-和1,2,3-三氮唑中的一种，其中0≤n≤5。
在一个具体示例中，所述R2选自咪唑取代的甲基、-CO-、-CHOH-、-C(CH2)-、-COC(CH3)CH-和1,2,3-三氮唑中的一种。
本发明还提供了一种如上所述的抗皮肤肿瘤化合物在制备抗皮肤肿瘤药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述皮肤肿瘤为皮肤恶性黑色素瘤。
本发明还提供了一种抗皮肤肿瘤药物，包含上述抗皮肤肿瘤化合物。
在其中一个实施例中，所述抗皮肤肿瘤化合物在所述抗皮肤肿瘤药物中的质量百分比不大于99％。
在其中一个实施例中，抗皮肤肿瘤药物还包括载体和助剂。
在其中一个实施例中，所述载体为乳糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水中的一种或多种。
本发明的抗皮肤肿瘤化合物可有效地抑制皮肤肿瘤细胞的增殖，通过实验检测证明，其对于人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5和SK-Mel-28的半抑制浓度最低分别可达到130nM和80nM，说明诱导皮肤肿瘤细胞凋亡的能力极强，可应用于制备抗皮肤肿瘤药物。
附图说明
图1为实施例3的抗皮肤肿瘤化合物在不同浓度下对人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5的CCK-8实验结果图；
图2为实施例3的抗皮肤肿瘤化合物在不同浓度下对人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-28的CCK-8实验结果图；
图3为实施例3的抗皮肤肿瘤化合物对小鼠体内恶性黑色素瘤的作用效果图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施例的抗皮肤肿瘤化合物，其具有如下结构式I表示的结构：
Figure BDA0002996626920000041
其中，R1选自卤原子，R2选自烯基、羰基、取代或未取代的具有1至30个碳原子的烷烃、取代或未取代的具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团或者这些体系的组合。
在一个具体示例中，R2选自烯基、羰基、R3取代的具有1至30个碳原子的烷烃、具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团或者这些体系的组合，R3选自羟基或具有5至30个环原子的含氮杂芳香基团。
在一个具体示例中，R2选自咪唑取代的烷基、-(CH2)nCO-、-(CH2)nCHOH-、-(CH2)nC(CH2)-、-(CH2)nCOC(CH3)CH(CH2)n-和1,2,3-三氮唑中的一种，其中0≤n≤5。
在一个具体示例中，R2选自咪唑取代的甲基、-CO-、-CHOH-、-C(CH2)-、-COC(CH3)CH-和1,2,3-三氮唑中的一种。
在一个具体示例中，R1选自F、Cl和Br中的一种，优选为Cl。
在一个具体示例中，抗皮肤肿瘤化合物选自如下表所示的化合物：
Figure BDA0002996626920000051
本发明的抗皮肤肿瘤化合物可有效地抑制皮肤肿瘤细胞的增殖，通过实验检测证明，其对于人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5和SK-Mel-28的半抑制浓度最低分别可达到130nM和80nM，说明诱导皮肤肿瘤细胞凋亡的能力极强，可应用于制备抗皮肤肿瘤药物。
本发明还提供了一种如上所述的抗皮肤肿瘤化合物在制备抗皮肤肿瘤药物中的应用。
在一个具体示例中，上述皮肤肿瘤为皮肤恶性黑色素瘤。黑色素瘤是黑色素细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高，多发生于皮肤，也可发生在黏膜(包括内脏黏膜)、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织，我国人群好发于肢端皮肤(足底、足趾、手指末端和甲下等部位)和黏膜(鼻腔、口咽以及上、下消化道等)。依据病因和遗传学背景，黑色素瘤分为4种基本类型：肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型(CSD)、非慢性日光损伤型(non-CSD，包括原发病灶不明型)。根据病理表现，黑色素瘤可分类为：痣样、结节型、恶性雀斑样、浅表扩散型、肢端雀斑样、促结缔组织增生型、来源于巨大先天痣以及来源于蓝痣的黑色素瘤。根据黑色素瘤的病期发展程度，临床上有非常详细的分类及分期用于指导诊断和治疗：0期为原位癌，也就是肿瘤细胞还局限在皮肤或黏膜内，没有发生浸润和远处转移；I～II期为局限性无转移黑色素瘤；III期为区域转移黑色素瘤；IV期为远处转移黑色素瘤。分期越早，治愈可能性越大；分期越晚，治疗难度越高，预后越差。
可以理解，抗皮肤肿瘤药物应用的肿瘤类型不限于此，实验检测该抗皮肤肿瘤化合物对其他的皮肤肿瘤如(皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌)也有显著的抑制效果。
本发明一实施例的抗皮肤肿瘤药物，包含如上所述的抗皮肤肿瘤化合物。在一个具体示例中，该抗皮肤肿瘤化合物在抗皮肤肿瘤药物中的质量百分比不大于99％。
在一个具体示例中，上述抗皮肤肿瘤药物还包括载体和助剂。
在一个具体示例中，上述载体为乳糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水中的一种或多种。
