CN113163754A - 稳定的含碘抗微生物乳头浸液组合物 - Google Patents

稳定的含碘抗微生物乳头浸液组合物 Download PDF

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Abstract

本文公开了杀菌性水性乳头浸液组合物，其包含稳定量的EO‑PO共聚物组合物和抗微生物有效量的碘。碘基乳头浸液组合物可用于降低乳牛群中传染性乳腺炎和环境性乳腺炎的发生率。所述组合物可施用于乳牛群的乳房和乳头以形成保护性涂层，所述保护性涂层可防止葡萄球菌、链球菌、克雷伯氏菌和其他病原体的感染。

Description

稳定的含碘抗微生物乳头浸液组合物
技术领域
本公开涉及用于治疗或预防经历普通挤奶操作的哺乳动物诸如奶牛的环境性或传染性乳腺炎的组合物。具体地，本公开的实施方案涉及水性碘基乳头浸液，其包含含有聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物的混合物的稳定共聚物组合物。
背景技术
大型乳牛群的有效管理和维护以及乳制品的生产是一项重大的农业工作。维护大型牛群的问题之一是个体动物的健康。乳牛群个体动物的一个导致严重经济问题的健康问题涉及乳腺炎。通常在挤奶过程中，动物皮肤会被自动挤奶机刺激。典型的挤奶机通过使用脉动真空机械地模拟奶牛的手工挤奶。例如，将真空泵附接到乳头，然后使真空脉动以交替地允许牛奶从乳房和乳头的区域灌注和排出。可通过提高真空强度来缩短挤奶时间，然而，这种做法会导致对乳头和乳房的刺激或损伤。受损组织暴露于某些微生物可导致被称为乳腺炎的感染。感染乳腺炎的动物必须被移走，从而导致乳制品输出丢失。因此，对于预防乳牛群的乳腺炎发展或治疗乳牛群的乳腺炎引起了大量的关注。
奶农通常面临两种不同类型的乳腺炎感染。传染性乳腺炎在挤奶过程中通过可能携带乳腺炎病原体的动物和乳品加工设备之间的接触而传播。通过使用挤奶后抗微生物乳头浸液，最容易控制传染性乳腺炎。这种抗微生物乳头浸液能杀灭从挤奶机引入动物表面上的细菌。第二种乳腺炎，即环境性乳腺炎，是由来自谷仓围场环境、牧场、谷仓内部等的物质的动物表面污染引起的。此类病原体包括大肠杆菌(E.coli)、乳房链球菌(Streptococcus uberis)、克雷伯氏菌(klebsiella)等。随着动物通过其环境的移动，会发生这种污染。使用保护敏感组织免受污染的阻隔膜能最佳地治疗环境性乳腺炎。
许多乳头浸液产品由有效抗微生物量的碘组成。元素碘被认为是一种能够快速完全杀灭接触的细菌的广谱杀菌剂。然而，碘在水中的溶解度通常很低。因此，水性碘制剂需要存在载体分子诸如表面活性剂、二醇或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，该载体分子通过络合来溶解碘。这些碘-载体分子络合物通常称为碘伏，可由高达20重量％的碘组成。
先前的碘基乳头浸液的示例利用各种表面活性剂作为载体分子。所描述的最有利的络合剂包括壬基酚乙氧基化物(“NPE”)或其衍生物和线性醇乙氧基化物(“LAE”)及其衍生物。然而，近年来，NPE已被证明对水生生物有毒，还被鉴定为内分泌干扰物。这些发现导致人类所使用的奶中的NPE污染问题。事实上，欧盟已经对包括乳头浸液的各种组合物中存在的NPE设立了限制。根据这些规定，组合物中NPE的浓度必须小于0.1重量％。与NPE一样，线性醇乙氧基化物(“LAE”)衍生物因其潜在毒性也受到了严格审查。若干国家/地区基于这些考虑已禁止将其用于农产品。
鉴于最近关于NPE毒性和与暴露于LAE相关联的潜在健康风险的启示，仍然需要开发在不存在NPE、NPE衍生物、LAE和LAE衍生物的情况下含有稳定的碘组合物的碘基乳头浸液组合物。
发明内容
本公开整体涉及碘基抗微生物组合物，其在不存在NPE和LAE的情况下表现出时间和温度稳定性。本公开的抗微生物组合物适用于广泛的应用，但已被发现特别适用于作为乳房和乳头洗剂以及挤奶前后消毒溶液施用于奶畜的乳头和乳房。
本公开的稳定碘基乳头浸液组合物包含聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)嵌段(“EO-PO”)共聚物组合物，该共聚物组合物包含第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分，其中碘基乳头浸液组合物基本上不含NPE和LAE。
优选的实施方案包括稳定的碘基乳头浸液组合物，其包含第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分，使得第一EO-PO共聚物组分具有比第二EO-PO共聚物组分更高的数均分子量。在其他实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比第二EO-PO共聚物组分高至少300。在其他实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比第二EO-PO共聚物组分高至少1000。在其他实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比第二EO-PO共聚物组分高至少2500。
在本公开的一些实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量为3600或更高，并且第二EO-PO共聚物组分的数均分子量低于3600。在本公开的其他实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量在约3600至约12,600的范围内；并且稳定量的第二EO-PO共聚物组分的数均分子量在约1000至高达约3600的范围内。
在本公开的一些实施方案中，稳定的碘基乳头浸液组合物包含：EO-PO共聚物组合物，该EO-PO共聚物组合物包含第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分；水溶助剂；以及抗微生物有效量的碘，其中稳定的碘组合物完全不含NPE和LAE。
