CN113164609A - 包含ω-3脂肪酸乙酯的半氟化烷烃组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含ω‑3脂肪酸乙酯的组合物、特别是基于半氟化烷烃的组合物。本发明的组合物可以是可用于治疗眼部疾病或病症的局部眼科组合物。本发明还提供了包含此类组合物的试剂盒。
Description
描述
技术领域
本发明涉及包含ω-3脂肪酸乙酯的组合物、特别是基于半氟化烷烃的组合物的领域。特别地，本发明的组合物可以是可用于治疗眼部疾病或病症的局部眼科组合物。
背景技术
ω-3脂肪酸化合物可用于药物和治疗应用领域。这些化合物的配制品和这些化合物的长期储存由于其易于通过氧化和其他途径化学降解而通常引起关注。所述组合物特别是在长期储存期间的损失和老化通常通过使用添加抗氧化剂和其他手段减少这些化合物的化学不稳定性来解决。然而，药物组合物的长期稳定性不仅受活性剂的化学稳定性的影响，而且受组合物本身的物理稳定性的影响。
在WO 2014/041071中，描述了包含溶解、分散或悬浮于含有半氟化烷烃的液体媒介物中的易于氧化的活性化合物(包括多不饱和脂肪酸如ω-3和ω-6脂肪酸及其衍生物)的组合物。描述了ω-3脂肪酸乙酯(如二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)的溶液组合物及其在半氟化烷烃中的混合物。
已经观察到，在延长的储存条件下包含ω-3脂肪酸酯和半氟化烷烃的液体组合物可能导致ω-3脂肪酸酯沿着储存组合物的容器的壁形成沉积物，特别是在顶部空间液体界面处可能出现潮线的形式。
由于ω-3脂肪酸酯从所述组合物物理地去除到储存其的容器壁可能影响例如活性剂的准确给药，因此需要最小化和减少此类潜在损失。
因此，本发明的目的是提供一种组合物，所述组合物提供了相对于现有技术而言改善的用于长期储存的配制品。本发明的另一个目的是提供用于眼科用途和用于治疗眼科病症(如干燥性角膜结膜炎、睑板腺功能障碍或与其相关的症状)的组合物。在下面的描述、实施例和权利要求的基础上，本发明的其他目的将变得清楚。
附图说明
图1：图1A-图1D是在40℃、75％湿度(ICH)下在3个月的时间段内在玻璃或聚丙烯小瓶中储存的包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯、轻质液体石蜡和半氟化烷烃(F4H5或F6H8)的组合物1-10基于ω-3脂肪酸乙酯含量的稳定性的图形化描述。
发明内容
本发明在第一方面涉及一种液体眼科药物组合物，所述液体眼科药物组合物包含：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯和所述液体石蜡溶解于包含选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃的液体媒介物中。
所述液体媒介物优选地基本上不含水。在优选的实施方案中，所述组合物基本上不含水。在特别优选的实施方案中，所述液体媒介物由半氟化烷烃组成。
在特定实施方案中，所述组合物包含轻质液体石蜡作为所述液体石蜡。
在其他方面，本发明涉及这种组合物作为药物的用途，特别是用于局部施用至眼睛的用途。
在其他方面，本发明涉及一种用于稳定包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯的组合物的方法，所述方法包括将所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯和任选一种或多种抗氧化剂与液体石蜡和半氟化烷烃混合以形成稳定的透明无色溶液的步骤；其中基于所述组合物的重量的液体石蜡的总量不超过基于所述组合物的总重量的ω-3脂肪酸乙酯的总量；
其中所述组合物在聚丙烯或玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物包含：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯和所述液体石蜡溶解于包含半氟化烷烃、优选地选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃的液体媒介物中。
本发明人发现包含含有半氟化烷烃的液体媒介物中的ω-3脂肪酸乙酯的液体组合物可以通过以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量包含液体石蜡而储存更长的时间段，其中减少了由于吸附在所述容器的壁上所致的所述ω-3脂肪酸乙酯活性成分的损失。
本发明人惊人地发现，与抗氧化剂的存在无关，液体石蜡的添加进一步改善了半氟化烷烃/ω-3脂肪酸组合物的储存稳定性。
本发明人惊人地发现，如上定义的组合物在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物在容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。在优选的实施方案中，所述组合物在容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。所述容器优选地是玻璃容器或聚丙烯容器。在一个优选的实施方案中，所述液体媒介物基本上不含水。在更优选的实施方案中，所述液体组合物基本上不含水。在本发明的上下文中，基本上不含水意指未添加另外的水，并且所述组合物中的任何水可以是由所述化合物缔合的痕量水，其不会通过干燥过程被去除。
在本发明的优选实施方案中，所述液体媒介物基本上由半氟化烷烃组成。在特别优选的实施方案中，所述液体媒介物是半氟化烷烃、优选1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物的液体媒介物包含以下通式的半氟化烷烃或由其组成：
CF3(CF2)n(CH2)mCH3
其中n是选自3到7的整数，并且m是选自1到7的整数。更优选地，所述半氟化烷烃选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。在本发明的优选实施方案中，所述液体媒介物由选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃组成。
在优选的实施方案中，所述液体媒介物包含半氟化烷烃，其中所述半氟化烷烃是1-全氟己基-辛烷(F6H8)。在其他优选的实施方案中，所述液体媒介物由半氟化烷烃组成，其中所述半氟化烷烃是1-全氟己基-辛烷(F6H8)。
在又其他实施方案中，所述液体媒介物包含半氟化烷烃，其中所述半氟化烷烃是1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。在其他优选的实施方案中，所述液体媒介物由半氟化烷烃组成，其中所述半氟化烷烃是1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。
在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述液体媒介物包含半氟化烷烃或半氟化烷烃的混合物，或者所述半氟化烷烃或其混合物以约93wt％至99.6wt％的总量存在。
在特定实施方案中，本发明涉及一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物包含：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯和所述液体石蜡溶解于包含半氟化烷烃、优选地选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃的液体媒介物中。
在本发明的上下文中，术语wt％(或“％(w/w)”；重量百分比)是指化合物的相对量，其基于与所述组合物的总重量相比的所述化合物的重量。
可以减少导致活性ω-3脂肪酸乙酯损失的在气体或空气与液体组合物界面处ω-游离脂肪酸乙酯以固体沉积物(即潮线)形式的沉积，并且这通过向所述组合物添加液体石蜡来防止。
在本发明的上下文中使用的石蜡(也称为液化石蜡)可以是例如非常高度精制的矿物油和/或基于主要是不饱和烃如烷烃的混合物。如本文所定义的，术语液体石蜡是指在环境(即室温)条件下为液体的石蜡。
以根据本发明定义的量添加所述液体石蜡不影响所述组合物的折射率。在本发明的上下文中所述的液体石蜡也应是生物相容性的，即生理上可接受的并且对于施用至眼睛和眼睛组织是耐受的。
特别地，本发明人已经发现液体石蜡是特别合适的并且不具有负面影响，其中在所述组合物的折射率方面没有变化或仅具有边际变化。因此，对于局部施加至眼睛，具有最小的视觉影响(例如，没有模糊)。
在本发明的优选实施方案中，所述液体石蜡是轻质液体石蜡。优选地，所述液体石蜡适用于药物应用。在优选的实施方案中，所述石蜡是低粘度液体石蜡，如轻质液体石蜡。
在根据本发明的组合物中所述的液体石蜡的总量优选地为最多1wt％或更少。在本发明的优选实施方案中，石蜡的总量为最多约0.5wt％或更少。在本发明的特定实施方案中，所述组合物中石蜡的总量为最多约0.2wt％或更少。在本发明的其他实施方案中，石蜡的总量为最多约0.1wt％或更少。
在一些实施方案中，所述组合物中所述的液体石蜡的总量在约0.1wt％与约1wt％之间。在本发明的其他实施方案中，所述组合物中石蜡的总量在约0.1wt％与约0.5wt％之间。在本发明的特定实施方案中，所述组合物中石蜡的总量在约0.1wt％与约0.2wt％之间。
已经发现可以减少在储存期间所述容器中ω-3脂肪酸乙酯随时间以潮线形式的沉积，特别是在如下情况下：所述组合物中石蜡的量相比于所述ω-3脂肪酸乙酯的量基于其重量的相对比率是相似的。在一个实施方案中，所述组合物中石蜡的量相比于所述ω-3脂肪酸乙酯的量基于其重量的相对比率在2:1与1:25之间。
在一个实施方案中，液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。在其他实施方案中，石蜡的量与所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的量的相对比率在1:1与1:5之间。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物中石蜡的量相比于所述ω-3脂肪酸乙酯的量基于其重量的相对比率是约1:1。