在一个具体示例中，上述助剂为崩解剂、润滑剂、助溶剂、硬化剂、止痛剂、吸收剂、稳定剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。可选地，崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、泡腾崩解剂和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。可选地，润滑剂为滑石粉、胶体硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和镁粉中的一种或多种。可选地，助溶剂为甲磺酸、富马酸、甘露醇、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯和单油酸酯中的一种或多种。可选地，硬化剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇和聚乙二醇中的一种或多种。可选地，止痛剂为阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布和塞来昔布中的一种或多种。可选地，吸收剂为硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙和轻质氧化镁中的一种或多种。稳定剂包括在一定时间能保持所期望的剂型属性的化合物，此属性包括但不限于可以在实验室检验的对机械的、化学的、和温度的损害的抗性。在某些实施例中稳定剂是抗氧化剂，如维生素E，其他合适的抗氧化剂包括苯甲醇、丁酸盐、苯醌及抗坏血酸等。防腐剂是抑制微生物生长的化合物，并通常加入到药物剂型中防止微生物生长。典型的防腐剂的量可根据USP和EU方法试验并确定。防腐剂包括但不限于山梨酸甲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐，其他的对羟苯甲酸脂如对羟基苯甲酸丁酯，酒精类如乙醇和苯醇，苯酚类化合物如酚，或四级化合物如氯化苯甲烃铵。着色剂提供组合物或剂型颜色，可以包括食品级颜料和食品级颜料吸收到一种合适的吸附剂如粘土或氧化铝上。着色剂的用量可以调节，如从约0.1％到约5％重量的组合物或从约0.1％到约1％重量的组合物。
在一个具体示例中，上述抗皮肤肿瘤药物的剂型为注射剂、片剂、膏剂或栓剂等，但不限于此。例如，在硬胶囊制备前，抗皮肤肿瘤化合物、助剂和载体可在充分混合后，用喷雾干燥法或其他干燥法制备成干粉，再将所设计的单位剂量填充或包裹于硬胶囊中。抗皮肤肿瘤化合物、助剂和载体亦可分别制备成干粉试剂，然后按比例以单位剂型填充或包裹于硬胶囊中。上述用喷雾干燥法等方法制备干粉的具体步骤在本领域技术人员所熟知的范围之内。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自-CO-时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000081
其制备方法包括以下步骤：将化合物1、化合物4、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)和双三氟乙酸碘苯在有机溶剂中反应，即得到抗皮肤肿瘤化合物A。优选地，上述有机溶剂为苯，在苯中反应制备产率更高。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自-CHOH-时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000082
其制备方法包括以下步骤：将抗肿瘤化合物A用还原剂进行还原，得到抗皮肤肿瘤化合物B。可选地，还原剂为硼氢化钠和/或四氢锂铝。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自-C(CH2)-时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000091
其制备方法包括以下步骤：将甲基三苯基溴化膦、THF和NaOtBu混合搅拌，然后缓慢加入抗皮肤肿瘤化合物A反应，得到抗皮肤肿瘤化合物C。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自咪唑取代的甲基时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000092
其制备方法包括以下步骤：将抗皮肤肿瘤化合物1j-2-66和CDI(N,N-羰基-二咪唑)溶于有机溶剂中，回流反应得到抗皮肤肿瘤化合物D。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自-COC(CH3)CH-时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000093
其制备方法包括以下步骤：将化合物1、化合物2、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)和双三氟乙酸碘苯在有机溶剂中反应得到化合物3，将化合物3、化合物4和强碱溶于有机溶剂中反应，得到抗皮肤肿瘤化合物E。
当上述抗皮肤肿瘤化合物中的R2选自1,2,3-三氮唑时，反应原理如下所示：
Figure BDA0002996626920000101
其制备方法包括以下步骤：将化合物6、NaN3和DMF混合，反应得到化合物7，将化合物7、化合物8、抗坏血酸钠溶于THF，加入三乙胺和硫酸铜，回流反应得到抗皮肤肿瘤化合物F。
本发明的抗皮肤肿瘤化合物均可有效地抑制皮肤肿瘤细胞的增殖，尤其是对于人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5和SK-Mel-28的半抑制浓度最低分别可达到130nM和80nM，证明其诱导皮肤肿瘤细胞凋亡的能力极强，可应用于制备抗皮肤肿瘤药物。
以下为具体实施例。
实施例1
Figure BDA0002996626920000102
将化合物1(888mg，5mmol)、化合物2(1.16g，20mmol)和TMSN3(1.15g，10mmol)溶于30mL苯中，在室温下于5～10分钟内分批加入双三氟乙酸碘苯(4.3g，10mmol)。在室温下搅拌24小时后，加入Et3N(12.5mL)，搅拌10分钟。减压除去溶剂，柱层析色谱法纯化获得化合物3(806mg，69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),3.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMSfound:234.0687。
