CN113166348B - 聚氨酯赋形剂 - Google Patents

聚氨酯赋形剂 Download PDF

Info

Publication number
CN113166348B
CN113166348B CN201980060443.0A CN201980060443A CN113166348B CN 113166348 B CN113166348 B CN 113166348B CN 201980060443 A CN201980060443 A CN 201980060443A CN 113166348 B CN113166348 B CN 113166348B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyurethane
mol
medical device
weight
aliphatic diol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980060443.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113166348A (zh
Inventor
雅各布·瑞飞
约翰·安德鲁·祖潘斯科
詹妮弗·艾尔-拉希德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN113166348A publication Critical patent/CN113166348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113166348B publication Critical patent/CN113166348B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/44—Polycarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/0895—Manufacture of polymers by continuous processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C08G18/12—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step using two or more compounds having active hydrogen in the first polymerisation step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/32—Polyhydroxy compounds; Polyamines; Hydroxyamines
    • C08G18/3203—Polyhydroxy compounds
    • C08G18/3206—Polyhydroxy compounds aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/4009—Two or more macromolecular compounds not provided for in one single group of groups C08G18/42 - C08G18/64
    • C08G18/4018—Mixtures of compounds of group C08G18/42 with compounds of group C08G18/48
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/4833—Polyethers containing oxyethylene units
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/73—Polyisocyanates or polyisothiocyanates acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/74—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic
    • C08G18/75—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic cycloaliphatic
    • C08G18/758—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic cycloaliphatic containing two or more cycloaliphatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

在一个实施方式中，聚氨酯包含以下的残基：i.脂族二异氰酸酯，ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和iv.扩链剂，其中所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。在一个实施方式中，所述聚氨酯基本上不含催化剂。在一个实施方式中，所述聚氨酯通过反应挤出形成。在一个实施方式中，医疗器械包含聚氨酯和生物活性剂。医疗器械、方法和聚氨酯可能会在最终产品的生物稳定性、药物释放曲线、健康和安全性以及加工速度或可重复性方面显示出优势。