在本公开的一些实施方案中，稳定的碘组合物包含：EO-PO共聚物组合物，该EO-PO共聚物组合物包含第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分，其中第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比第二EO-PO共聚物组分高至少1000；水溶助剂；以及抗微生物有效量的碘，其中稳定的碘组合物完全不含NPE和LAE。
在本公开的一些实施方案中，稳定的碘组合物包含：EO-PO共聚物组合物，该EO-PO共聚物组合物包含数均分子量为3600至12,000的第一EO-PO共聚物组分，以及数均分子量小于3600的第二EO-PO共聚物组分；二甲苯磺酸钠；以及抗微生物有效量的碘，其中稳定的碘组合物基本上完全不含NPE和LAE。
在本公开的一些实施方案中，稳定的碘组合物包含：EO-PO共聚物组合物，该EO-PO共聚物组合物包含数均分子量为5600的第一EO-PO共聚物组分，以及数均分子量为2900的第二EO-PO共聚物组分；二甲苯磺酸钠；以及抗微生物有效量的碘，其中稳定的碘组合物基本上不含NPE和LAE。
附图说明
图1示出了于50℃储存3周后稳定EO-PO共聚物组合物浓度对碘基乳头浸液组合物的碘可用性的影响的等高线图。
图2示出了于50℃长时间储存后二甲苯磺酸钠对浓缩碘基乳头浸液组合物中的可用碘的影响，该组合物包含2重量％的碘和由4.0重量％P104和4.0重量％PE6400组成的EO-PO共聚物组合物。
图3示出了于50℃长时间储存后pH对即用型碘基乳头浸液组合物中的可用碘的影响，该组合物包含0.5重量％的碘和由1.0重量％P104和1.0重量％PE6400组成的EO-PO共聚物组合物。
图4示出了于40℃和50℃长时间储存后浓缩碘基乳头浸液组合物的碘的可用性，该组合物包含2重量％的碘和NPE。
图5示出了于40℃和50℃长时间储存后即用型碘基乳头浸液组合物的碘的可用性，该组合物包含0.5重量％的碘和NPE。
所选定义
除非另外指明，否则如本文所用的以下术语具有下文提供的含义。
术语“杀灭”在本文中使用时包括实际杀死以及抑制或减少微生物生长。
术语“大体上不含”特定物质意指本说明书的组合物含有少于0.5重量％的所述物质。当提及“大体上不含”时，意指不会有意地将该物质添加到组合物中。术语“基本上不含”特定物质意指本说明书的组合物含有少于0.1重量％的所述物质。当提及“基本上不含”时，意指不会有意地将该物质添加到组合物中。术语“基本上完全不含”特定物质意指本说明书的组合物含有少于0.01重量％的所述物质。当提及“基本上完全不含”时，意指不会有意地将该物质添加到组合物中。术语“完全不含”特定物质意指本说明书的组合物含有少于0.001重量％的所述物质。当提及“完全不含”时，意指不会有意地将该物质添加到组合物中。术语“完全不含”的使用允许痕量的该物质包含在组合物中，因为它们存在于组合物中的另一种物质中。然而，应当认识到，当组合物被称为“完全不含”某一物质时，将仅允许痕量或最低量的该物质。
术语“约”通常是指将被本领域技术人员视为等同于所述值(即，具有相同功能或结果)的数值范围。在许多情况下，术语“约”可包括被舍入为最接近的有效数的数值。
除非内容另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，对包含“化合物”的组合物的提及包括两种或更多种化合物的混合物。除非内容另外明确指出，否则如本说明书和所附权利要求中所用，术语“或”通常在其含义上包括“和/或”。
重量百分比、重量％等是指作为该物质的重量除以组合物重量再乘以100的物质浓度的同义词。
术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的陈述并不意味着其他实施方案不可用，并且并非意图从本公开的范围中排除其他实施方案。
如本文所用，术语“包含”及其变型在这些术语出现在说明书和权利要求中时不具有限制含义。
如本文所用，关于组合物的术语“基本上由…组成”是指所列成分，并且不包括其他成分，如果存在其他成分，则会影响组合物。术语“基本上由…组成”也可以指组合物的组分。
如本文所用，术语“NPE”是指壬基酚乙基氧基化物及其衍生物。NPE是一类非离子表面活性剂，包含一摩尔烷基酚与约3摩尔至约50摩尔环氧乙烷的缩合产物，其中烷基组分含有约8至约18个碳原子。烷基基团可例如由二异丁烯、二戊基、聚合丙烯、异辛基、壬基和二壬基代表。具有该化学性质的商业化合物的示例可以由Rhone-Poulenc制造的商品名
Figure BDA0003114761990000041
从市场上获得。
如本文所用，术语“LAE”是指线性醇乙氧基化物。LAE是一类非离子表面活性剂，其含有通过醚键连接到亲水性环氧乙烷(EO)链的疏水烷基链，并且具有一般结构R(OCH2CH2)nOH。烷基链R的长度和线性度可以变化，但长度通常在8至18个碳之间。EO链的长度也可以在1至40个EO单位之间变化。例如，具有结构C9-11 EO 6.5的LAE含有一系列9-11的烷基链长度，并且每个烷基链平均具有6.5个EO单元。
出于简洁明了的目的，本说明书中所述的任何值范围设想了该范围内的所有值，并且应被解释为支持列出具有所讨论的指定范围内的实数值端点的任何子范围的要求。通过假设的例示性示例，本说明书中的1至5的范围的公开内容支持对以下范围中的任一个范围的要求：1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-3、3-5、3-4和4-5。
具体实施方式