将化合物3(58mg，0.25mmol)溶于3.1mL EtOH中，加入NaOH(50mg，1.25mmol)。搅拌5分钟后，加入化合物4(63mg，0.3mmol)。反应完成后，将混合物用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将其通过用石油/乙酸乙酯的柱色谱法纯化(7:3)得到E(87mg，82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(m,2H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.48-7.37(m,4H),7.33-7.26(m,3H),3.88(s,3H),2.82(s,3H),2.53(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.2,159.6,148.9,148.7,146.8,141.6,141.5,135.8,134.6,128.6,128.2,127.5,126.7,126.5,125.9,123.3,123.1,122.6,122.3,120.5,120.2,119.9,108.9,108.6,29.3,25.5,13.1；HRMSfound:425.1426。
使用实施例1得到的化合物进行CCK-8测试：取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果。结果发现，该化合物对SK-Mel-5的半抑制浓度为11.84μM。
实施例2
Figure BDA0002996626920000111
将2-甲基-7-氯喹啉(139mg,0.785mmol)、3-甲醛-9-甲基咔唑(657mg,3.14mmol)、叠氮三甲基硅烷(181mg,1.57mmol)溶于1.5mL苯中，10分钟内分批加入双三氟乙酸碘(675mg,1.57mmol)，室温下搅拌24小时，加入0.5mL三乙胺搅拌10分钟后浓缩，快速柱层析得到A(170mg,56％)。核磁共振谱为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.81(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ195.1,159.7,148.7,146.1,144.4,141.8,135.8,128.3,128.2,127.9,127.4,127.0,126.8,124.0,122.91,122.87,122.1,120.8,120.5,120.4,109.2,108.5,29.4,25.5；高分辨质谱HRMS为:385.1099,387.1075。
使用实施例2得到的化合物进行CCK-8测试：取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果。结果发现，该化合物对SK-Mel-5的半抑制浓度为6.79μM。
实施例3
Figure BDA0002996626920000121
在冰浴冷却下，将硼氢化钠(15mg，0.397mmol)分批添加至1j-2-65(56mg，0.145mmol)的甲醇(1.2mL)溶液中。搅拌3.5小时，减压除去溶剂。加入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，得到B(48mg，85％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.30(s,1H),3.82(s,3H),2.74(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.7,151.2,148.6,141.4,140.4,134.5,133.8,127.8,127.1,126.2,125.6,122.9,122.3,122.2,120.7,120.1,119.4,119.2,109.6,109.4,71.9,29.4,25.6；HRMS found:387.1270,389.1236。
使用实施例3得到的化合物进行CCK-8测试：分别取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5和SK-Mel-28，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物(20nM、50nM、100nM和200nM)，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果，以时间为横坐标，细胞活性(cell viability)为纵坐标作图。结果如图1和图2所示，柱状图从左至右依次为对照组(control)、20nM、50nM、100nM和200nM，可见该化合物对SK-Mel-5和SK-Mel-28均有较好的抑制效果，半抑制浓度分别为130nM和80nM。
动物实验检测实施例3得到的化合物的体内抑瘤活性：将Sk-Mel-5细胞(2×106个/只)皮下注射到BALB/c雌性裸鼠(5周龄)的右胁腹中。当肿瘤达到约50mm2时，每天腹膜内注射3mg/Kg化合物或等体积的玉米油(对照组control)。每隔一天记录一次肿瘤体积。每组6只小鼠，用公式V＝1/2(长度×宽2)计算肿瘤体积。当最大肿瘤体积达到1000mm2时，收集肿瘤并照相。结果如图3所示，实施例3的化合物能够有效抑制小鼠体内黑色素瘤的生长。
实施例4
Figure BDA0002996626920000141
将1j-2-66(18mg，0.047mmol)和CDI(10mg，0.060mmol)溶于无水MeCN(2mL)中，回流24小时。浓缩并用制备薄层色谱纯化得到产物D(19mg，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.39(m,3H),7.34-7.22(m,5H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),6.64(s,1H),3.88(s,3H),2.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.6,148.8,145.8,141.5,141.1,137.6,135.4,129.8,128.6,127.3,126.9,126.6,126.1,124.6,123.4,122.3,122.1,120.8,120.5,120.2,119.7,119.5,109.3,108.8,62.1,29.2,25.7；HRMS found:437.1524,439.1504。