Description

聚氨酯赋形剂
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2018年9月17日提交的美国临时专利申请62/732073和2018年9月28日提交的欧洲专利申请EP18197763.8的优先权的国际申请，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
所公开的发明涉及包含聚氨酯的医疗器械、聚氨酯本身、可用于形成聚氨酯、医疗器械的组合物，以及形成医疗器械和聚氨酯的方法。
背景技术
聚合物赋形剂通常用于医疗器械。典型的聚合物赋形剂的实例是乙烯-乙酸乙烯酯、硅酮或可降解的聚合物，例如PLLA或PLGA。聚合物赋形剂是合乎需要的，因为它们可以在无需定期患者干预的情况下实现药物的扩散控制、持续释放，从而增加对治疗的依从性。
聚氨酯赋形剂是已知的。聚氨酯赋形剂可以是生物可降解的或生物稳定的。生物稳定的聚氨酯赋形剂的实例可以在Ward等人的WO2012/066000中找到。生物稳定的赋形剂通常在生物活性剂的所需递送期完成后从体内提取。
发明内容
已知的聚氨酯赋形剂可能需要使用会引起细胞毒性的催化剂。另外，聚氨酯可以是疏水的并且不允许释放水溶性药物，或某些药物可能难溶于聚氨酯。此外，芳族硬链段的使用可能导致有害的亚甲基二苯胺的形成。
在一个实施方式中，提供的的聚氨酯具有良好的生物稳定性、140℃或更低的熔点以及100,000至500,000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，聚氨酯是生物稳定的。生物稳定是指聚氨酯在体内保持至少6个月的化学稳定性。在一个实施方式中，聚氨酯在体内生物稳定至少一年。在一个实施方式中，聚氨酯在植入后6个月至1年内是生物稳定的。在一个实施方式中，与含硅酮的材料和EVA相比，聚氨酯对水溶性药物提供改善的溶解度。
在一个实施方式中，聚氨酯包含以下的残基：
i.脂族二异氰酸酯，
ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，
iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
iv.扩链剂；
其中所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。在一个实施方式中，聚氨酯基本上不含催化剂。在一个实施方式中，聚氨酯不含催化剂。在一个实施方式中，聚氨酯是通过反应挤出形成的。在一个实施方式中，医疗器械包含聚氨酯和生物活性剂。
医疗器械、方法和聚氨酯可能会在最终产品的生物稳定性、药物释放曲线、健康和安全性以及加工速度或可重复性方面显示出优势。
具体实施方式
在一个实施方式中，医疗器械包含聚氨酯和生物活性剂。在一个实施方式中，聚氨酯与生物活性剂混合并通过熔融加工技术形成器械。熔融加工技术可以是(共)挤出、注射成型或3D打印，例如通过熔融沉积建模。在一个实施方式中，聚氨酯与生物活性剂混合并挤出以形成医疗器械。在一个实施方式中，医疗器械为杆、管或环的形状。在一个实施方式中，形成医疗器械的方法包括由包含聚氨酯和生物活性剂的熔体形成医疗器械的至少一部分的步骤。在一个实施方式中，形成医疗器械的方法包括从包含聚氨酯和生物活性剂的熔体挤出医疗器械的至少一部分的步骤。
该医疗器械可用于经由可植入设备持续释放药物。该医疗器械可以在上臂中植入或阴道内植入并可用作节育或抗病毒器械。
聚氨酯
根据一个实施方式，聚氨酯包含以下的残基：
i.脂族二异氰酸酯，
ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，
iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
iv.扩链剂；
其中所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。
在一个实施方式中，聚氨酯是通过使组合物聚合形成的，所述组合物包含：
i.通过使包含以下的预聚物组合物聚合而形成的预聚物：
1.脂族二异氰酸酯，
2.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，和
3.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，
ii.扩链剂；
在一个实施方式中，聚氨酯具有至少50℃、至少55℃、至少60℃，或至少63℃的熔融温度。在一个实施方式中，聚氨酯具有至多135℃、至多130℃、至多125℃、至多120℃、至多115℃、至多110℃、至多105℃、至多100℃、至多95℃、至多90℃、至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃，或至多65℃的熔融温度。
在一个实施方式中，聚氨酯具有至少125,000g/mol、至少150,000g/mol、至少175,000g/mol、至少200,000g/mol、至少225,000g/mol、至少250,000g/mol、至少275,000g/mol、至少300,000g/mol、至少325,000g/mol，或至少350,000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，聚氨酯具有至多475,000g/mol、至多450,000g/mol、至多425,000g/mol、至多400,000g/mol、至多375,000g/mol、至多350,000g/mol、至多325,000g/mol、至多300,000g/mol、至多275,000g/mol，或至多250,000g/mol的重均分子量。
聚氨酯通常通过如下形成：首先使包含脂族二异氰酸酯、包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇和包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的预聚物组合物聚合来形成预聚物。然后使预聚物与扩链剂反应以形成具有所需分子量的聚氨酯。在一个实施方式中，聚氨酯是直链的。在一个实施方式中，聚氨酯是支链的。
在一个实施方式中，聚氨酯或医疗器械基本上不含催化剂。在一个实施方式中，聚氨酯或医疗器械不含催化剂。催化剂的实例是辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡和胺催化剂。
在一个实施方式中，预聚物的NCO/OH比为至少0.95且至多1.01。在一个实施方式中，预聚物的NCO/OH比为至少0.96、至少0.97、至少0.98、至少0.99或至少0.995。在一个实施方式中，预聚物的NCO/OH比为至多1.0。
在一个实施方式中，使用加工助剂。在一个实施方式中，加工助剂是蜡。示例性的蜡是双硬脂酰胺蜡或聚乙烯蜡。因此，在一个实施方式中，医疗器械包括加工助剂。
在一个实施方式中，聚氨酯是通过在挤出机中将预聚物和扩链剂的流合并而通过反应性挤出而形成的。在反应性挤出之后，预期约0.01-0.1重量％的未反应的异氰酸酯将保留在聚氨酯中。
在一个实施方式中，然后通过在至多90℃的温度下使聚氨酯后固化，使该未反应的异氰酸酯充分反应。在一个实施方式中，后固化在至少50℃、至少55℃或至少59℃的温度下进行。在一个实施方式中，后固化在至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃或至多65℃的温度下进行。
在一个实施方式中，进行后固化直至聚氨酯的微观结构完全形成，换言之，直到硬(含异氰酸酯)嵌段和软(含聚碳酸酯或聚环氧乙烷)嵌段充分相分离。在一个实施方式中，后固化的持续时间为至少48小时或至少72小时。在一个实施方式中，后固化的持续时间为48至96小时。材料后固化是否充分将取决于持续时间和温度。
典型的反应性挤出机允许改变各种熔体区和板的温度。理想的温度设置将根据反应性挤出机的设计和聚合物熔体的特性而有所不同。
使用实施例中详述的方法通过DSC测量聚氨酯的熔点。获得了两个与熔融温度有关的值：Tm起点(onset)和Tm偏移(offset)。Tm起点对应于聚氨酯的结晶域的熔融起点。Tm偏移对应于基本上所有聚氨酯的结晶域都熔融，即聚氨酯完全熔融的温度。在整个申请中，熔融温度被定义为Tm偏移，即聚氨酯完全熔融的温度。在多个熔融峰的情况下，并且因此在多个Tm起点和Tm偏移的情况下，最高的Tm偏移对应于聚氨酯的熔融温度。
在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至少95℃、至少100℃、至少105℃、至少110℃或至少113℃的熔融温度。在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至多135℃、至多130℃、至多125℃、至多120℃、至多115℃或至多110℃的熔融温度。
在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少62℃或至少63℃的熔融温度起点(Tm起点)。在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至多110℃、至多105℃、至多100℃、至多95℃、至多90℃、至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃或至多65℃的熔融温度起点(Tm起点)。
在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至少125,000g/mol、至少150,000g/mol、至少175,000g/mol、至少200,000g/mol、至少225,000g/mol、至少250,000g/mol、至少275,000g/mol、至少300,000g/mol、至少325,000g/mol或至少350,000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，聚氨酯在后固化后具有至多475,000g/mol、至多450,000g/mol、至多425,000g/mol、至多400,000g/mol、至多375,000g/mol、至多350,000g/mol、至多325,000g/mol、至多300,000g/mol、至多275,000g/mol或至多250,000g/mol的重均分子量。