为了对于最终用户而言可靠且可用，碘基乳头浸液组合物必须在多种温度范围内是稳定的(即，保持均匀)。如果稳定性丢失，并且组合物分离，则组合物的效用显著降低，并且可能为用户带来潜在的危险。一般而言，在此上下文中的稳定性意指给定的组合物在低至4℃(可能在冷冻仓库储存区域中经历)或高至50℃(可能发生在封闭车辆的运输过程中)的温度下延长储存(例如，1周或更长时间)后必须保持均匀。被设计用于局部施用的碘基乳头浸液组合物的另一个理想功能特征是能够在皮肤上均匀地铺展，并且不会如此快速地排出，以防止杀菌接触时间不足。元素碘高度不溶于水性溶液。因此，为了在水性制剂中使用碘，元素碘通常与某些载体分子诸如表面活性剂、二醇或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)络合。令人惊讶的是，已证明，稳定的碘基乳头浸液组合物由包含聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物(“EO-PO共聚物”)的混合物的共聚物组合物提供。本公开的组合物具有使其优于其他碘基乳头浸液的独特性质。这些特性包括在较大温度范围内的架藏稳定性和碘稳定性。
这些EO-PO共聚物通常称为泊洛沙姆。泊洛沙姆是式A-B-A或B-A-B的三嵌段共聚物，其中A为聚(环氧乙烷)，并且B为聚(环氧丙烷)，如方案1中的场景。
Figure BDA0003114761990000051
通过将环氧乙烷与通过将环氧丙烷加成到丙二醇的两个羟基基团中而形成的疏水性碱缩合来形成EO-PO共聚物。然后添加环氧乙烷以将该疏水单元夹入亲水基团之间。包含这些EO-PO共聚物的共聚物嵌段的单体在化学上是不同的(例如极性的和非极性的)，导致它们具有有趣的表面活性特征。例如，基于环氧乙烷在水中的溶解性和聚环氧丙烷在水中的不溶性，EO-PO共聚物在水性溶液中表现出两亲性特征。换句话讲，EO嵌段是亲水的，而PO嵌段是疏水的。该嵌段离析产生有用的纳米结构，诸如胶束形成。共聚物组分的大小和结构以及它们的吸附特性使它们可用于许多应用中，包括药物递送、纳米粒子合成和化妆品。
可商购获得的EO-PO共聚物的示例是
Figure BDA0003114761990000062
Figure BDA0003114761990000061
PE和
Figure BDA0003114761990000063
共聚物，这些共聚物由BASF Corp制造并且大致描述于授予Schmolka等人的美国专利3,740,421中。EO-PO共聚物命名法根据商业来源而变化。通用EO-PO的命名惯例包括字母“P”加上两位或三位数字，其中前两位数乘以100指示聚环氧丙烷嵌段的近似分子质量，并且最后一位数乘以10得到聚环氧乙烷嵌段的近似百分比(例如，P 407是具有约4000g/mol的聚环氧丙烷分子质量和70％聚环氧乙烷含量的EO-PO共聚物)。
Figure BDA0003114761990000064
EO-PO共聚物使用来自通用惯例的不同命名惯例，包括指示共聚物的物理状态(P：糊剂，F：片状，L：液体)的字母和两位或三位数字；第一位数(或三位数字中的前两位数)乘以300指示聚环氧丙烷嵌段的近似分子量，而最后一位数乘以10得到聚环氧乙烷嵌段的近似百分比(例如，L61指示呈液体状态的具有1800g/mol的聚环氧丙烷嵌段的近似分子质量和约10％的聚环氧乙烷含量的EO-PO共聚物)。
Figure BDA0003114761990000065
PE共聚物由字母和四位或五位数字表示；第一位数以1-10的分值指示聚环氧丙烷嵌段的近似摩尔质量。第二位数或第三位数除以10得到聚环氧乙烷的百分比。例如，
Figure BDA0003114761990000066
PE3100具有近似摩尔质量为850g/mol的聚环氧丙烷嵌段并且包含约10％的聚环氧乙烷，而
Figure BDA0003114761990000067
PE10100具有近似摩尔质量为3250g/mol的聚环氧丙烷嵌段并且包含约40％的聚环氧乙烷。
Figure BDA0003114761990000068
共聚物由指示共聚物的物理状态的字母和三位数字表示。例如，
Figure BDA0003114761990000069
F127是片状共聚物，其中前两位数乘以300指示聚环氧丙烷嵌段的近似摩尔质量，并且最后一位数当乘以10时指示共聚物的近似聚环氧乙烷含量。
EO-PO共聚物的大多数商业来源提供了关于整个共聚物的数均分子量的信息。数均分子量可通过各种方法确定，诸如分馏法、超速离心分析，以及FLORY,P.J.J.Am.Chem.Soc.62，第1501-04页中所述的数学分析。在其他情况下，仅提供了疏水性或中心聚环氧丙烷嵌段的摩尔质量。为简便起见，本公开中所述的EO-PO共聚物的分子量是其数均分子质量。
本公开的实施方案的优选EO-PO共聚物的示例包括但不限于可购自BASF的以下EO-PO共聚物：PE3100、PE6200、PE6400、PE9400、PE10100、P104、P105、F127、F108。这些EO-PO共聚物是方案1中所示的A-B-A型，并且以宽范围的数均分子量和EO/PO比率提供。
不希望受理论束缚，据信EO-PO共聚物组合物通过产生物理屏障或胶束形成稳定的碘基乳头浸液组合物，所述物理屏障或胶束使碘颗粒分离，从而允许它们保持在溶液中。疏水性聚环氧丙烷嵌段吸附在碘颗粒上，而长的亲水性聚环氧乙烷嵌段尾部朝向水相取向。延长亲水性尾部导致剪切平面的更大延伸并获得改善的颗粒保护。另外，长聚环氧丙烷链可以为颗粒提供多个连接点，比常规非离子表面活性剂(仅具有单个疏水单元)的解吸可能性更低。双聚环氧乙烷亲水物为较低的表面活性剂浓度提供额外的稳定性，并且较长的聚环氧乙烷链使剪切平面延伸得比其他非离子表面活性剂更远，从而提高分散稳定性。
本公开的稳定碘基乳头浸液组合物的优选EO-PO共聚物被选择为使得聚环氧乙烷嵌段组分占总共聚物的约10重量％至约90重量％、约20重量％至约70％重量％、约30重量％至约50重量％、约40重量％至约60重量％、或约50重量％至约80重量％。优选EO-PO共聚物的数均分子量为约1,000至约15,000、约2,000至约10,000、约4,000至约8,000、约5,000至约7,000、约2900至约5,900、以及约1,000至约3,600。