根据本发明的所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯可以是对于药物用途可接受的、特别是对于眼科应用的用途可接受的任何ω-3脂肪酸乙酯。
在优选的实施方案中，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯选自二十碳五烯酸乙酯(EPA-ee)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)、α-亚麻酸乙酯(ALA-ee)及其混合物。
在一个实施方案中，所述ω-3脂肪酸乙酯选自特别适合于眼科应用例如干燥性角膜结膜炎、睑板腺功能障碍或与其相关的症状的治疗中的二十碳五烯酸乙酯(EPA-ee)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)及其混合物。
因此，在本发明的特别优选的实施方案中，所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯或其混合物。
所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯也可以是ω-3脂肪酸乙酯的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的混合物。在本发明的优选实施方案中，所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是以约1:5至5:1、优选2:1至1:2比率、更优选以约1:1比率(例如以57:43比率的EPA-ee与DHA-ee的混合物)的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的混合物。
优选地，所有ω-3脂肪酸乙酯的合并量不超过所述组合物的总重量的5wt％，优选地，所有ω-3脂肪酸乙酯的合并量不超过所述组合物的总重量的2.5wt％。
所述ω-3脂肪酸乙酯可以从任何合适的来源获得。ω-3脂肪酸酯的常见来源包括鱼油(例如金枪鱼油或鱼肝油)或植物油、特别是植物籽油(如亚麻籽油或黑树莓油)。
在本发明的优选实施方案中，所述至少一种ω-3乙酯是鱼、藻类、植物或严格素食者起源的。在特别优选的实施方案中，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯是藻类起源的。
如果所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯是酯的混合物，则这些可能来自相同的来源或不同的来源。在本发明的优选实施方案中，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯是ω-3脂肪酸乙酯的混合物，其中所述ω-3脂肪酸乙酯起源于相同的来源。优选地，所述ω-3脂肪酸乙酯来自相同的来源，即鱼、藻类、植物或严格素食者起源、优选藻类起源的。
与所述组合物中的所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯是单一酯还是酯化合物的混合物无关，优选的是以wt％计的液体石蜡的总量不超过以wt％计的ω-3脂肪酸乙酯的总量。在本发明的优选实施方案中，基于所述组合物的总重量的石蜡的量与基于所述组合物的总重量的所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的量的相对比率不超过约1:1或为约1:1。
在一个实施方案中，所述组合物中的ω-3脂肪酸乙酯的总量是5wt％或更少。在一些实施方案中，ω-3脂肪酸乙酯的总量是2.5wt％。在本发明的一些实施方案中，ω3脂肪酸乙酯的总量是2wt％或更少、优选1wt％或更少、特别优选0.5wt％或更少。
在本发明的特别优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的总量最多约0.2wt％。
在一些实施方案中，所述组合物中ω-3脂肪酸乙酯的总量在约0.1wt％与约5wt％之间。在一些实施方案中，所述组合物中ω-3脂肪酸乙酯的总量在约0.1wt％与约2.5wt％之间。在本发明的一些实施方案中，ω3脂肪酸乙酯的总量在约0.1wt％与约2wt％之间、优选在约0.1wt％与约1wt％之间、特别优选在约0.1wt％与约0.5wt％之间。
在本发明的特别优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的总量在约0.1wt％与约0.2wt％之间。
所述组合物可以另外包含其他药学上可接受的赋形剂和/或添加剂。特别地，所述药物组合物可以包含抗氧化剂、防腐剂、气味掩蔽剂和/或味道掩蔽剂。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物另外包含一种或多种抗氧化剂。任何药学上可接受的抗氧化剂可以用于所述组合物中。优选地，抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的液体药物组合物，所述液体药物组合物另外包含一种或多种抗氧化剂，其中所述一种或多种抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。也将所述抗氧化剂溶解于包含所述半氟化烷烃或由其组成的液体媒介物中。
通常，所述一种或多种抗氧化剂应以相对低的量存在。特别地，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以最多0.1wt％或更少的总量存在。在本发明的优选实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以最多0.05wt％的总量存在。在特别优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以最多0.02wt％的总量存在。
在一些实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以在约0.001wt％与约0.1wt％之间的总量存在。在本发明的优选实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以约0.001wt％和约0.05wt％的总量存在。在特别优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述一种或多种抗氧化剂以约0.001wt％和约0.02wt％的总量存在。
虽然所述组合物可以包含另外的化合物，但在本发明的实施方案中，除了一种或多种抗氧化剂之外，所述组合物可以不含任何其他赋形剂或添加剂。特别地，优选的是所述组合物基本上不含水。
另外，所述组合物可以不含防腐剂，如抗微生物剂。进一步优选的是所述组合物不含味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。特别优选的是所述组合物是无菌的。
因此，在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物是无菌的、基本上不含水和/或不含防腐剂。在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物不含味道掩蔽剂或气味掩蔽剂。
根据特定实施方案，本发明涉及一种无气味的如上定义的组合物，更优选地，所述组合物包含藻类起源的ω-3脂肪酸乙酯并且是无气味的。
在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物是无菌的、基本上不含水、不含防腐剂和/或不含味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含以下项：
最多5wt％的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多1wt％的液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含以下项：
最多1wt％的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多1wt％的液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在又其他特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含以下项：
最多0.2wt％的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多0.2wt％的液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含以下项：
最多5wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多1wt％的轻质液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含以下项：
最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多1wt％的轻质液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含以下项：
最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多0.2wt％的轻质液体石蜡；