在一个实施方式中，聚氨酯包含以下组分的残基。
脂族二异氰酸酯组分
聚氨酯包含脂族二异氰酸酯的残基。在一个实施方式中，脂族二异氰酸酯每分子包含平均至少1.9个异氰酸酯基团，并且每分子包含平均小于2.7个异氰酸酯基团。
在一个实施方式中，脂族二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1,4-二异氰酸酯、环己烷-1,4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或其混合物。在一个实施方式中，脂族二异氰酸酯由六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1,4-二异氰酸酯、环己烷-1,4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或其混合物组成。在一个实施方式中，脂族二异氰酸酯由二环己基甲烷-4,4′-二异氰酸酯组成。
在一个实施方式中，二异氰酸酯的分子量为100至500g/mol。在一个实施方式中，二异氰酸酯的分子量为150至260g/mol。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少10重量％、至少20重量％、至少25重量％或至少30重量％的脂族二异氰酸酯的残基。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多50重量％、至多45重量％、至多40重量％或至多35重量％的脂族二异氰酸酯的残基。在一个实施方式中，基于所述组合物的总重量，预聚物组合物包含至少10重量％、至少20重量％、至少25重量％或至少30重量％的脂族二异氰酸酯。在一个实施方式中，基于所述组合物的总重量，预聚物组合物包含至多50重量％、至多45重量％、至多40重量％或至多35重量％的脂族二异氰酸酯。
包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇
聚氨酯包含含有聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基。通常，二醇包含两个OH基团和聚(环氧乙烷)主链。OH基团可以直接连接到主链上，或可以被连接基分开。例如，羟烷基封端的聚(环氧乙烷)是包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇。
在一个实施方式中，包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有500至2000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有至少600g/mol、至少650g/mol、至少750g/mol、至少800g/mol、至少900g/mol或至少950g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有至多1900g/mol、至多1800g/mol、至多1700g/mol、至多1600g/mol、至多1500g/mol、至多1400g/mol、至多1300g/mol或至多1200g/mol的重均分子量。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％或至少6重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多15重量％、至多12重量％、至多10重量％或至多9重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基。在一个实施方式中，包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇以基于所述组合物的总重量至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％或至少6重量％的量存在。在一个实施方式中，包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇以基于所述组合物的总重量至多15重量％、至多12重量％、至多10重量％或至多9重量％的量存在。
包含聚碳酸酯部分的脂族二醇
聚氨酯包含含有聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基。通常，二醇包含两个OH基团和聚碳酸酯主链。OH基团可以直接连接到主链上或可以被连接基分开。例如，羟烷基封端的聚碳酸酯是包含聚碳酸酯部分的脂族二醇。
在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有500至2000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有至少600g/mol、至少650g/mol、至少750g/mol、至少800g/mol、至少900g/mol或至少950g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有至多1900g/mol、至多1800g/mol、至多1700g/mol、至多1600g/mol、至多1500g/mol、至多1400g/mol、至多1300g/mol或至多1200g/mol的重均分子量。
在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的重均分子量与包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的重均分子量相差不大于250g/mol，不大于200g/mol，不大于150g/mol，不大于100g/mol，或不大于50g/mol。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少45重量％或至少50重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多70重量％、至多65重量％、至多60重量％或至多55重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基。在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇以基于所述组合物的总重量至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少45重量％或至少50重量％的量存在。在一个实施方式中，包含聚碳酸酯部分的脂族二醇以基于所述组合物的总重量至多70重量％、至多65重量％、至多60重量％或至多55重量％的量存在。
扩链剂
聚氨酯包含扩链剂的残基。扩链剂是具有2至20个碳原子的链烷二醇，其中一个或多个碳原子可以被氧取代。在一个实施方式中，扩链剂具有至少60g/mol、至少70g/mol、至少80g/mol、至少90g/mol或至少100g/mol的分子量。在一个实施方式中，扩链剂具有至多500g/mol、至多400g/mol、至多300g/mol、至多200g/mol或至多150g/mol的分子量。
在一个实施方式中，扩链剂包括乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇或1,8-辛二醇。在一个实施方式中，扩链剂由乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇或1,8-辛二醇或其混合物组成。在一个实施方式中，扩链剂由1,4-丁二醇、1,6-己二醇或其混合物组成。
在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的扩链剂的残基。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多12重量％、至多10重量％、至多9重量％、至多8重量％、至多7重量％或至多6重量％的扩链剂的残基。在一个实施方式中，基于组合物的总重量，所述组合物包含至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的扩链剂。在一个实施方式中，基于组合物的总重量，所述组合物包含至多12重量％、至多10重量％、至多9重量％、至多8重量％、至多7重量％或至多6重量％的扩链剂。
聚氨酯的其他可选特点
在一个实施方式中，聚氨酯不含硅酮。在一个实施方式中，聚氨酯基本上不含硅酮。在一个实施方式中，该组合物不含含硅酮的部分。在一个实施方式中，该组合物基本上不含含硅酮的部分。在一个实施方式中，基于组合物的总重量，该组合物包含小于0.1重量％的硅酮含硅酮的部分。
在一个实施方式中，聚氨酯不含端基。端基是独立存在于分子末端的部分。端基对于主链中的部分可能是独特的。端基可通过如下形成：使形成聚合物主链后存在的末端异氰酸酯基与单官能部分上的核心活性基反应。例如，末端异氰酸酯基可以与1-辛醇或辛胺反应以形成C8烷基端基。端基还可以由在形成聚氨酯的制剂中包含链终止剂(例如单官能醇)产生。例如，用于形成聚氨酯的制剂可包含二异氰酸酯、聚合物脂族二醇、扩链剂和单官能醇。
在一个实施方式中，聚氨酯不含端基。在一个实施方式中，聚氨酯基本上不含端基。在一个实施方式中，基于聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含小于0.1重量％的端基。
生物活性剂
在一个实施方式中，医疗器械包含聚氨酯和生物活性剂。在一个实施方式中，生物活性剂分散在聚氨酯中。在一个实施方式中，生物活性剂被溶解在聚氨酯中。在一个实施方式中，聚氨酯中生物活性剂的量超过药物在聚氨酯中的溶解度极限。
生物活性剂的实例是麻醉剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、避孕剂、激素或激素原，或其组合。
在一个实施方式中，生物活性剂的熔融温度高于聚氨酯的熔融温度。在一个实施方式中，生物活性剂的熔融温度为150℃至200℃。
下面的实施例进一步阐明本发明的实施方式，但是当然不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。
实施例
测量方法
分子量.重均分子量根据ISO 13885-1：2008通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量。