使用实施例4得到的化合物进行CCK-8测试：取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果。结果发现，该化合物对SK-Mel-5的半抑制浓度为5.66μM。
实施例5
Figure BDA0002996626920000151
将甲基三苯基溴化膦(56mg)添加到干燥的圆底烧瓶中，抽真空，加入THF(1mL)。向该剧烈搅拌的非均相溶液中加入NaOtBu(15mg)，并将该反应在室温下搅拌15分钟，直到获得亮黄色的非均相混合物。将所得溶液冷却至0℃，并缓慢加入A(50mg，0.13mmol)。添加完成后，除去冷却浴，将反应搅拌24h，然后通过硅藻土过滤和浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物1j-2-68(36mg，72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,2H),6.07(s,1H),5.40(s,1H),3.86(s,3H),2.81(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.2,149.4,148.8,146.6,141.5,140.9,135.0,131.0,127.9,127.6,126.5,126.1,124.7,124.1,123.0,122.8,122.7,120.4,119.2,118.6,115.4,108.7,108.5,29.2,25.4；HRMS found:383.1306,385.1289。
使用实施例5得到的化合物进行CCK-8测试：取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果。结果发现，该化合物对SK-Mel-5的半抑制浓度为2.73μM。
实施例6
Figure BDA0002996626920000161
将化合物6(216mg，1mmol)和NaN3(204mg，3.1mmol)的DMF(1.2mL)混合物在95℃～100℃搅拌20h，然后与甲苯-水一起共沸真空蒸发。将残余物与水一起搅拌，过滤并充分干燥。快速色谱法得到化合物7(181mg，83％)，为淡棕色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.04(s,1H),2.75(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.3,149.0,145.9,136.3,127.3,126.3,123.3,118.1,109.1,25.4。
将化合物7(22mg，0.1mmol)、化合物8(21mg，0.1mmol)和L-抗坏血酸钠(2mg，0.01mmol)溶于THF(3mL)中，依次加入三乙胺(TEA)(0.2mL)和CuSO4(0.8mg，0.005mmol)。将混合物在回流下搅拌5小时。在真空下除去THF，并将粗品依次用水，石油醚和乙酸乙酯洗涤，得到1j-2-114(26mg，62％)，为棕色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.29(s,1H),8.19-8.16(m,2H),8.09-8.05(m,2H),7.58-7.49(m,4H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),3.91(s,3H),2.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.8,149.9,149.6,141.5,141.2,141.2,136.8,128.4,128.3,126.3,124.5,123.9,123.3,122.7,120.5,120.4,120.3,119.4,119.1,118.1,116.8,109.0,108.8,29.3,25.5。
使用实施例6得到的化合物进行CCK-8测试：取人皮肤恶性黑色素瘤细胞SK-Mel-5，用含10％胎小牛血清的培养基配成单细胞悬液，计数以每孔1500个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁后加入不同浓度的化合物，DMSO组加入最大药物相应体积，于0h、24h、48h、72h进行测定，在测定前加入10μL的CCK-8，孵育2小时后，在酶标仪上450nm波长测定各孔吸收值，记录结果。结果发现，该化合物对SK-Mel-5的半抑制浓度为4.352μM。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种抗皮肤肿瘤化合物，其特征在于，所述抗皮肤肿瘤化合物具有如下结构式I表示的结构：
Figure FDA0003788319510000011
其中，R1选自卤原子，所述R2选自咪唑取代的甲基、-CHOH-、-COC(CH3)CH-和1,2,3-三氮唑中的一种。
2.权利要求1所述的抗皮肤肿瘤化合物在制备抗皮肤肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述皮肤肿瘤为皮肤恶性黑色素瘤。
4.一种抗皮肤肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的抗皮肤肿瘤化合物。
5.根据权利要求4所述的抗皮肤肿瘤药物，其特征在于，所述抗皮肤肿瘤化合物在所述抗皮肤肿瘤药物中的质量百分比不大于99％。
6.根据权利要求4所述的抗皮肤肿瘤药物，其特征在于，抗皮肤肿瘤药物还包括载体和助剂。
7.根据权利要求6所述的抗皮肤肿瘤药物，其特征在于，所述载体为乳糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水中的一种或多种。
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