一些实施方案包括稳定的碘基乳头浸液组合物，其包含EO-PO共聚物组合物，该EO-PO共聚物组合物包含第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分，使得第一EO-PO共聚物组分具有高于第二组分的数均分子量。在一些实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比第二EO-PO共聚物组分的数均分子量高至少300、至少500、至少700、至少1000、至少1500、至少2,000或至少5000。
在一些实施方案中，第一EO-PO共聚物组分的数均分子量为约3,000至约15,000、约3,600至约12,600、约4,500至约10,000、约5,000至7,000、或约5,900至约6500。
在一些实施方案中，第二EO-PO共聚物组分的数均分子量为约1,000至约4,000、约1,000至约3,600、约1,000至约2,900、或约500至约2,000。
在一些实施方案中，稳定的碘组合物的第一EO-PO共聚物组分与第二EO-PO共聚物组分之间的重量比在约1:10至约10:1、约2:8至约8:2、约3:2、约2:3、约0.5:1至约1:0.5、或约0.01:1至约1:0.01的范围内。在一些实施方案中，第一EO-PO共聚物组分与第二EO-PO共聚物之间的重量比为约1:1。
在一些实施方案中，第一EO-PO共聚物组分以总组合物的约0.1重量％至约10重量％、约1.0重量％至约8重量％、约2重量％至约6重量％、约3重量％至约5重量％、或约4重量％存在。在一些实施方案中，第二EO-PO共聚物组分以总组合物的约0.1重量％至约10重量％、约1.0重量％至约8重量％、约2重量％至约6重量％、约3重量％至约5重量％、或总组合物的约4重量％存在。
在一些实施方案中，碘基乳头浸液组合物中存在的EO-PO共聚物的总量在约1.0重量％至约20重量％的范围内。在其他实施方案中，组合物中存在的总EO-PO共聚物在约1.0重量％至约9.0重量％、约1.0重量％至约4.0重量％、约8.0重量％至约20重量％、约4.0重量％至约14.0重量％、约5.0重量％至约8.0重量％、或约0.5重量％至约2.0重量％的范围内。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩物。
除了EO-PO共聚物组分之外，碘基乳头浸液组合物完全不含、基本上完全不含或基本上不含NPE或非离子表面活性剂，所述NPE或非离子表面活性剂包含一摩尔烷基酚与约3摩尔至约50摩尔环氧乙烷的缩合产物，其中烷基成分含有约8至约18个碳原子。具有该化学性质的商业化合物的示例可以由Rhone-Poulenc制造的商品名
Figure BDA0003114761990000081
和由Dow制造的
Figure BDA0003114761990000082
从市场上获得。具体地，本公开的组合物基本上不含壬基酚乙氧基化物12摩尔(NPE12)，或可购自Rhone-Poulenc的
Figure BDA0003114761990000083
CO-720。该组合物含有不超过总即用型组合物的0.1重量％的NPE、不超过0.01重量％的NPE或不超过0.001重量的NPE。
除了EO-PO共聚物组分之外，碘基乳头浸液组合物完全不含、基本上完全不含或基本上不含LAE，其中LAE是含有通过醚键连接到亲水性环氧乙烷(EO)链的疏水烷基链并且具有一般结构R(OCH2CH2)nOH的一类非离子表面活性剂。该组合物含有不超过总即用型组合物的0.1重量％的LAE、不超过0.01重量％的LAE或不超过0.001重量的LAE。
碘化合物
在本公开的一些实施方案中，碘可作为活化的碘预混物提供，例如NaOH/I2或NaI/I2。可通过在充分混合条件下将去离子水、碘和碘化物组分添加到反应器中来配制碘预混物。一般来讲，碘化物组分可以是任何碱土金属-碘盐，诸如碘化钠或碘化钾。浓度为使用溶液总重量的约1.8％的NaI/I2预混物提供了使用溶液中的1％可滴定I2。在其他实施方案中，通过在充分混合条件下将去离子水、碘和氢氧化钠添加到反应器中来提供碘。浓度为使用溶液总重量的约1.8％的NaOH/I2预混物提供了使用溶液中的1％可滴定I2。将活化的碘预混物添加到EO-PO共聚物组合物中。优选的实施方案提供了约0.05重量％至约5重量％、约1.0重量％至约3.0重量％、约1.5重量％至约2.5重量％、约2.0重量％至约2.5重量％、或约0.3重量％至约1.0重量％的可滴定碘浓度。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩物。
水溶助剂
在某些实施方案中，已发现，添加称为水溶助剂或偶联剂的增溶剂是优选的。水溶助剂可用于保持物理单相完整性和储存稳定性。为此，可采用本领域技术人员已知的任何数量的成分，诸如单官能醇和多官能醇。这些优选含有约1至约6个碳原子和1至约6个羟基基团。示例包括乙醇、异丙醇、正丙醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、甘露醇和葡萄糖。同样可用的是更高的二醇、聚乙二醇、聚氧化物、二醇醚和丙二醇醚。另外的可用的水溶助剂包括磺化烷基芳基的游离酸和碱金属盐，诸如甲苯、二甲苯、异丙苯和苯酚或酚醛醚或二苯醚磺酸盐；烷基和二烷基萘磺酸盐和烷氧基化衍生物。优选的水溶助剂的示例是二甲苯磺酸盐、1-辛烷磺酸盐和1,2-辛烷二磺酸盐。
碘基乳头浸液组合物的优选水溶助剂包括异丙苯硫酸钠或二甲苯磺酸钠(“SXS”)。SXS存在于个人护理产品中，因为它可用作帮助配方更容易铺展的澄清剂或润湿剂。在一些实施方案中，水溶助剂提供高温稳定性和浊点控制。一般来讲，水溶助剂组分可以组合物的约0.01重量％至约10重量％、约0.1重量％至约10重量％、约1.0重量％至约10重量％、约4.0重量％至约10重量％、约2重量％至约8重量％、或约1.5重量％至约4.0重量％存在。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩组合物。