NCO/OH.NCO值根据ASTM D 2572-97测量。羟基值分别根据ISO 4629-1978滴定测定。
熔点.熔点通过差示扫描量热法(DSC)测量。使用TA Instruments DiscoveryQ200进行测量。将丸粒称重并密封在铝盘中。将样品以10℃/min的斜坡速率从室温冷却至-90℃。然后将样品以10℃/min加热至250℃，然后再次以10℃/min冷却至-90℃。然后将样品以10℃/min再次加热(第二次加热运行)至250℃。在第二次加热运行中确定材料的Tg、Tm起点和Tm偏移。Tm起点是由于熔融开始而使热流与温度曲线变化的拐点。Tm偏移是聚氨酯完全熔融后热流与温度曲线返回其正常轨迹的点。
硬度.使用PTC仪器#307L型，ASTM A型硬度计。将膜样品放在1kg配重对面的邵氏A硬度平台上。在不同的位置至少要完成5次测量，然后取平均值。测试两个单独的样品，并对结果取平均值。
拉伸模量、拉伸断裂伸长率和拉伸强度根据ASTM D638测量。
熔体流动指数.熔体流动是以每10分钟聚合物挤出物(g)的方式确定聚合物的流动特性。熔体流动指数是根据ASTM 1238的修改版进行测量的。取决于所测试的聚合物，利用不同的重量负载完成该测试。将该聚合物装入熔融指数仪的料筒中并使其完全熔融。然后，操作员以一定的时间增量手动切割材料。然后将每个样品切块称重。材料中至少要切割两次；优选地，进行三个切割。然后将每个样品切块的质量相乘以确定10分钟时间内的样品质量。将这些值取平均值，并报告为熔体流动指数。
实施例1
预聚物合成
预聚物的组成示于表1-1中。重量％基于预聚物的总重量。聚碳酸酯多元醇是Daicel的CD210。在合成前，将聚碳酸酯二醇和聚乙二醇加热并用氮气鼓泡以除去残留的水。在开始预聚物合成前，通过Karl Fischer滴定法对材料进行测试，以确保水含量≤150ppm。
在氮气流下，将HMDI装入40加仑的Myers混合器反应器中，并加热至75℃。然后将聚碳酸酯二醇以1.0kg/min的速率加入反应器中。然后将聚乙二醇以1.0kg/min的速率加入反应器中。一旦完成聚乙二醇的添加，就将反应器加热至82℃，并且将预聚物组分混合30分钟。使用真空将预聚物脱气并分配到压力罐中。
表1-1-预聚物组成
Figure BDA0002978020360000111
预聚物的理论分子量为1524g/mol。
聚氨酯的反应挤出
预聚物和扩链剂(丁二醇，MW＝90.12g/mol)的物流在Leistritz挤出公司微型27挤出机中合并。改变预聚物与扩链剂的比率以获得具有不同NCO/OH比的聚氨酯。在表1-2中显示在1.01NCO/OH下的聚氨酯的近似最终组成。
表1-2-最终聚氨酯组分
Figure BDA0002978020360000121
在离开挤出机后，预期聚氨酯具有0.01-0.1重量％的未反应的异氰酸酯。然后，通过在所述固化温度下进行后固化，使未反应的异氰酸酯充分反应。
所得聚氨酯的熔点示于表1-3中。
表1-3-通过反应挤出形成的聚氨酯的熔点。
Figure BDA0002978020360000122
发现所产生的聚氨酯能够在较低的温度下进行后固化并且得到比其他聚氨酯低得多的熔点，而其他聚氨酯的熔点通常超过180℃。
聚氨酯的其他性质示于表1-4。nm＝未测量
表1-4-通过反应挤出形成的聚氨酯的进一步测量的性质
Figure BDA0002978020360000131
Figure BDA0002978020360000141
实施例2
聚氨酯的形成
通过用氮气鼓泡从聚碳酸酯二醇(CD210，MW 967.24g/mol)、聚乙二醇(PEG-1000，MW 1003g/mol)和扩链剂丁二醇(MW 90.12g/mol)除去水分。将聚碳酸酯二醇装入开放的、干燥的400mL釜反应器中。然后组装反应器并加热至70℃的内部温度。一旦达到设定点，将异氰酸酯(二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(HMDI)或六亚甲基二异氰酸酯(HDI))缓慢加入反应器中。注意到放热，然后将加热套(mantle)设定为85℃并混合两个小时。然后将聚乙二醇加入反应器，注意放热，并将预聚物混合两个小时。
使用高速混合器(Silverson LR5)，将丁二醇在5000rpm下共混到每种预聚物中3分钟。将样品浇铸到模具中，然后放入烤箱中。
形成的聚氨酯示于表2-1中。量以基于所述聚氨酯的总重量的重量％计。
表2-1-实施例2聚氨酯
Figure BDA0002978020360000142
在80℃下固化48小时然后在通风橱中冷却样品24小时后，测量硬度和熔融温度。结果示于表2-2。
表2-2-在80℃固化48小时后的结果
样品 硬度(邵氏A) Tm起点(℃) Tm偏移(℃)
2A 80.5 46.1 126.9
2B 80.2 47.2 119.1
2C 80.6 50.5 123.8
2D 89.2 nm nm
在60℃下固化72小时而不是如上所述在48小时下固化80小时后，测量熔融温度。对于样品2A和2C，预期硬度是相同的并且Tm偏移基本上是相同的。Tm起点显著增加。据信，在80℃下48小时后，充分定义聚合物的体积性质，例如硬度和Tm偏移，但此时微结构并未完全形成。在表2-3中显示在60℃下72小时后的结果。
表2-3-在60℃下固化72小时后的结果
样品 Tm起点(℃) Tm偏移(℃)
2A 71.2 124.7
2B 72.6 97.3
2C 71.9 125.8
2D nm nm
示例性实施方式的附加描述
1.一种医疗器械，包括：
a.聚氨酯，所述聚氨酯包含以下的残基：
i.脂族二异氰酸酯，
ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，
iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
iv.扩链剂；和
b.生物活性剂，
其中所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。
2.聚氨酯，所述聚氨酯包含以下的残基：
i.脂族二异氰酸酯，
ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，
iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
iv.扩链剂；
其中所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。
3.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯通过使包含以下的组合物聚合而形成：
i.预聚物，所述预聚物通过使包含如下的预聚物组合物聚合而形成：
1.脂族二异氰酸酯，
2.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，和
3.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
ii.扩链剂。
4.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯通过使不含或基本上不含催化剂的组合物聚合而形成。
5.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯通过反应性挤出形成。
6.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯的熔融温度为至少95℃、至少100℃、至少105℃、至少110℃或至少113℃。
7.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯的熔融温度为至多135℃、至多130℃、至多125℃、至多120℃、至多115℃或至多110℃。
8.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯在后固化后具有至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少62℃或至少63℃的熔融温度起点(Tm起点)。
9.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯在后固化后具有至多110℃、至多105℃、至多100℃、至多95℃、至多90℃、至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃或至多65℃的熔融温度起点(Tm起点)。
10.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯方法，其中所述聚氨酯具有至少125,000g/mol、至少150,000g/mol、至少175,000g/mol、至少200,000g/mol、至少225,000g/mol、至少250,000g/mol、至少275,000g/mol、至少300,000g/mol、至少325,000g/mol或至少350,000g/mol的重均分子量。
11.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械或聚氨酯，其中所述聚氨酯具有至多475,000g/mol、至多450,000g/mol、至多425,000g/mol、至多400,000g/mol、至多375,000g/mol、至多350,000g/mol、至多325,000g/mol、至多300,000g/mol、至多275,000g/mol或至多250,000g/mol的重均分子量。
12.一种形成适用于医疗器械的聚氨酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a.反应挤出包含以下的组合物：
i.预聚物，所述预聚物由包含如下的预聚物组合物形成的：
1.脂族二异氰酸酯，
2.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，和
3.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
ii.扩链剂；
从而形成聚氨酯，其中所述组合物基本上不含催化剂，
b.在至多90℃的温度下对聚氨酯进行后固化，并且
其中，在后固化后，所述聚氨酯的熔融温度为140℃或更低，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。