将所述项溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡；其中wt％是基于所述组合物的总重量。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多5wt％的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多1wt％的液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多1wt％的液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多0.2wt％的液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含选自1-全氟己基辛烷(F6H8)、1-全氟丁基戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸酯；
最多1wt％的液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃的液体媒介物中，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种基本上由以下项组成的组合物：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多5wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种基本上由以下项组成的组合物：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种基本上由以下项组成的组合物：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
在本发明的替代实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多1wt％的选自二十碳五烯酸乙酯(EPA-ee)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)、α-亚麻酸乙酯(ALA-ee)及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多1wt％的石蜡、优选液体石蜡，如轻质液体石蜡；
任选最多0.1wt％的选自α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃。
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：
最多0.2wt％的选自二十碳五烯酸乙酯(EPA-ee)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)、α-亚麻酸乙酯(ALA-ee)及其混合物的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
最多0.2wt％的石蜡、优选液体石蜡，如轻质液体石蜡；
任选最多0.1wt％的选自α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)或其混合物的半氟化烷烃。
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在特定实施方案中，所述液体组合物仅包含最少量的化合物或由最少量的化合物组成。优选地，所述组合物仅由溶解于包含半氟化烷烃的液体媒介物中的ω-3脂肪酸乙酯或ω-3脂肪酸乙酯的混合物、液体石蜡以及任选抗氧化剂组成。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物基本上由溶解于包含半氟化烷烃的液体媒介物中的至少一种ω-3脂肪酸乙酯、液体石蜡以及任选抗氧化剂组成。更优选地，本发明涉及一种如上定义的组合物，其中所述组合物基本上由溶解于半氟化烷烃中的至少一种ω-3脂肪酸乙酯、液体石蜡以及任选抗氧化剂组成。
优选地，所述半氟化烷烃选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)和1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。在一些实施方案中，所述半氟化烷烃是1-全氟己基-辛烷(F6H8)，并且在一些实施方案中，所述半氟化烷烃是1-全氟丁基-戊烷(F4H5)。
在特定实施方案中，本发明涉及一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物由以下项组成：
a)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
c)任选以基于所述组合物的总重量的最多0.1wt％或更少的总量的抗氧化剂，
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由如上定义的半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物由以下项组成：
a)以基于所述组合物的总重量的最多0.2wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多0.2wt％总量的液体石蜡；
c)任选以基于所述组合物的总重量的最多0.1wt％或更少的总量的抗氧化剂，
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由如上定义的半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃。
本发明特别地涉及但不限于以下组合物：
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体组合物，所述液体组合物包含：
最多1wt％二十二碳六烯酸乙酯和/或最多1wt％二十碳五烯酸乙酯；
最多1wt％的轻质液体石蜡；
最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含选自F4H5和F6H8、优选1-全氟己基-辛烷(F6H8)的半氟化烷烃的液体媒介物中；
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在特定实施方案中，本发明涉及一种基本上由以下项组成的组合物：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在特定实施方案中，本发明涉及一种基本上由以下项组成的组合物：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在特定实施方案中，本发明涉及一种液体组合物，所述液体组合物包含：
最多0.5wt％二十二碳六烯酸乙酯和/或最多0.5wt％二十碳五烯酸乙酯；
最多0.5wt％的轻质液体石蜡；
最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含选自F4H5和F6H8、优选1-全氟己基-辛烷(F6H8)的半氟化烷烃的液体媒介物中；
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他实施方案中，本发明涉及一种液体组合物，所述液体组合物包含：
最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯；
最多0.2wt％的轻质液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
至少98wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他实施方案中，本发明涉及一种液体组合物，所述液体组合物包含：
最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯；
最多0.2wt％的轻质液体石蜡；
任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他实施方案中，本发明涉及一种液体组合物，所述液体组合物包含：
最多0.1wt％二十二碳六烯酸乙酯和0.1wt％二十碳五烯酸乙酯；
最多0.2wt％的轻质液体石蜡；
最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和抗氧化剂溶解于包含选自F4H5、F6H8及其混合物、优选1-全氟己基-辛烷(F6H8)的半氟化烷烃的液体媒介物中；
其中wt％是基于所述组合物的总重量；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
在其他实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含最多1wt％二十二碳六烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少98wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在其他实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或任选0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在其他实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含最多0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在其他实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选至多0.1wt％的抗氧化剂。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或任选0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在不同的特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含最多1wt％二十碳五烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少98wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在不同的特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或任选0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在不同的特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含最多0.2wt％二十碳五烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