表面活性剂/润湿剂
虽然EO-PO共聚物表现出非离子表面活性剂特性，但已发现另外的润湿剂或表面活性剂的存在对本公开的碘乳头浸液组合物是有益的。诸如表面活性剂的润湿剂可包含在内以配制本发明所公开的组合物，用于预期使用环境。典型的润湿剂用于润湿施用表面，降低施用表面的表面张力，使得产品可以容易地渗透表面并去除不期望的脏污。制剂的润湿剂或表面活性剂提高了配方的总体去垢性，溶解或乳化原本不会溶解或乳化的一些有机成分，并且促进活性成分深入渗透到预期施用表面诸如动物皮肤上。
合适的表面活性剂可包括但不限于阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂可选自烷基磺酸、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、线性烷基苯磺酸、线性烷基苯磺酸盐、烷基α-磺甲基酯、烷基α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐、以及它们的碱金属、碱土金属、它们的胺和铵盐。具体示例是线性C10-C16烷基苯磺酸、线性C10-C16烷基苯磺酸盐或它们的碱金属、碱土金属、胺、烷醇胺和铵盐，例如二甲苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、辛烷磺酸钠、月桂基硫酸钠、C14-C16α-烯烃磺酸钠、C12-C18甲基α-磺甲基酯钠和C12-C18甲基α-磺基脂肪酸二钠盐。合适的非离子表面活性剂可选自烷基聚葡糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化丙氧基化醇、脱水山梨糖醇、脱水山梨糖醇酯和烷醇酰胺。具体示例包括聚合度在1至3范围内的C8-C16烷基聚葡糖苷，例如聚合度为1.5的C8-C10烷基聚葡糖苷(
Figure BDA0003114761990000091
200)、聚合度为1.45的C8-C16烷基聚葡糖苷(
Figure BDA0003114761990000092
425)、聚合度为1.6的C12-C16烷基聚葡糖苷(
Figure BDA0003114761990000093
625)。其他可用的非离子表面活性剂包括一摩尔具有约8至约18个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链羧酸与约6摩尔至约50摩尔环氧乙烷的缩合产物。酸部分可由上述含量的碳原子范围内的酸的混合物组成，或者它可由该范围内的具有特定碳原子数的酸组成。具有该化学性质的商业化合物的示例可以由Henkel Corporation制造的商品名
Figure BDA0003114761990000101
或由Lipo Chemicals,Inc制造的
Figure BDA0003114761990000102
从市场上获得。除了通常称为聚乙二醇酯的乙氧基化羧酸之外，其他通过与甘油酯、甘油和多元醇(糖醇或脱水山梨糖醇/山梨糖醇)反应形成的烷酸酯可用于组合物中。所有这些酯部分在其分子上具有一个或多个反应性氢位点，所述反应性氢位点可进行进一步的酰化或环氧乙烷(醇盐)加成以控制这些物质的亲水性。
两性表面活性剂可选自烷基甜菜碱、烷基氨基甜菜碱、烷基氨基烷基甜菜碱和烷基两性基乙酸盐。合适的甜菜碱包括椰油酰胺基丙基甜菜碱，并且合适的两性乙酸盐包括椰油酰两性基乙酸钠、月桂酰两性基乙酸钠和椰油酰两性基二乙酸钠。
增稠剂
本公开的组合物可任选地包含一种或多种流变改性剂，以增强粘度或使组合物增稠，以促进浸液粘附在乳头上。粘附使组合物能够保持与暂居和常居致病菌接触更长的时间，促进微生物功效并且防止由于过多滴落而导致的浪费。流变改性剂可以是膜形成剂，或与成膜剂协同作用，以形成提供额外保护的屏障。这种增稠的一个重要方面是碘乳头浸液组合物具有足够流动性以便倾倒或浸渍，但仍然具有足够的触变性或粘度来防止从乳头或乳房快速淌干或耗尽。
各种有机和无机试剂可以增加水的粘度、表观粘度或剪切依赖性粘度(触变性)。更可用于本公开的组合物中的优选水性增稠剂是倾向于不产生刚性分子间相互作用的非牛顿流体(假塑性流体)的那些。无机增稠剂通常是已被热解或沉淀以形成具有大表面尺寸比率的颗粒的化合物诸如胶体硅酸镁铝(
Figure BDA0003114761990000103
)、胶体粘土(膨润土)或二氧化硅(
Figure BDA0003114761990000104
)。合适的天然水凝胶增稠剂主要是植物衍生分泌物，例如黄蓍胶、刺梧桐胶和阿拉伯胶；提取物，例如鹿角菜胶、刺槐豆胶、瓜尔胶和果胶；或纯培养发酵产物，诸如黄原胶。在化学上，所有这些物质都是络合阴离子多糖的盐。具有广泛应用的合成天然基增稠剂是纤维素衍生物，其中线性脱水葡萄糖聚合物上的游离羟基基团已被醚化或酯化，得到溶解于水中并提供粘性溶液的一系列物质。这组物质包括烷基和羟基烷基纤维素，特别是甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素。通过将合适的单体直接聚合来制备合成石油基水溶性聚合物，其中聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲醚、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷和聚乙烯亚胺是代表性的。优选的流变改性剂是黄原胶，例如由Kelco Biopolymer制造的KELZANTM-T。该流变改性剂特别有利，因为它是具有非触变特性的伪弹性组合物。
即用型乳头浸液组合物可在组合物将施用到动物的皮肤上时受益于50cp至4000cp、100cP至3000cP、200cP至2000cP、200cP至1000cP、300cP至800cP或300cP至700cP范围内的优选动态粘度(Brookfield Spindle#2，100rpm，23℃)。在优选的实施方案中，即用型碘基乳头浸液组合物的动态粘度小于500cp。一般来讲，增稠剂可以组合物的约0.01重量％至约10重量％、约0.1重量％至约10重量％、约1.0重量％至约10重量％、约0.5重量％至约9重量％、约1.0重量％至约8.0重量％、或约5.0重量％至约7.0重量％存在。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩组合物。
润肤剂/皮肤调理剂
本发明所公开的组合物可任选地包含润肤剂或皮肤调理剂，以帮助在皮肤上形成保护涂层以保持水分。例如，皮肤调理剂可包括保湿剂，诸如甘油、山梨糖醇、丙二醇、Laneth-5至100、羊毛脂、羊毛脂醇、乙氧基化羊毛脂/烷氧基化羊毛脂、尿囊素、D-泛醇、聚乙二醇(PEG)200-10,000、聚乙二醇酯、单甘油脂肪烷酸酯、酰基乳酸酯、聚季铵盐-7、甘油椰油酸酯/月桂酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯、硬脂酸、水解丝肽、丝蛋白、羟丙基三甲基氯化铵，烷基聚葡糖苷/甘油月桂酸酯、维生素原B5、聚山梨醇酯80(吐温80)、乳木果油和可可脂；防晒剂，诸如二氧化钛、氧化锌、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、4-甲基苄基樟脑(4-MBC)、阿伏苯宗、氧苯酮和胡莫柳酯；以及止痒或麻醉剂，诸如芦荟、炉甘石、薄荷、薄荷醇、樟脑、抗组胺药、皮质类固醇、苯坐卡因和盐酸吡咯沙敏。
一些润肤剂也表现为增稠剂。乳头浸液配方的一个重要方面是其具有足够流动性以便倾倒或浸渍，但仍然具有足够的触变性或粘度来防止从乳头或乳房快速淌干或耗尽。一般来讲，润肤剂可以组合物的约0.01重量％至约10重量％、约0.1重量％至约10重量％、约1.0重量％至约10重量％、约0.5重量％至约9重量％、约1重量％至约8重量％、或约5重量％至约7重量％存在。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩组合物。
螯合物
在一些实施方案中，组合物可任选地包含螯合剂。例如，为了节省成本，期望提供一种可由分配器稀释或在农场进行稀释的浓缩物。与质量更重并且占用更多体积的即用型溶液相比，储存和运输浓缩物更便宜。然而，已发现，当用品质较差的水稀释浓缩物时，浓缩乳头浸液的有效性可能会受到影响。已发现，添加螯合物能提高在用于制备使用溶液的稀释水令人不太满意时会受到不利影响的组合物的效率。螯合物是其分子可以与金属离子形成一个或多个键的物质。具体地，水通常含有可能与乳头浸液组合物中存在的阴离子组分(例如表面活性剂、酸等)反应的金属离子，诸如钙离子。不受理论的限制，据信螯合物可以与此类金属离子形成络合物，使得剩余的阴离子组分能够满足期望的功能。此外，在一些情况下，还据信螯合物可以提高乳头浸液组合物抑制革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌生长的能力。
可用于乳头浸液组合物中的一些螯合物示例包括但不限于羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、葡糖醛酸和/或其盐、多磷酸盐、有机磷酸盐、二巯基丙醇等。乳头浸液组合物中使用的螯合物的量通常可根据制剂内存在的其他组分的相对量而变化。通常，当使用时，螯合物以介于约0.01重量％至约5重量％、约0.25重量％至约4重量％、约0.3重量％至约3重量％、约0.5重量％至约2重量％之间的量存在于制剂中。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩组合物。
pH调节剂
在一些实施方案中，组合物可任选地包含pH调节剂。优选维持组合物的pH以使可能抑制抗微生物组分的微生物效果或引起对乳头的毒性或刺激作用的不期望的化学变化最小化。具有将组合物pH维持在规定范围内的期望作用的任何相容的有机或无机物质或物质混合物可用作缓冲剂或缓冲体系。可能导致不期望的pH变化的因素包括在施用到乳头上之后由皮肤渗出物、奶或环境污垢引入组合物中的天然化学物质的存在；pH变化有时会随着成分的改变或浓度的变化(例如可随着乳头浸液在乳头上变干而发生的浓度变化)而伴随着组合物内部建立的化学平衡。另外，在一些实施方案中，组合物是可由分配器稀释或在农场进行稀释以形成水性溶液的浓缩物。即使使用中性水、软化水、蒸馏水或去离子水，也可能需要用pH调节剂将乳头浸液的pH调节到期望范围并稳定所调节的pH。
具体制剂中采用的pH调节剂的量基于在一段时间内测定的pH稳定性特征来选择。一般来讲，含碘乳头浸液的pH可主要根据掺入组合物中的抗微生物剂的选择而在约2.5的低pH至约10.5的最大值之间变化。因此，相应地选择pH调节剂或体系。本发明所公开的组合物的pH范围优选地为约pH 2.0至约pH 10.0、约pH 3.0至约pH 7.0、约pH 5.0至约pH 7.0、约pH 4.5至约pH 6.5、以及约pH 4.0至约pH 6.0、约pH 3.5至约pH 5.5。
碱性pH调节剂的一些示例包括但不限于氨；单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺；单烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺；碱金属和碱土金属氢氧化物；碱金属和碱土金属硅酸盐；以及它们的混合物。碱性pH调节剂的具体示例是氨；氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；偏硅酸钠、偏硅酸钾和偏硅酸锂；单乙醇胺；三乙胺；异丙醇胺；二乙醇胺；以及三乙醇胺。
酸性pH调节剂的一些示例包括但不限于无机酸；以及羧酸；以及聚合物酸。可用的弱无机酸包括磷酸和氨基磺酸。可用的弱有机酸包括乙酸、羟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸、己二酸、琥珀酸、丙酸、苹果酸、烷烃磺酸、环烷烃磺酸等。合适的无机酸的具体示例是盐酸、硝酸和硫酸。合适的羧酸的具体示例是马来酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、苯甲酸、丙二酸、水杨酸、葡糖酸以及它们的混合物。合适的聚合物酸的具体示例包括直链聚(丙烯)酸及其共聚物(例如，马来酸-丙烯酸共聚物、磺酸-丙烯酸共聚物和苯乙烯-丙烯酸共聚物)、分子量小于约250,000的交联聚丙烯酸、聚(甲基丙烯)酸、以及天然存在的聚合物酸诸如角叉菜酸、羧甲基纤维素和藻酸。也可以使用有机酸和无机酸的混合物。一种典型且优选的缓冲体系是柠檬酸及其碱金属盐。
在本发明的一些实施方案中，pH调节剂是氢氧化钠。当使用时，pH调节剂的量可以实现期望的pH水平所需的任何有效量存在。例如，在一些实施方案中，pH调节剂以乳头浸液组合物的约0.001重量％至约5.0重量％、约0.001重量％至约5.0重量％、或约0.1重量％至约0.25重量％的量存在于制剂中。在具体实施方案中，pH调节剂以乳头浸液组合物的约0.001重量％至约0.2％重量％的量存在。根据最终乳头浸液组合物的期望特性，这些范围可适用于即用型组合物或浓缩组合物。
其他组分
该组合物还可任选地包含药物，例如防晒剂诸如对氨基苯甲酸、氧化锌、阿伏苯宗和氧苯酮以及愈合剂诸如尿囊素或尿素，以提供治疗作用和刺激新组织的形成；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸和苯甲酸或它们的盐，以延迟细菌生长并延长贮藏寿命；抗氧化剂，诸如BHT(丁基化羟基甲苯)、BHA(丁基羟基茴香醚)、TBHQ(叔丁基对苯二酚)或没食子酸丙酯，以延迟氧化或水解降解；螯合剂，诸如氨基聚乙酸盐、聚膦酸盐、氨基聚膦酸盐、聚羧酸盐和缩合磷酸盐；具体聚电解质特征的分散剂或悬浮剂，诸如聚丙烯酸酯和均聚或共聚结构的类似聚羧酸盐；以及制造加工剂，例如用于促进共混和混合的消泡添加剂。
制备和使用方法
本发明所公开的组合物可以是液体或固体的形式，包括但不限于乳液、微乳液、增稠凝胶、液体或粉末。
本公开的稳定碘乳头浸液组合物可以是浓缩型或即用型组合物。一般来讲，浓缩物是指旨在用水或其他稀释剂稀释的组合物，以提供接触物体以提供期望效果的使用溶液。这种浓缩物具有最小化制造、包装、运输和储存成本的优点。一般来讲，浓缩物通常包含约1重量％-5重量％的可用碘，通常被配制成在用适量的稀释剂稀释后是初始浓缩物体积的5、10、15倍。另选地，可以直接制备即用型溶液而不制备浓缩物，即稀释浓缩物以形成使用溶液。组合物可被配制成提供具有较高浓度的物质的即用型组合物，以便提供高水平的有益特性，诸如抗微生物活性、垂直附着、皮肤健康或软化等。相反，组合物也可配制成提供具有稀释浓度范围的即用型组合物，以提供更多轻微的有益效果，诸如轻度抗微生物特性、较小粘度(例如，就乳房洗剂或浸液而言)或整体温和度以避免引起皮肤刺激。出于这些原因，本公开中提供的浓度范围可涵盖浓缩型组合物和即用型组合物，具体取决于乳头浸液组合物的期望特性和有益效果。
碘乳头浸液组合物可以各种方式施用于待处理的区域。该组合物可作为喷雾或泡沫或者通过以使用溶液浸渍(即浸没)或擦拭表面而施用到表面上。当施用于农业动物的奶头时，本公开的组合物变干以在动物的乳房上和动物的乳头上形成连续阻隔膜，该连续阻隔膜具有高粘附特征并且在牧场中不会大幅裂开、脱落、擦掉或洗掉。然而，该组合物可在挤奶前通过用水或其他典型的挤奶前乳房制剂冲洗或擦洗而容易地去除。
参考以下实施例可以更好地理解本公开。这些实施例旨在代表本公开的具体实施方案，并非旨在限制本公开的范围。
实施例
表1示出了可用于本公开的组合物的成分的重量范围。
表1
Figure BDA0003114761990000141
代表性制剂如表2所示。
表2
Figure BDA0003114761990000151
如下制备组合物：将粗制碘在一小时内溶解于碱溶液中。将第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分的预混合溶液添加到搅拌的碘溶液中，然后添加增稠剂和润肤剂。将组合物在室温处搅拌1小时。然后将水溶助剂添加到搅拌的溶液中，再添加磷酸和螯合剂。然后用碱式硅酸盐相应地调节组合物的pH。
通过根据表1制备各种组合物，确定EO-PO共聚物对碘基乳头浸液组合物的稳定性的影响，其中基于分子量和EO重量％选择EO-PO共聚物。通过目视检查在4℃、室温、40℃和50℃处确定这些制剂中的每一种制剂的稳定性，其中溶液的浊度被确定为不稳定的。结果如表3所示。
表3
Figure BDA0003114761990000152
Figure BDA0003114761990000161
表3中的数据表明，仅含有单一EO-PO共聚物的组合物在4℃至50℃的期望温度范围内是不稳定的。含有数均分子量在1000至3600的范围内的单一EO-PO共聚物的组合物未能在4℃和高于50℃提供稳定的组合物。而含有平均分子量在4600至6500范围内的单一EO-PO共聚物的组合物产生在混合期间凝胶化的组合物。含有平均分子量大于10,000的单一EO-PO共聚物的其他组合物未能产生稳定的碘组合物。
通过根据表1制备各种组合物，确定第一EO-PO共聚物组分和第二EO-PO共聚物组分的组合对碘基乳头浸液组合物的稳定性的影响。在4℃、室温、40℃和50℃处测定这些制剂中的每一种制剂的稳定性，如上所述。结果如表4所示。
表4
Figure BDA0003114761990000162
Figure BDA0003114761990000171
表4中的数据表明，当阴离子表面活性剂与EO-PO共聚物组合物结合使用时，形成稳定的碘组合物，该EO-PO共聚物组合物包含数均分子量大于3600的第一EO-PO共聚物组分以及数均分子量低于3600的稳定的第二EO-PO共聚物。包含水溶助剂SXS和共聚物组合物的组合物在整个测试温度范围内产生稳定的碘组合物，所述共聚物组合物包含数均分子量为5900的第一EO-PO共聚物组分以及数均分子量为2490至2900的第二EO-PO共聚物组分。图1和图2示出了PE 6400和P104的组合提供了于50℃储存3周后具有高达1.8％可用碘的组合物。因此，较高数均分子量EO-PO共聚物与较低数均分子量EO-PO共聚物的组合提供了在高温下长时间储存后具有抗微生物有效量的碘的稳定碘乳头浸液组合物。
图2提供了优选的EO-PO共聚物组合物在存在或不存在水溶助剂SXS的情况下的比较。如图所示，当组合物在不存在SXS的情况下储存于50℃处时，可用碘的量急剧下降。而含有SXS的组合物在50℃处储存时维持抗微生物有效量的碘超过40天。相比之下，如图4和图5所示，含有NPE的乳头浸液组合物中的可用碘在50℃处比本公开的组合物明显更快速地下降。
最后，还测试了pH对本公开的组合物的影响。如图3所示，pH水平小于3.5的组合物于50℃长时间储存时提供了稳定的碘乳头浸液组合物。
以上说明书、实施例和数据提供了对制造和使用本发明所公开的组合物的完整描述。由于本公开的许多实施方案可以在不脱离本发明的实质和范围的情况下进行，因此本发明在权利要求的范围中。

Claims (19)

1.一种水性碘基乳头浸液组合物，包含：
(a)EO-PO共聚物组合物，所述EO-PO共聚物组合物包含：
(i)第一EO-PO共聚物组分，所述第一EO-PO共聚物组分的数均分子量在约3600至约12,600的范围内；以及
(ii)第二EO-PO共聚物组分，所述第二EO-PO共聚物组分的数均分子量在约1000至约3600的范围内；所述第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比所述第二EO-PO共聚物组分的数均分子量高；
所述EO-PO共聚物组分与所述第二EO-PO共聚物组分的重量比在2:8至8:2的范围内；
(c)水溶助剂组分；以及
(d)抗微生物有效量的碘；
其中所述组合物在约4℃至约50℃的温度处是稳定的并且基本上不含NPE和LAE。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一EO-PO共聚物组分的数均分子量为约5900至约6500。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二EO-PO共聚物组分的数均分子量为约1000至约2900。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物碘选自由碘、碘化钠、碘化钾、氢氧化钠以及它们的混合物组成的组。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶助剂组分还包含二甲苯磺酸钠。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物中的所述水溶助剂组分的浓度为约1重量％至约10重量％。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一EO-PO共聚物组分与所述第二EO-PO共聚物组分的重量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的组合物，还包含增稠剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，还包含润肤剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述润肤剂选自由甘油、山梨糖醇、羊毛脂以及它们的混合物组成的组。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述增稠剂以约0.1重量％至约10重量％存在。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述碘以约0.1重量％至约2.5重量％存在。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一EO-PO共聚物组分以约0.1重量％至约10重量％存在。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二EO-PO共聚物组分以约0.1重量％至约10.0重量％存在。
15.一种用于减少乳牛群中的传染性乳腺炎和环境性乳腺炎的方法，所述方法包括：
(a)将水性保护性抗微生物膜形成组合物施用于乳牛群中的动物，所述组合物包含：
(a)EO-PO共聚物组合物，所述EO-PO共聚物组合物包含：
(i)第一EO-PO共聚物组分，所述第一EO-PO共聚物组分的数均分子量在约3600至约12,600的范围内；以及
(ii)第二EO-PO共聚物组分，所述第二EO-PO共聚物组分的数均分子量在约1000至约3600的范围内；所述第一EO-PO共聚物组分的数均分子量比所述第二EO-PO共聚物组分高；
所述第一EO-PO共聚物组分与所述第二EO-PO共聚物组分的重量比在约2:8至约8:2的范围内；
(iii)二甲苯磺酸钠；以及
(iv)抗微生物有效量的碘；
其中所述组合物在约4℃至约50℃的温度处是稳定的；并且所述总组合物完全不含NPE和LAE；以及
(b)任选地，通过使乳头与水性洗剂接触来去除所述膜，基本上在少于5分钟内去除所述膜。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在挤奶前去除所述膜，并且在挤奶后，使所述动物与所述保护性组合物接触。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一EO-PO共聚物组分的分子量为约5900至约6500。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二EO-PO共聚物组分的分子量为约1000至约2900。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗微生物碘组合物选自由碘、碘化钠、碘化钾组成的组。
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