13.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化在至少50℃、至少55℃或至少59℃的温度下进行。
14.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化在至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃或至多65℃的温度下进行。
15.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至少95℃、至少100℃、至少105℃、至少110℃或至少113℃的熔融温度。
16.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至多135℃、至多130℃、至多125℃、至多120℃、至多115℃或至多110℃的熔融温度。
17.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中发生后固化直至所述聚氨酯的微观结构完全形成。
18.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化的持续时间为至少48小时。
19.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化的持续时间为至少72小时。
20.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化的持续时间为48至96小时。
21.根据前述示例性实施方式中任一个的方法，其中后固化的持续时间为72至96小时。
22.通过前述示例性实施方式中任一个的方法形成的聚氨酯。
23.一种形成医疗器械的方法，所述方法包括由包含根据前述权利要求中任一项所述的聚氨酯和生物活性剂的熔体形成医疗器械的至少一部分的步骤。
24.根据前述示例性实施方式的方法，其中所述方法包括对所述熔体进行熔体加工，优选通过(共)挤出、注射成型或3D打印。
25.通过前述示例性实施方式中任一个的方法形成的医疗器械。
26.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至少125,000g/mol、至少150,000g/mol、至少175,000g/mol、至少200,000g/mol、至少225,000g/mol、至少250,000g/mol、至少275,000g/mol、至少300,000g/mol、至少325,000g/mol或至少350,000g/mol的重均分子量。
27.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至多475,000g/mol、至多450,000g/mol、至多425,000g/mol、至多400,000g/mol、至多375,000g/mol、至多350,000g/mol、至多325,000g/mol、至多300,000g/mol、至多275,000g/mol或至多250,000g/mol的重均分子量。
28.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯具有至少95℃、至少100℃、至少105℃、至少110℃或至少113℃的熔融温度。
29.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯具有至多135℃、至多130℃、至多125℃、至多120℃、至多115℃或至多110℃的熔融温度。
30.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少62℃或至少63℃的熔融温度起点(Tm起点)。
31.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在后固化后具有至多110℃、至多105℃、至多100℃、至多95℃、至多90℃、至多85℃、至多80℃、至多75℃、至多70℃或至多65℃的熔融温度起点(Tm起点)。
32.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯是生物稳定的。
33.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在体内生物稳定至少一年。
34.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯在体内生物稳定6至12个月。
35.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯基本上不含催化剂。
36.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯不含催化剂。
37.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述预聚物的NCO/OH比为至少0.95且至多1.01。
38.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述预聚物的NCO/OH比为至少0.96、至少0.97、至少0.98、至少0.99或至少0.995。
39.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述预聚物的NCO/OH比为至多1.0。
40.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯由以下的残基组成：
i.脂族二异氰酸酯，
ii.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，
iii.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
iv.扩链剂。
41.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述组合物由以下组成：
i.预聚物，所述预聚物由以下组成的组合物形成：
1.脂族二异氰酸酯，
2.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，和
3.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
ii.扩链剂。
42.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚合物基本上不含包含除聚(环氧乙烷)部分或聚碳酸酯部分以外的部分的二醇。
43.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1,4-二异氰酸酯、环己烷-1,4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4,4’-二异氰酸酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或其混合物。
44.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯由六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基-1,4-二异氰酸酯、环己烷-1,4-二异氰酸酯、二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或其混合物组成。
45.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4,4'-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或其混合物。
46.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯由六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷4,4'-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或其混合物组成。
47.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯由二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯组成。
48.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯每分子包含平均1.9-2.7个异氰酸酯基团。
49.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述脂族二异氰酸酯的分子量为100至500g/mol，或150至260g/mol。
50.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少10重量％、至少20重量％、至少25重量％或至少30重量％的脂族二异氰酸酯的残基。
51.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多50重量％，至多45重量％，至多40重量％或至多35重量％的脂族二异氰酸酯的残基。
52.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述预聚物组合物包含至少10重量％、至少20重量％、至少25重量％或至少30重量％的脂族二异氰酸酯。
53.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量、所述预聚物组合物包含至多50重量％、至多45重量％、至多40重量％或至多35重量％的脂族二异氰酸酯。
54.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有500至2000g/mol的重均分子量。
55.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有至少600g/mol、至少650g/mol、至少750g/mol、至少800g/mol、至少900g/mol，或至少950g/mol的重均分子量。