在不同的特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的0.2wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选至多0.1wt％的抗氧化剂
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或任选0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在特定的具体实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含溶解于F6H8中的0.1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在一个实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、任选0.0133wt％丁基羟基茴香醚和/或0.0067wt％丁基羟基甲苯。
在其他特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡以及任选0.0004wt％α-生育酚。
在一个特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡以及任选0.0004wt％α-生育酚。
在其他实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物包含溶解于F6H8中的0.2wt％二十碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡以及任选0.0004wt％α-生育酚。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡以及任选0.0004wt％α-生育酚。
也可以将如上定义的这些特定组合物溶解于1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中，而不是1-全氟己基-辛烷(F6H8)中。上述组合物旨在说明特别优选的实施方案。
本发明人发现，上述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留多于95wt％的ω-3乙酯，并且在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留多于85wt％的ω-3乙酯。
在第二方面，本发明涉及如上定义的所述组合物的医学和药物用途，以及使用这些组合物的治疗方法。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种用作药物的如上定义的组合物。本发明特别地涉及适合于或配制用于眼科应用、尤其是局部眼科应用的药物。
在特定实施方案中，本发明涉及一种用作药物的根据上述定义或实施方案中任一项的组合物，其中所述药物是眼科施用的药物。优选地，将所述药物局部施用至眼睛，例如直接施用至可局部施用或滴注的眼睛表面，例如施用至角膜或结膜。也可以可替代地将所述药物施用至空间中，例如通过轻轻下拉下眼睑而形成的囊或袋。
根据适应症，所述组合物可以通过其他手段如通过注射来施用，或施用至其他组织。然而，优选的是局部施加所述组合物。
根据本发明的组合物特别适合于治疗或减轻干燥性角膜结膜炎以及与其相关的病症和症状。
干燥性角膜结膜炎(也称为干眼病或干眼症)是一种复杂的疾病，其导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状并且产生眼表损伤的可能性。其可能伴有泪膜渗透压增加和眼表炎症。患有干燥性角膜结膜炎的患者可能经历泪液高渗透压、泪膜不稳定性或泪膜脂质层组成异常中的任何一种或组合。可以区分两大类干燥性角膜结膜炎或干眼病(DED)，即缺水性干眼病和蒸发性干眼病。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物可以用于治疗缺水性干眼病和/或蒸发性干眼病。
在缺水性形式的DED类别中，可以区分两种主要亚型，即舍格伦和非舍格伦。舍格伦综合征患者患有自身免疫障碍，其中泪腺被激活的T细胞入侵，这不仅导致干眼病，还导致口干病症。所述舍格伦综合征可以是原发性疾病，或者由其他自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎)引起。患有缺水性DED的非舍格伦患者通常患有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足。
第二大类即蒸发性干眼病是异质的并且可以由于多种根本原因而发展。主要原因包括睑板腺疾病或功能障碍、眼睑孔径障碍、眨眼障碍(如帕金森病)或眼表障碍(如过敏性结膜炎)。
特别地，睑板腺疾病和功能障碍与蒸发性干眼病有关。在一个特定实施方案中，根据本发明的组合物也可以适合于治疗和/或减轻睑板腺功能障碍(也缩写为MGD)。睑板腺功能障碍可以导致泪膜所需脂质组分的定量或定性分泌的变化。与正常的睑脂相比，所述睑脂还可以具有改变的组成、富含某些组分和/或缺乏其他组分。这可能导致改变的物理特性，如异常的粘度或异常的溶解度。这转而可能导致无法形成稳定且连续的泪膜，接着是蒸发性损失和高渗透压。睑板腺功能障碍的特征可能通常在于通过腺体的角化过度而发生腺体阻塞和堵塞以及增加的睑脂粘度。功能障碍可以由原发性眼睑缘相关疾病或继发性疾病引起，所述继发性疾病由系统性障碍(如酒糟鼻或脂溢性皮炎)引起。
干燥性角膜结膜炎的症状包括眼睛干燥、发痒、砂砾感或沙质感；异物感；疼痛或酸痛；刺痛或灼痛；瘙痒；眨眼增加；眼睛疲劳；畏光；视力模糊；发红；粘液分泌物；隐形眼镜不耐受；过度反射性流泪。除了所描述的干燥性角膜结膜炎的症状之外，患有睑板腺功能障碍的患者还可能经历包括瘙痒、发红、肿胀、疼痛或酸痛、分泌物积聚或特别是在眼睑缘结痂的症状。应理解，并非所有患有干燥性角膜结膜炎的患者同时展现出所有症状。因此，目前还没有统一的一套标准用于诊断所述疾病。还应理解，患者可能患有干燥性角膜结膜炎的一种或多种亚型或者引起干燥性角膜结膜炎的一种或多种病症或疾病途径。然而，重要的是应注意，在本发明的范围内，可以解决干眼病的任何方面、症状或病理生理学后果。
在一个特定实施方案中，本发明涉及一种用作药物的如上定义的组合物，其中所述药物是用于预防或治疗干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病、睑板腺功能障碍或与其相关的症状。
在替代实施方案中，根据本发明的组合物不限于治疗或减轻干眼症或干燥性角膜结膜炎，但也可以适合于一般治疗眼睛的病症，例如治疗其他炎性疾病，或者可以用作辅助性或另外的疗法。
诸位发明人发现，根据本发明的组合物特别适合于在用于以下的方法中使用：
i)稳定泪膜的脂质层；和/或
ii)减少泪膜底层水相的蒸发；和/或
iii)润滑和保护角膜表面；和/或
iv)缓解与干眼症相关的症状，如灼痛、瘙痒、刺痛、异物感。
在其他方面，本发明涉及利用如上定义的所述组合物的药物方法。
在特定实施方案中，本发明涉及一种用于以下的方法：
i)稳定泪膜的脂质层；和/或
ii)减少泪膜底层水相的蒸发；和/或
iii)润滑和保护角膜表面；和/或
iv)缓解与干眼症相关的症状，如灼痛、瘙痒、刺痛、异物感；
所述方法包括向有需要的受试者的眼睛局部施用如上定义的组合物。
所述受试者可以是兽医受试者，或者优选地是人受试者。在人受试者的情况下，在优选实施方案中，所述组合物由受试者自身直接局部施用。
在其他实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病、睑板腺功能障碍或与其相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛局部施用如上定义的组合物。
所述组合物可以是任何如上定义的组合物。优选地，用于此类方法的组合物是如上定义的液体药物组合物，所述液体药物组合物由以下项组成：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
c)任选以基于所述组合物的总重量的最多0.1wt％或更少的总量的抗氧化剂，
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)和1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃。
可替代地，用于此类方法的组合物是如上定义的液体药物组合物，所述液体药物组合物由以下项组成：
a)以基于所述组合物的总重量的最多1.0wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多0.2wt％总量的液体石蜡；
c)任选以基于所述组合物的总重量的最多0.1wt％或更少的总量的抗氧化剂，
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)和1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃。
可替代地，用于此类方法的组合物是如上定义的液体药物组合物，所述液体药物组合物由以下项组成：
a)以基于所述组合物的总重量的最多0.2wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多0.2wt％总量的液体石蜡；
c)任选以基于所述组合物的总重量的最多0.1wt％或更少的总量的抗氧化剂，
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯、所述液体石蜡和所述任选抗氧化剂溶解于包含半氟化烷烃、更优选由半氟化烷烃组成的液体媒介物中，所述半氟化烷烃优选地是选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)和1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃。
所述方法和用途需要将所述组合物局部施用至患者的眼睛。所述组合物适合于每天多次施加。优选地，将所述组合物以液滴形式施用至受试者的眼睛。单一剂量优选地被认为是每只眼睛一个单一液滴。
所述组合物对于眼科用途是安全的。在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种用于如上定义的用途或任何一种如上定义的方法的药物组合物，其中将所述组合物以每只眼睛单一液滴的形式每天施用最多4次。
可以通过使用适当的分配装置和容器来调节液滴大小。通常，优选的是所述组合物的施用剂量即单一液滴为约或小于20μl。优选地，所述液滴为约或小于15μL。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中将所述组合物以约9至12μl的单一液滴的形式施用，优选地施用约10-12μl或11-12μl的单一液滴。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及一种用于如上定义的用途或任何一种如上定义的方法的药物组合物，其中将所述组合物以每只眼睛约10-12μl或约11-12μl的单一液滴的形式每天施用最多4次(例如每天1次、每天2次、每天3次或每天4次)。
施用的液滴大小影响单一剂量中ω3脂肪酸乙酯的量。在一个实施方案中，单一剂量中施用的ω-3脂肪酸乙酯的量为265μg或更少。具有定义的大小、优选20μL或更少的单一液滴包含265μg或更少的ω-3脂肪酸乙酯。
施用的液滴大小影响单一剂量中ω3脂肪酸乙酯的量。在一个实施方案中，单一剂量中施用的ω-3脂肪酸乙酯的量为160μg或更少。具有定义的大小、优选11-12μL或更少的单一液滴包含146-160μg或更少的ω-3脂肪酸乙酯。
在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中每只眼睛施用的单一剂量包含最多约27-32μg、优选最多约29-32μg的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
在特定实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中每只眼睛施用的日剂量包含最多约106-128μg、优选最多约117-128μg的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约10-12μl的单一液滴施用的包含1.0wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的单一剂量包含约133-160μg二十二碳六烯酸乙酯。
在其他优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约10-12μl的单一液滴施用的包含0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的单一剂量包含约27-32μg二十二碳六烯酸乙酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约11-12μl的单一液滴施用的包含1.0wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的单一剂量包含约146-160μg二十二碳六烯酸乙酯。
在其他优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约11-12μl的单一液滴施用的包含0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的单一剂量包含约29-32μg二十二碳六烯酸乙酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约10-12μl的单一液滴施用的包含1.0wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的日剂量包含最多约532-638μg二十二碳六烯酸乙酯。
在其他优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约10-12μl的单一液滴施用的包含0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的日剂量包含最多约106-128μg二十二碳六烯酸乙酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约11-12μl的单一液滴施用的包含1.0wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的日剂量包含最多约585-638μg二十二碳六烯酸乙酯。
在其他优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的方法或一种用于如上定义的用途的组合物，其中作为约11-12μl的单一液滴施用的包含0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯的组合物的日剂量包含最多约117-128μg二十二碳六烯酸乙酯。
在其他方面，本发明涉及一种用于稳定包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯的组合物的方法，所述方法包括将所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯和任选一种或多种抗氧化剂与液体石蜡和半氟化烷烃混合以形成稳定的透明无色溶液的步骤；其中基于所述组合物的重量的液体石蜡的总量不超过基于所述组合物的总重量的ω-3脂肪酸乙酯的总量。
在本发明的其他方面，本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含如上定义的眼科组合物。特别地，所述试剂盒包含在合适的容器中的所述组合物，所述合适的容器优选地由玻璃或塑料制成。所述试剂盒优选地还包含分配装置。所述容器优选地适合于或适于由受试者自身施用。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含含有如上定义的眼科组合物的容器、分配装置以及任选使用说明书。
所述分配装置优选地适于允许所述组合物的单一液滴的释放。优选地，20μL或更少、优选15μL或更少、更优选约9至12μl的单一液滴、甚至更优选作为约10-12的单一液滴、更优选作为约11-12μl的单一液滴。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种如上定义的试剂盒，其中所述容器是玻璃或塑料容器。优选地，所述容器是聚乙烯或聚丙烯容器。在特定实施方案中，所述容器是低密度聚乙烯(LDPE)容器。
在其他方面，本发明涉及一种用于稳定包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯的组合物的方法，所述方法包括将所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯和任选一种或多种抗氧化剂与液体石蜡和半氟化烷烃混合以形成稳定的透明无色溶液的步骤；其中基于所述组合物的重量的液体石蜡的总量不超过基于所述组合物的总重量的ω-3脂肪酸乙酯的总量。
本发明还涉及一种如上定义的方法，其中所述组合物在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
本发明还涉及一种如上定义的方法，其中所述组合物包含最多5wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留多于95wt％的ω-3乙酯，或者其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留多于75wt％的ω-3乙酯。
本发明还涉及一种如上定义的方法，其中所述组合物包含最多1wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留多于95wt％的ω-3乙酯，或者其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留多于80wt％的ω-3乙酯。
本发明还涉及一种如上定义的方法，其中所述组合物包含最多0.2wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留多于95wt％的ω-3乙酯，或者其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留多于85wt％的ω-3乙酯。
项目列表
本发明特别地涉及以下编号的项目：
1.一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物包含：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯和所述液体石蜡溶解于包含选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃的液体媒介物中。
2.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中以wt％计的液体石蜡的总量不超过以wt％计的ω-3脂肪酸乙酯的总量。
3.根据前述项目中任一项所述的组合物，所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯、α-亚麻酸乙酯及其混合物。
4.根据项目3所述的组合物，其中所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯或其混合物。
5.根据项目4所述的组合物，其中所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是以约1:5至5:1、优选约2:1至1:2比率、更优选以约1:1比率的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的混合物。
6.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述至少ω-3乙酯是鱼、藻类、植物或严格素食者起源的，优选地其是藻类起源的。
7.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的总量是最多约0.2wt％。
8.根据项目1至7中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量的石蜡的量与基于所述组合物的总重量的所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯的量的相对比率不超过约5:1，优选地不超过约1:1。
9.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述液体媒介物由选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃组成。
10.根据项目9所述的组合物，其中所述液体媒介物由F6H8组成。
11.根据项目9所述的组合物，其中所述半氟化烷烃或所述半氟化烷烃的混合物以基于所述组合物的总重量的约93wt％至99.6wt％的总量存在。
12.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中液体石蜡的总量是最多约1.0wt％、优选最多约0.5wt％、更优选最多约0.2wt％。
13.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述液体石蜡是轻质液体石蜡。
14.根据前述项目中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种抗氧化剂。
15.根据项目14所述的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂以基于所述组合物的总重量的最多0.05wt％的总量存在，优选地，所述一种或多种抗氧化剂以基于所述组合物的总重量的最多0.02wt％的总量存在。
16.根据项目14至15所述的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。
17.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌的、基本上不含水和/或不含防腐剂。
18.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含味道掩蔽剂或气味掩蔽剂。
19.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由溶解于半氟化烷烃中的至少一种ω-3脂肪酸乙酯和液体石蜡以及任选抗氧化剂组成。
20.根据项目1至19所述的组合物，其中所述组合物在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
21.根据项目1至19中任一项所述的组合物，所述组合物包含溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多5wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、最多1wt％的轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中以wt％计的所述轻质液体石蜡的总量不超过所述ω-3脂肪酸酯的总量。
22.根据项目21所述的组合物，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
23.根据项目21所述的组合物，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
24.根据项目1至19中任一项所述的组合物，所述组合物包含溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多1wt％的至少一种ω-3脂肪酸乙酯、最多1wt％的液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂；
其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过所述ω-3脂肪酸酯的总量。
25.根据项目24所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多1wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
26.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物包含最多1wt％二十二碳六烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少98wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
27.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
28.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的1wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
29.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物包含最多1wt％二十碳五烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少98wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
30.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
31.根据项目24至25中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的1wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
32.根据项目24至31所述的组合物，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
33.根据项目24至31所述的组合物，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于85wt％的ω-3乙酯。
34.根据项目1至19中任一项所述的组合物，所述组合物包含溶解于含有选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中的最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂；其中以wt％计的轻质液体石蜡的总量不超过ω-3脂肪酸酯的总量。
35.根据项目34所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
36.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物包含最多0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
37.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
38.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
39.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物包含最多0.2wt％二十碳五烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
40.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的0.2wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
41.根据项目34至35中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十碳五烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
42.根据项目34至41所述的组合物，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
43.根据项目34至41所述的组合物，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于85wt％的ω-3乙酯。
44.根据前述项目中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
45.根据项目44所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用，优选地将所述组合物局部施用至眼睛、眼睛表面、泪囊、上眼睑或下眼睑或者眼科组织。
46.根据项目44至45所述的用于所述用途的组合物，所述组合物用于预防或治疗干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病、睑板腺功能障碍或者与其相关的症状或病症。
47.根据项目46所述的用于所述用途的组合物，其中所述症状选自灼痛、瘙痒、刺痛、异物感。
48.根据项目44至45所述的用于所述用途的组合物，所述组合物用于治疗角膜损伤、角膜糜烂或角膜擦伤、优选上皮角膜损伤、更优选与干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病或睑板腺功能障碍相关的角膜损伤。
49.根据项目44至45所述的组合物，所述组合物用于局部治疗眼科组织的炎性病症。
50.根据项目1至43中任一项定义的药物组合物，所述药物组合物用于在用于以下的方法中使用：
i)稳定泪膜的脂质层；和/或
ii)减少泪膜底层水相的蒸发；和/或
iii)润滑和保护角膜表面；和/或
iv)缓解与干眼症相关的症状，如灼痛、瘙痒、刺痛、异物感。
51.一种用于以下的方法：
i)稳定泪膜的脂质层；和/或
ii)减少泪膜底层水相的蒸发；和/或
iii)润滑和保护角膜表面；和/或
iv)缓解与干眼症相关的症状，如灼痛、瘙痒、刺痛、异物感；
所述方法包括向有需要的受试者的眼睛局部施用根据项目1至43中任一项所述的组合物。
52.一种用于治疗或预防干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病、睑板腺功能障碍或者与其相关的病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛局部施用根据项目1至43中任一项所述的组合物。
53.根据项目44至50中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或根据项目51或52所述的方法，其中将所述组合物以每只眼睛单一液滴的形式每天施用最多4次。
54.根据项目53所述的用于所述用途或方法的组合物，其中将所述组合物以约9至12μl的单一液滴的形式施用、优选以约10-12μl的单一液滴的形式施用、更优选以约11-12μl的单一液滴的形式施用。
55.根据项目53或54所述的用于所述用途或方法的组合物，其中每只眼睛施用的单一剂量包含最多约27-32μg、优选最多约29-32μg的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
56.根据项目53或54所述的用于所述用途或方法的组合物，其中每只眼睛施用的日剂量包含最多约106-128μg、优选最多约117-128μg的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
57.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有根据项目1至43中任一项所述的眼科组合物的容器、分配装置以及任选使用说明书。
58.根据项目57所述的试剂盒，其中所述容器是玻璃或塑料容器、优选聚乙烯或聚丙烯容器。
59.根据项目57至58所述的试剂盒，其中所述分配装置适于局部施用约9至12μl的定义体积的单一液滴，优选以约10-12μl的单一液滴的形式、更优选以约11-12μl的单一液滴的形式局部施用。
60.一种用于稳定根据项目1至43中任一项定义的包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯的组合物的方法，所述方法包括将所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯、液体石蜡以及任选一种或多种抗氧化剂与半氟化烷烃混合以形成稳定的透明无色溶液的步骤。
61.根据项目60所述的方法，其中所述组合物在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
62.根据项目60至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包含最多5wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
63.根据项目62所述的方法，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
64.根据项目62所述的方法，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
65.根据项目60至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包含最多1wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
66.根据项目65所述的方法，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
67.根据项目65所述的方法，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留大于80wt％的ω-3乙酯。
68.根据项目60至61中任一项所述的方法，其中所述组合物包含最多0.2wt％的所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯。
69.根据项目68所述的方法，其中所述组合物在玻璃容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留大于95wt％的ω-3乙酯。
70.根据项目68所述的方法，其中所述组合物在聚丙烯容器中在40℃、75％的相对湿度下储存后保留大于85wt％的ω-3乙酯。
71.根据项目1至43所述的组合物，其中所述组合物是无气味的。
72.根据项目1至43和项目71所述的组合物，其中所述组合物的相对氧饱和度低于10％、优选低于5％。
73.根据项目1至43和项目71至72所述的组合物，其中所述组合物的氧含量低于0.90μg/ml、优选低于0.45μg/ml。
74.根据项目72至73所述的组合物，其中所述氧饱和度或所述氧含量是通过化学光学氧微传感器确定的。
以下实施例用于说明本发明；然而，这些实施例不应理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1-组合物的制备
通过如下方式制备以下组合物：将如下定义的一种或多种ω-3脂肪酸乙酯、一种或多种抗氧化剂与液体石蜡和半氟化烷烃混合以提供透明无色溶液。
组合物1
组合物2
组合物3
组合物4
实施例2-配制品稳定性
在40℃/75％RH下在玻璃小瓶中测试以下配制品在6周内的稳定性：
·在F6H8中的0.5wt％EPA-ee、0.001wt％α-生育酚
·在F6H8中的0.5wt％EPA-ee、0.001wt％α-生育酚，0.5wt％轻质液体石蜡
·在F6H8中的0.5wt％EPA-ee、0.001wt％α-生育酚，10wt％轻质液体石蜡
在玻璃小瓶中制备后，所有配制品均呈现为单相透明无色溶液。在50℃下6周后进行测试揭示了对于包含轻质液体石蜡的F6H8中的EPA-ee配制品，没有观察到固体沉积(如潮线形成)，而对于没有轻质液体石蜡的配制品，在液体表面与顶部空间之间的界面的玻璃壁上明显观察到黄色潮线。这证明与在不添加轻质液体石蜡的情况下制备的配制品相比时，添加轻质液体石蜡防止形成固体沉积，如潮线。
测试了在装有低密度聚乙烯(LDPE)滴管和高密度聚乙烯(HDPE)螺旋盖的5mL白色聚丙烯(PP)滴眼管瓶中的以下配制品的固体沉积形成，如潮线形成：
·在F4H5中的0.5wt％DHA-ee、0.001wt％α-生育酚。
将样品制备为3ml体积的透明无色溶液，并在40℃/75％RH的控制条件下储存6个月。6个月之后，将瓶子清空并仔细检查。目视检查揭示了鲜明的黄色固体沉积，即PP滴眼管瓶的内壁上的潮线。
然后通过用3ml的无水乙醇摇动瓶子来洗涤呈潮线形式的黄色固体沉积。然后通过GC-FID分析乙醇洗涤溶液中DHA-ee的身份和含量。发现乙醇洗涤溶液含有5％的标称DHA-ee含量。该结果证实了眼科溶液的ω-3乙酯组分随时间被吸附到初级包装的材料(即，滴眼管瓶的容器内壁)上。
实施例3-聚丙烯的吸附
进行该实验是为了研究储存在聚丙烯瓶中的ω-3乙酯在半氟化烷烃(SFA)中的溶液发生的吸附现象。
所述组合物由5wt％二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)在F4H5(1-全氟丁基-戊烷)和F6H8(1-全氟己基-辛烷)中的3mL溶液组成，所述溶液填充在装有LDPE滴管和HDPE螺旋盖的5mL聚丙烯(PP)瓶中。制备之后，将组合物在40℃和75％湿度的控制条件下储存6个月。
组合物A：5.0wt％DHA-ee
0.20wt％轻质液体石蜡
0.02wt％BHA/BHT(0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067
wt％丁基羟基甲苯)
溶解于F6H8中
组合物B：5.0wt％DHA-ee
溶解于F4H5中
6个月之后，将样品从40℃/75％RH室中取出，将瓶中的内容物清空，并将溶液转移至5mL透明玻璃小瓶中并在RT下储存。对回收溶液的目视检查揭示了包含轻质液体石蜡的组合物(A)具有淡黄色，而没有轻质液体石蜡的组合物(B)确实显示出鲜明的黄色。对两种溶液的浓度的测定证实，在不包含轻质液体石蜡的组合物(B)中，DHA-ee的含量显著降低了约58％，而组合物(A)中DHA-ee的含量仍符合稳定性接受标准(最小值：75wt％；最大值：120wt％)。
之后，随后用3ml无水乙醇填充空的聚丙烯瓶，并放置在设为280rpm的实验室摇床上在室温下经过周末。然后，将样品从摇床取出，并将洗涤溶液转移至5mL玻璃小瓶中。对洗涤溶液进行目视检查。从先前含有不含轻质液体石蜡的组合物(B)的瓶子得到的洗涤溶液的颜色为棕色，而从先前含有包含轻质液体石蜡的组合物(A)的瓶子得到的洗涤溶液的颜色为黄色。两种乙醇洗涤溶液中DHA-ee浓度的测定得出DHA-ee的浓度为约0.24wt％，转化为5％的初始标称DHA-ee浓度(基线)。结果汇总在下表中。
这些结果清楚地证实，一部分ω-3乙酯组分随时间被吸附到容器的塑料材料(聚丙烯)上，并且通过添加轻质液体石蜡可以有效地抑制这种吸附。不受理论的束缚，认为轻质液体石蜡通过本身粘附在容器的聚丙烯壁上来钝化聚丙烯，从而有效地阻止ω-3乙酯吸附到塑料材料上。
实施例4-稳定性研究
进行本研究以研究包含溶解于半氟化烷烃(F4H5、F6H8)中的ω-3脂肪酸乙酯、轻质液体石蜡的组合物的稳定性。ω-3脂肪酸以其乙酯的形式是从植物油起源(藻类)或从合格供应商那里得到的鱼油起源获得的。为了稳定ω-3脂肪酸乙酯，添加轻质液体石蜡。所述产品旨在用作滴眼剂。使用含有1mL的相应组合物的5mL容器(玻璃小瓶、聚丙烯小瓶)进行研究。不向组合物1-10中添加抗氧化剂。
研究样品包含：
| 编号 | ω-3 | ω-3，来源 | ω-3，浓度 | 轻质液体石蜡 | SFA | 容器 |
| 1 | DHA-ee | 藻类 | 5wt％ | 1wt％ | F6H8 | 玻璃 |
| 2 | DHA-ee | 藻类 | 1wt％ | 1wt％ | F6H8 | 玻璃 |
| 3 | DHA-ee | 藻类 | 0.2wt％ | 0.2wt％ | F6H8 | 玻璃 |
| 4 | DHA-ee | 藻类 | 1wt％ | 1wt％ | F4H5 | 聚丙烯 |
| 5 | DHA-ee | 藻类 | 0.2wt％ | 0.2wt％ | F4H5 | 聚丙烯 |
| 6 | DHA-ee/EPA-ee | 鱼油 | 5wt％ | 1wt％ | F4H5 | 聚丙烯 |
| 7 | DHA-ee/EPA-ee | 鱼油 | 1wt％ | 1wt％ | F4H5 | 聚丙烯 |
| 8 | DHA-ee/EPA-ee | 鱼油 | 0.2wt％ | 0.2wt％ | F4H5 | 聚丙烯 |
| 9 | DHA-ee | 藻类 | 1wt％ | 1wt％ | F6H8 | 聚丙烯 |
| 10 | DHA-ee | 藻类 | 0.2wt％ | 0.2wt％ | F6H8 | 聚丙烯 |
其中：DHA-ee＝二十二碳六烯酸乙酯；EPA-ee＝二十碳五烯酸乙酯；DHA-ee/EPA-ee＝DHA-ee和EPA-ee(43:57)的混合物。
将样品在ICH加速条件(40℃/75％RH)下储存。为了ω-3乙酯测定和身份测定，将250μL的相应溶液转移至琥珀玻璃自动进样器小瓶中，以用于GC-FID分析。组合的ω-3乙酯测定和鉴定测试是基于GC-FID程序，其中经验证的方法使用基于外标校准的定量。在该研究中，根据观察到的ω-3脂肪酸乙酯wt％随时间的减少来评估稳定性。稳定性研究的结果示于图1(A)-图1(D)和下表中。
A)ω-3来源：藻类；容器：玻璃小瓶
下表和图1A显示了包含溶解于F6H8(1、2、3)中的二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)、0.2wt％轻质液体石蜡的组合物的稳定性。以每月间隔评估在玻璃小瓶中在40℃、75％湿度(ICH)下在3个月的时间段内储存的组合物的稳定性。满足稳定性接受标准(最小值：75wt％；最大值：120wt％)。
| ICH 40℃/75％RH | T0 | M1 | M2 | M3 |
| 5wt％DHA-ee/F6H8(1) | 100.0％ | 96.6％ | 96.6％ | 100.8％ |
| 1wt％DHA-ee/F6H8(2) | 100.0％ | 92.8％ | 92.8％ | 96.7％ |
| 0.2wt％DHA-ee/F6H8(3) | 100.0％ | 95.5％ | 95.5％ | 98.5％ |
B)ω-3来源：藻类；容器：聚丙烯小瓶
下表和图1B显示了包含溶解于F4H5(4、5)中的二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡的组合物的稳定性。以每月间隔评估在聚丙烯小瓶中在40℃、75％湿度(ICH)下在3个月的时间段内储存的组合物的稳定性。满足稳定性接受标准(最小值：75wt％；最大值：120wt％)。
| ICH 40℃/75％RH | T0 | M1 | M2 | M3 |
| 1wt％DHA-ee/F4H5(4) | 100.0％ | 91.7％ | 90.6％ | 92.2％ |
| 0.2wt％DHA-ee/F4H5(5) | 100.0％ | 89.5％ | 94.7％ | 95.3％ |
C)ω-3来源：鱼油；容器：聚丙烯小瓶
下表和图1C显示了组合物的稳定性，所述组合物包含溶解于F4H5(6、7、8)中的二十二碳六烯酸乙酯(DHA-ee)和二十碳五烯酸乙酯(EPA-ee)的混合物(43:57)、0.2wt％轻质液体石蜡。以每月间隔评估在聚丙烯小瓶中在40℃、75％湿度(ICH)下在3个月的时间段内储存的组合物的稳定性。满足稳定性接受标准(最小值：75wt％；最大值：120wt％)。
(D)ω-3来源：藻类；聚丙烯小瓶
下表和图1D显示了包含溶解于F6H8(9、10)中的二十二碳六烯酸乙酯和0.2wt％轻质液体石蜡的组合物的稳定性。以每月间隔评估在聚丙烯小瓶中在40℃、75％湿度(ICH)下在3个月的时间段内储存的组合物的稳定性。
满足稳定性接受标准(最小值：75wt％；最大值：120wt％)。
| ICH 40℃/75％RH | T0 | M1 | M2 | M3 |
| 1wt％DHA-ee/F6H8(9) | 100.0％ | 88.9％ | 85.9％ | 89.2％ |
| 0.2wt％DHA-ee/F6H8(10) | 100.0％ | 90.0％ | 90.0％ | 94.5％ |
稳定性研究表明，通过向组合物中添加轻质液体石蜡，可以显著改善含ω-3脂肪酸乙酯和半氟化烷烃的组合物的稳定性，并且可以减少ω-3脂肪酸乙酯在小瓶上的吸附，而与抗氧化剂的添加无关。
实施例5-氧含量测量
使用化学光学氧微传感器(PreSens-Precision Sensing GmbH；德国雷根斯堡)测定组合物的氧含量。微传感器的测量范围是0-250％空气饱和度，其转换为0-22.5mg/L溶解氧。
Claims (16)
1.一种稳定的液体眼科药物组合物，所述稳定的液体眼科药物组合物包含：
a)以基于所述组合物的总重量的最多5wt％总量的至少一种ω-3脂肪酸乙酯；
b)以基于所述组合物的总重量的最多1wt％总量的液体石蜡；
其中将所述至少一种ω-3脂肪酸乙酯和所述液体石蜡溶解于包含选自1-全氟己基-辛烷(F6H8)或1-全氟丁基-戊烷(F4H5)的半氟化烷烃的液体媒介物中。
2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中以wt％计的液体石蜡的总量不超过以wt％计的ω-3脂肪酸乙酯的总量。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种ω3脂肪酸乙酯是二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯或其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述液体石蜡是轻质液体石蜡。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由溶解于半氟化烷烃中的至少一种ω-3脂肪酸乙酯和液体石蜡以及任选抗氧化剂组成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物包含以下项或由以下项组成：溶解于含有选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃的液体媒介物中的最多0.2wt％的选自二十二碳六烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯或其混合物的ω-3脂肪酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物包含最多0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯，0.2wt％轻质液体石蜡，至少99wt％的选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于选自F4H5、F6H8及其混合物的半氟化烷烃中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡，以及任选最多0.1wt％的抗氧化剂。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物基本上由以下项组成：溶解于F6H8中的0.2wt％二十二碳六烯酸乙酯、0.2wt％轻质液体石蜡、0.0133wt％丁基羟基茴香醚和0.0067wt％丁基羟基甲苯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在40℃、75％的相对湿度下储存3个月后保留大于75wt％的ω-3乙酯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的氧含量低于0.90μg/ml。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
13.根据权利要求12所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用，优选地将所述组合物局部施用至眼睛、眼睛表面、泪囊、上眼睑或下眼睑或者眼科组织。
14.根据权利要求12或13所述的用于所述用途的组合物，所述组合物用于预防或治疗干眼病(干燥性角膜结膜炎)、蒸发性干眼病、与睑板腺功能障碍相关的干眼病、睑板腺功能障碍或者与其相关的症状或病症。
15.一种试剂盒，所述试剂盒包含含有根据权利要求1至11中任一项所述的眼科组合物的容器、分配装置以及任选使用说明书。
16.一种用于稳定根据权利要求1至11中任一项定义的包含一种或多种ω-3脂肪酸乙酯的组合物的方法，所述方法包括将所述一种或多种ω-3脂肪酸乙酯、液体石蜡以及任选一种或多种抗氧化剂与半氟化烷烃混合以形成稳定的透明无色溶液的步骤。
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