56.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇具有至多1900g/mol、至多1800g/mol、至多1700g/mol、至多1600g/mol、至多1500g/mol、至多1400g/mol、至多1300g/mol，或至多1200g/mol的重均分子量。
57.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％，或至少6重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基。
58.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多15重量％、至多12重量％、至多10重量％，或至多9重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基。
59.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇以至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％或至少6重量％的量存在。
60.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇以至多15重量％、至多12重量％、至多10重量％或至多9重量％的量存在。
61.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有500至2000g/mol的重均分子量。
62.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有至少600g/mol、至少650g/mol、至少750g/mol、至少800g/mol、至少900g/mol，或至少950g/mol的重均分子量。
63.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇具有至多1900g/mol、至多1800g/mol、至多1700g/mol、至多1600g/mol、至多1500g/mol、至多1400g/mol、至多1300g/mol，或至多1200g/mol的重均分子量。
64.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少45重量％，或至少50重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基。
65.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多70重量％、至多65重量％、至多60重量％，或至多55重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基。
66.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇以至少30重量％、至少35重量％、至少40重量％、至少45重量％，或至少50重量％的量存在。
67.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇以至多70重量％、至多65重量％、至多60重量％或至多55重量％的量存在。
68.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的重均分子量与所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的重均分子量相差不大于250g/mol、不大于200g/mol、不大于150g/mol、不大于100g/mol，或不大于50g/mol。
69.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述扩链剂的分子量为至少60g/mol、至少70g/mol、至少80g/mol、至少90g/mol，或至少100g/mol。
70.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述扩链剂的分子量为至多500g/mol、至多400g/mol、至多300g/mol、至多200g/mol，或至多150g/mol。
71.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述扩链剂包括乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇或1,8-辛二醇。
72.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述扩链剂由乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇或1,8-辛二醇或其混合物组成。
73.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述扩链剂由1,4-丁二醇、1,6-己二醇或其混合物组成。
74.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的扩链剂的残基。
75.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述聚氨酯的总重量，所述聚氨酯包含至多12重量％、至多10重量％、至多9重量％、至多8重量％、至多7重量％或至多6重量％的扩链剂的残基。
76.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包含至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的扩链剂。
77.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量、所述组合物包含至多12重量％、至多10重量％、至多9重量％、至多8重量％、至多7重量％或至多6重量％的扩链剂。
78.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯基本上不含硅酮。
79.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述组合物不含硅酮。
80.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述组合物不含含硅酮的部分。
81.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述组合物基本上不含含硅酮的部分。
82.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包含小于0.1重量％的含硅酮的部分。
83.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯不含端基。
84.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯基本上不含端基。
85.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氨酯包含小于0.1重量％的端基。
86.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯是直链的。
87.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械、聚氨酯或方法，其中所述聚氨酯是支链的。
88.由前述示例性实施方式中任一个的方法形成的聚氨酯。
89.一种医疗器械，所述医疗器械包含通过前述示例性实施方式中任一个的方法形成的聚氨酯。
90.一种医疗器械，其包含根据前述示例性实施方式中任一个的聚氨酯和生物活性剂。
91.一种形成医疗器械的方法，所述方法包括从包含根据前述示例性实施方式中任一个的聚氨酯和生物活性剂的熔体挤出医疗器械的至少一部分的步骤。
92.根据前述示例性实施方式中任一个的方法或医疗器械，其中所述生物活性剂分散在所述聚氨酯中。
93.根据前述示例性实施方式中任一个的方法或医疗器械，其中所述生物活性剂被溶解在所述聚氨酯中。
94.根据前述示例性实施方式中任一个的方法或医疗器械，其中生物活性剂在所述聚氨酯中的量超过药物在所述聚氨酯中的溶解度极限。
95.根据前述示例性实施方式中任一个的方法或医疗器械，其中所述生物活性剂的熔融温度高于所述聚氨酯的熔融温度。
96.根据前述示例性实施方式中任一个的方法或医疗器械，其中所述生物活性剂的熔融温度为150℃至200℃。
97.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械，其中所述医疗器械不含催化剂。
98.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械，其中所述医疗器械基本上不含催化剂。
99.根据前述示例性实施方式中任一个的医疗器械，其中所述医疗器械为杆、管或环的形状。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)，不使用数量词以及术语“一”和“一个”和“类似”的使用应理解为涵盖单数和复数，除非在本文中另有指出或与上下文明显矛盾。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，表示“包括但不限于”)。除非在本文中另外指出，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明是必不可少的。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。那些优选的实施方式的变化通过阅读前述说明对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变化，并且发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。尽管某些可选特点被描述为本发明的实施方式，但是该描述意在包括并具体公开这些实施方式的所有组合，除非另外明确指出不可能或物理上是不可能的。

Claims (20)

1.一种形成适用于医疗器械的聚氨酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a.反应挤出包含以下的组合物：
i.由预聚物组合物形成的预聚物，所述预聚物组合物包含：
1.脂族二异氰酸酯，
2.包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇，和
3.包含聚碳酸酯部分的脂族二醇，和
ii.扩链剂；
从而形成聚氨酯，其中所述组合物基本上不含催化剂，
b.在55℃至90℃的温度下对所述聚氨酯进行后固化，
并且其中，在后固化后，所述聚氨酯的熔融温度为95℃至140℃，并且重均分子量为100,000至500,000g/mol。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚氨酯具有110℃至130℃的熔融温度偏移(Tm偏移)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯具有60℃至85℃的熔融温度起点(Tm起点)。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述后固化的持续时间为至少48小时。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯的重均分子量为至少150,000g/mol。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯的重均分子量为150,000g/mol至400,000g/mol。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯的重均分子量为200,000g/mol至400,000g/mol。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯是生物稳定的。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯包含：
i.20重量％至45重量％的脂族二异氰酸酯的残基，
ii.3重量％至15重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基，
iii.30重量％至70重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基，和
iv.1重量％至10重量％的扩链剂的残基，
其中所述量基于所述聚氨酯的总重量。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯由以下组成：
i.20重量％至45重量％的脂族二异氰酸酯的残基，
ii.3重量％至15重量％的包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的残基，
iii.30重量％至70重量％的包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的残基，和
iv.1重量％至10重量％的扩链剂的残基，
其中所述量基于所述聚氨酯的总重量。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述包含聚(环氧乙烷)部分的脂族二醇的重均分子量为500至2000g/mol。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述包含聚碳酸酯部分的脂族二醇的重均分子量为500至2000g/mol。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚氨酯不含硅酮。
14.一种形成医疗器械的方法，所述方法包括从包含生物活性剂和聚氨酯的熔体挤出医疗器械的至少一部分的步骤，所述聚氨酯是通过权利要求1或2所述的方法形成的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中生物活性剂在所述聚氨酯中的量超过所述生物活性剂在所述聚氨酯中的溶解度极限。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述生物活性剂的熔融温度高于所述聚氨酯的熔融温度。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述生物活性剂的熔融温度为150℃至200℃。
18.通过权利要求17所述方法形成的医疗器械。
19.根据权利要求18所述的医疗器械，其中所述医疗器械基本上不含催化剂。
20.根据权利要求18所述的医疗器械，其中所述医疗器械不含催化剂。
CN201980060443.0A 2018-09-17 2019-09-16 聚氨酯赋形剂 Active CN113166348B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862732073P 2018-09-17 2018-09-17
US62/732,073 2018-09-17
EP18197763 2018-09-28
EP18197763.8 2018-09-28
PCT/US2019/051289 WO2020060923A1 (en) 2018-09-17 2019-09-16 Polyurethane excipient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113166348A CN113166348A (zh) 2021-07-23
CN113166348B true CN113166348B (zh) 2023-03-21

Family

ID=68073230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980060443.0A Active CN113166348B (zh) 2018-09-17 2019-09-16 聚氨酯赋形剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220054638A1 (zh)
EP (1) EP3853275A1 (zh)
JP (1) JP7387960B2 (zh)
CN (1) CN113166348B (zh)
AU (1) AU2019345248A1 (zh)
CA (1) CA3112988A1 (zh)
WO (1) WO2020060923A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3116715A1 (fr) * 2020-11-30 2022-06-03 Polymerexpert Sa Polymère apte à former un revêtement glissant pour injecteur ophtalmique
DE102021109750A1 (de) * 2021-04-19 2022-10-20 Voith Patent Gmbh Polyurethan, Walzenbezug und Herstellungsverfahren
JP2023081761A (ja) * 2021-12-01 2023-06-13 第一工業製薬株式会社 医療機器

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101484493A (zh) * 2006-07-05 2009-07-15 控制治疗（苏格兰）有限公司 亲水性聚氨酯组合物
CN101554483A (zh) * 2008-04-08 2009-10-14 拜尔材料科学股份公司 具有抗微生物聚氨酯涂层的医疗器械
WO2012066000A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Dsm Ip Assets B.V. Intravaginal drug delivery device comprising a polyurethane copolymer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013112381A2 (en) * 2012-01-24 2013-08-01 Bvw Holding Ag New class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects
US20140342110A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Chemtura Corporation Thermoplastic Polyurethane From Low Free Monomer Prepolymer
EP3052084A1 (en) * 2013-09-30 2016-08-10 Universiteit Gent Polyurethanes as oral drug delivery platform

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101484493A (zh) * 2006-07-05 2009-07-15 控制治疗（苏格兰）有限公司 亲水性聚氨酯组合物
CN101554483A (zh) * 2008-04-08 2009-10-14 拜尔材料科学股份公司 具有抗微生物聚氨酯涂层的医疗器械
WO2012066000A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Dsm Ip Assets B.V. Intravaginal drug delivery device comprising a polyurethane copolymer

Also Published As

Publication number Publication date
CN113166348A (zh) 2021-07-23
CA3112988A1 (en) 2020-03-26
US20220054638A1 (en) 2022-02-24
WO2020060923A1 (en) 2020-03-26
JP2022500394A (ja) 2022-01-04
JP7387960B2 (ja) 2023-11-29
AU2019345248A1 (en) 2021-05-20
EP3853275A1 (en) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113166348B (zh) 聚氨酯赋形剂
Loh et al. Synthesis and water-swelling of thermo-responsive poly (ester urethane) s containing poly (ε-caprolactone), poly (ethylene glycol) and poly (propylene glycol)
Ojha et al. Syntheses and characterization of novel biostable polyisobutylene based thermoplastic polyurethanes
US6258917B1 (en) Extrudable thermoplastic elastomeric urea-extended polyurethane
EP3362493B1 (en) Thermoplastic polyurethane materials for forming medical devices
JP2013079381A (ja) ゲル強度に優れた温度及びｐＨ敏感性ブロック共重合体及びその製造方法、並びにそれを用いた薬物伝達体
Zhang et al. Novel interpenetrating networks with shape‐memory properties
TWI796441B (zh) 熱塑性聚胺基甲酸酯組成物及降低熱塑性聚胺基甲酸酯之壓縮永久變形的方法
CA2255832C (en) Extrudable thermoplastic elastomeric urea-extended polyurethane
TW200418896A (en) Monolithic thermoplastic ether polyurethane having high water vapor transmission
EP3433294B1 (en) Melt processable thermoplastic polyurethane-urea elastomers
JP3012442B2 (ja) 耐衝撃性ポリウレタン
TW201641653A (zh) 用於熱熔黏著劑之結晶性熱塑性聚胺基甲酸酯組成物
CN114206968A (zh) 热塑性聚氨基甲酸酯和用于制备热塑性聚氨基甲酸酯和其组分的方法
TWI770132B (zh) 結晶熱塑性聚胺基甲酸酯物件及製造細絲的方法
Abouzahr et al. Segmented copolymers with emphasis on segmented polyurethanes
CA3149322A1 (en) Thermoplastic polyurethane containing a polysiloxane caprolactone polyol

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant