CN113144983A - 生物处理混合器 - Google Patents

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R.L.达姆伦
C.R.图奥赫伊
T.埃登伯格
J.肯尼
D.L.布拉泽尔
金纬
R.M.卡布拉
S.特里克赫拉坎达拉
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Abstract

一种生物处理混合器(1)，其包括：带有至少一个侧壁(3,4,5,6)和底壁(7)的支承器皿(2)，其中壁限定支承器皿内部容积(8)，以及至少第一磁性叶轮驱动单元(9)和第二磁性叶轮驱动单元(10)；以及适于配合在支承器皿内部容积内的柔性袋(11,111)，其中袋具有限定袋内部容积(18)的至少一个袋侧壁(12,112,13,113,14,15)、袋底壁(16,116)和袋顶壁(17,117)，以及可旋转地附接到袋内部容积中的袋壁上的至少第一磁性叶轮(19)和第二磁性叶轮(20)。

Description

生物处理混合器
技术领域
本发明涉及用于生物处理用途的混合器，且更具体地涉及带有单次使用的袋的混合器。本发明还涉及一种生物反应器、支承器皿以及用于混合和用于培养细胞的方法。
背景技术
生物处理行业传统上在制造过程中使用不锈钢系统和管路以用于治疗蛋白质等的表达和提纯。这些装置设计成在清洁和/或灭菌之后再使用。然而，清洁和灭菌是高成本的劳动强度大的操作。此外，带有必需的管路和用具的这些传统系统的安装成本通常很高。此外，这些系统典型地为特定过程设计，且对于新应用不可容易地重新构造。这些限制导致了在最近十五年采用新的途径(使用塑料单次使用的一次性袋和管道)来替换普通的不锈钢罐。
在大规模操作中，优选的解决方案是使用由外部不锈钢支承器皿支承的柔性袋。这允许了单次使用的操作规模扩大到若干立方米。然而，在此大规模下，混合效率变成问题，且相应地需要带有改善的混合的大规模单次使用的系统。
发明内容
本发明的一个方面在于提供在支承器皿中带有单次使用的袋的有效生物处理混合器。这利用根据本发明的混合器达成。
一个优点在于可达成很大容积的快速混合。另外的优点在于混合器可在不同位置之间容易地移动，混合器可具有低的重心，且可达成有效的热传递。
本发明的第二方面在于提供带有有效搅拌的生物反应器。这利用根据本发明的生物反应器达成。
第三方面在于提供了用于生物处理混合器或生物反应器的支承器皿。这利用根据本发明的支承器皿达成。
第四方面在于提供了制备液体混合物的有效方法。这利用根据本发明的方法达成。
第五方面在于提供了培养细胞的有效方法。这利用根据本发明的方法达成。
本发明的另外适合的实施例在说明书中描述。
附图说明
图1示出了在支承器皿中带有袋的根据本发明的混合器(侧视图和顶视图)。
图2示出了根据本发明的支承器皿(侧视图和顶视图)。
图3示出了用于本发明中的袋(侧视图和斜视图)(斜视图中未示出叶轮)。
图4示出了结合本发明使用的备选的袋(侧视图)。
图5示出了结合本发明使用的备选的袋(侧视图)。
图6示出了结合本发明使用的叶轮(斜视图)。
具体实施方式
为了更清楚且简明地描述和指出要求保护的发明的主题，提供了用于以下描述和所附权利要求的特定用语的以下定义。
单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数对象，除非上下文清楚地另外指出。如本文贯穿说明书和权利要求使用的近似语言可用于修饰可允许在不导致其涉及的基本功能的变化的情况下改变的任何数量表达。因此，由诸如"大约"的用语修饰的值不限于指定的准确值。除非另外指出，表示说明书和权利要求中使用的组分的量、诸如分子量的性质、反应条件等的所有数字将理解为在所有情况下都由用语"大约"修饰。因此，除非相反地指出，否则以下说明书和所附权利要求的数字参数是近似值，其可取决于由本发明的实施例获得的期望性质而改变。至少来说，各个数字参数应当至少鉴于报告的有效数字的数量且通过应用普通四舍五入技术来理解。
本文中诸如"顶部"、"底部"、"上方"、"下方"、"上"、"下"和"高度"的任何方向用语是指装置如它们出现在图中时那样。连接参考(例如，连结、附接、联接、连接等)应宽泛地理解，且可包括一系列元件之间的中间部件，以及元件之间的相对移动。因此，连接参考不一定是指两个元件直接地且与彼此成固定关系连接。此外，参照各种实施例所述的各种元件可互换以产生在本发明的范围内的全新的实施例。
在由图1-6所示的一个方面中，本发明公开了一种生物处理混合器1，其包括：
a)支承器皿2，其包括至少一个侧壁3,4,5,6，诸如至少一个直立侧壁3,4,5,6，以及底壁7，其中壁限定支承器皿内部容积8。支承器皿包括至少第一磁性叶轮驱动单元9和第二磁性叶轮驱动单元10，且可选地包括另外的磁性叶轮驱动单元，例如，诸如一个、两个、三个或四个另外的单元。例如，磁性叶轮驱动单元可安装在侧壁和底壁中的一个或多个后方/下方。它们可全部都安装在相同的壁中、后方或下方，或它们可安装在不同的壁中、后方或下方。例如，磁性叶轮驱动单元可为带有旋转轴的马达，一个或多个磁体固定到旋转轴上，使得它们与轴一起旋转，且提供能够驱动磁性叶轮的旋转磁场。支承器皿可进一步具有顶盖(未示出)，以保护袋且提供隔离。
b)柔性袋11;111，其适于配合在支承器皿内部容积内，其中袋具有至少一个袋侧壁12;112,13;113,14,15，袋底壁16;116，以及袋顶壁17;117，它们一起限定袋内部容积18。袋具有可旋转地附接到袋内部容积中的一个或多个袋壁(即，在袋壁的内侧上)的至少第一磁性叶轮19和第二磁性叶轮20，且可选地包括另外的磁性叶轮，诸如一个、两个、三个或四个另外的叶轮。磁性叶轮适合地定位成使得在袋配合在支承器皿内时，各个叶轮均在磁性叶轮驱动单元附近，允许驱动单元通过叶轮中的一个或多个磁体上的旋转磁场的作用来驱动叶轮。适当地，磁性叶轮能够独立于彼此旋转，例如，通过分别安装到单独的轴上。例如，与袋壁的可旋转附接可如US6758593, US7481572或WO2014116165中所述的那样构造，它们通过引用以其整体并入本文中。袋由一个或多个柔性材料片(例如，塑料膜或多层柔性塑料叠层)制成。各个袋壁可包括一致部分的单个片或通过焊接连结在一起的多个片部分。适当地，袋是用于生物处理用途的单次使用的袋的领域中已知的三维袋(例如，见US20020131654, US20040245144或WO2013112963A1，它们在此通过引用以其整体并入本文中)。袋可符合或基本上符合支承器皿的内部容积，使得其紧密配合于支承器皿内侧。袋的壁之间的接头可为直角的或带有一定曲率半径的大体上直角的。
在某些实施例中，至少第一磁性叶轮驱动单元9和第二磁性叶轮驱动单元10安装在支承器皿的底壁7中或下方，且至少第一磁性叶轮19和第二磁性叶轮20可旋转地附接到袋内部容积中的袋底壁16上，适合地在驱动单元9,10附近。
在一些实施例中，支承器皿包括限定具有长度l、宽度w和高度h的大体上立方形的支承器皿内部容积8的四个侧壁3,4,5,6和底壁7。四个侧壁和底壁可分别具有矩形形状，且它们可与彼此成直角或大致成直角会合，以形成带有大体上矩形的顶部和侧部突起的形状。对应地，在这些实施例中，柔性袋具有大体上立方形的形状，带有大体上矩形的顶部和侧部突起，其中袋的内部容积18由四个袋侧壁12;112,13;113,14,15、袋底壁16;116和袋顶壁17;117限定。四个袋侧壁、底壁和顶壁可分别具有大致矩形的形状，且相邻的壁可与彼此成直角或大致成直角。
在某些实施例中，支承器皿内部容积具有至少1.5的长宽比(l/w)，诸如1.5-3或1.5-2。高长宽比使带有较高内部容积的混合器能够在不同位置之间移动（例如，穿过门开口），且在使用上文所述的叶轮布置时，还可在高长宽比下达成优异的搅拌。
在一些实施例中，支承器皿内部容积具有0.7-2的高宽比(h/w)，诸如0.7-1.3。低高宽比还便于大型混合器在不同位置之间移动，且允许低重心。低重心对于稳定性很重要，且防止了混合器翻倒的风险。例如，有可能将外部悬置梯级36安装在支承器皿上，以允许容易接近支承器皿内部容积和袋而没有混合器或支承器皿在人爬梯级时翻倒的风险。
在某些实施例中，支承器皿内部容积和/或袋内部容积为至少1.5m3，诸如至少2m3或2-5m3或2-3m3。良好搅拌的需要在较大规模下特别高，但可利用上文所述的叶轮布置达到。
在一些实施例中，支承器皿是双重覆盖的，且包括用于温度控制流体的入口21端口和出口22端口。温度控制流体例如可通过泵送从温度控制流体供应32传送，流体控制流体例如可为恒温的水浴或油浴、蒸汽供应等。在大多数生物处理应用中，期望的温度在4-40℃的区间内，且通常使用恒温的水。
在某些实施例中，混合器安装在带有地面锁24的脚轮23上。混合器可在脚轮上移动，且地面锁可适合在向袋填充液体之前应用。脚轮和地面锁可整合，或它们可单独地安装。
在一些实施例中，混合器由测压元件25支承。可电性地或电磁地连接到控制单元上的测压元件允许连续监测袋的填充程度。
在某些实施例中，混合器进一步包括控制单元26，其电性地或电磁地连接到所述至少第一和第二磁性叶轮驱动单元上，且可选地连接到测压元件和/或热控制流体供应32上。例如，控制单元可能够独立地控制至少第一和第二磁性叶轮驱动单元的旋转方向和旋转速度。例如，这通过选择共同旋转或相反旋转的叶轮来允许搅拌能力的完全灵活。当使用带有成角度的叶片的叶轮时，叶轮的泵送方向(向上或向下)将取决于旋转方向。在一些应用中，可能有利的是一个叶轮带有向下泵送的方向，且一个带有向上泵送的方向，而在其它应用中，可优选以相同的泵送方向运行所有叶轮。
在某些实施例中，柔性袋在所述袋顶壁中具有至少一个端口27,30,31;126,127;227,230,231。通过该端口，液体和固体组分可加至袋的内部容积，且还有可能经由附接到端口的滴管从袋取得液体。然而，为了取得液体，还有可能使用袋的下部中的排出端口33，该端口可流体地连接到穿过支承器皿的侧壁或底壁中的孔35的管路34上。袋还可包括其它端口，例如，用于加入不同组分，用于除去样本和/或用于添加或取得气体。
在一些实施例中，所述至少第一和第二磁性叶轮分别具有至少三个(诸如四个)叶轮叶片28。还可使用双叶片叶轮，以及带有四个以上的叶片的叶轮，例如，五个或六个叶片。例如，叶轮可具有成角度或垂直地安装的叶轮叶片，其可取决于应用需要是平的或弯曲的。叶轮可分别可旋转地附接到袋壁上，例如袋底壁，使得从叶轮叶片到任何袋壁(例如，袋底壁)的最短距离d是至少7cm，诸如至少10cm，诸如10-30cm或10-20cm。例如，叶轮的直径D可为至少10cm，诸如至少15cm，或10-40cm，诸如15-25cm。
在某些实施例中，混合器进一步包括一个或多个传感器29，其适于测量限定在袋内部容积中的液体的一个或多个性质，诸如传导性、pH和/或温度。传感器可用于验证混合操作中已达成足够的均一性，典型地通过监测达到稳态的时间。备选地，传感器可用于监测性质的细小变化，且例如在达到特定值时停止加入组分。示例是通过加入酸或碱来将缓冲液滴定到预定pH。
在图4所示的一些实施例中，袋111包括内壁110，其将内部容积分成至少两个单独的混合器隔间108,118，适合地在各个隔间中带有至少一个端口126,127。适合地，所述至少第一和第二磁性叶轮中的一个可位于各个隔间中。这允许不仅仅是液体混合物的制备，这是许多情形中所需的。使用与较大的单隔间混合器相同且带有若干独立混合器隔间的支承器皿的可能性增加了生物处理设置的灵活性，且降低了资本成本。内壁110可为柔性塑料材料片，但其也可为例如塑料或金属材料的刚性壁。备选地，混合器可包括两个单独的袋，其中所述至少第一磁性叶轮和第二磁性叶轮中的一个位于各个袋中。
在第二方面，本发明公开了一种生物反应器，其包括如以上实施例中的任一者公开的混合器。混合器的袋11;211可进一步包括至少一个气体入口端口30;230和至少一个气体出口端口31;231。例如，一个或多个气体入口端口230可流体地连接到袋内部容积中的一个或多个喷洒器232，以提供袋中的细胞培养液的曝气。一个或多个磁性驱动的叶轮也可布置成从喷洒器将气体分散到袋的内部容积中。生物反应器还可包括额外的传感器，例如，用于监测氧浓度、二氧化碳浓度和/或其它营养物或代谢物的浓度。为了最小化起泡，生物反应器可包括止泡剂添加端口，且/或其可在袋的顶部区域中包括适于用作除泡器的磁性驱动的叶轮。例如，除泡器叶轮可为在生物反应器的液位上方的泡沫中旋转的涡轮，从而引起泡沫液体朝袋的侧壁加速，在该处，其可通过重力作用回到培养液。除泡器叶轮可为第一磁性叶轮和第二磁性叶轮中的一者，但其也可为额外的磁性叶轮。还构想出生物反应器可包括多个磁性地驱动的除泡器叶轮。
在由图2所示的第三方面，本发明公开了用于生物处理混合器或生物反应器的支承器皿2，包括至少一个侧壁3,4,5,6和底壁7，所述壁限定支承器皿内部容积8，且在所述底壁中或下方，包括至少第一磁性叶轮驱动单元9和第二磁性叶轮驱动单元10。
在一些实施例中，支承器皿包括四个侧壁3,4,5,6和底壁7，其限定具有长度l、宽度w和高度h的大体上立方形的支承器皿内部容积8。支承器皿内部容积例如可具有至少1.5的长宽比(l/w)，诸如1.5-3或1.5-2，和/或其例如可具有0.7-1.3的高宽比(h/w)。例如，支承器皿内部容积可为至少1.5m3，诸如至少2m3或2-5m3或2-3m3。
在某些实施例中，支承器皿是双重覆盖的，且包括用于例如可源自温度控制流体供应32的温度控制流体的入口21端口和出口22端口。
在一些实施例中，支承器皿安装在带有地面锁24的脚轮23上。其还可由测压元件25支承，且其可包括外部悬置的梯级36。
在某些实施例中，支承器皿进一步包括控制单元26，其电性地或电磁地连接到所述至少第一和第二磁性叶轮驱动单元上，且可选地连接到所述测压元件和/或热控制流体供应32上。控制单元可能够独立地控制至少第一和第二磁性叶轮驱动单元的旋转方向和旋转速度。
在第四方面，本发明公开了一种制备液体混合物的方法，包括以下步骤：
a)提供如上文公开的混合器1。这可包括提供如上文公开的支承器皿2和对应的袋11;111。袋安装在支承器皿中，且所有适用的端口和传感器视情况连接。
b)将至少一种液体和至少一种另外的组分加至袋内部容积18。例如，液体可为水、缓冲液、盐溶液、细胞培养基或来自层析柱的洗脱液，而另外的组分可包括缓冲液组分、盐、酸、碱等。
c)在由至少第一磁性叶轮19和第二磁性叶轮20提供的搅拌下混合至少一种液体和该至少一种另外的组分。
在一些实施例中，至少一种另外的组分包括固体物质，例如，其可为粉末或颗粒，例如，粉末或颗粒盐或缓冲物类别。液体混合物则可为溶解或悬置在混合物的液相中的至少该固体物质的溶液，或可选地悬浮液。
在某些实施例中，液体混合物包括含水缓冲液。液体混合物可为成品缓冲液，但其也可为预期在使用之前稀释和/或调整(例如，通过pH或盐调整)的缓冲浓缩液。
在一些实施例中，在步骤c)期间，监测液体混合物的至少一个性质，例如传导性和/或pH，以确定混合物是否均匀。这可适合地通过使用传感器29和控制单元26来完成，以确定何时达到相关信号中的稳态。
在第五方面，本发明公开了一种培养细胞的方法，包括以下步骤：
a)提供如上文公开的生物反应器；
b)将培养介质和细胞加入所述袋内部容积；以及
c)在由所述至少第一和第二磁性叶轮提供的搅拌下在所述生物反应器中培养细胞。
在一些实施例中，在步骤c)中，气体(例如，空气)经由一个或多个气体入口端口传送到袋内部容积中，且排出气体经由一个或多个气体出口端口传送出袋内部容积。如上文论述的那样，气体可经由一个或多个喷洒器提供至培养液，且其可利用一个或多个磁性叶轮分散。起泡可通过一个或多个磁性除泡器叶轮减少。
示例1-液体-液体混合
试验在底部带有两个磁性叶轮的2500L塑料袋中执行，其限定在长形直角立方形支承器皿中，带有208cm(长度)x112cm(宽度)x114cm(高度)的内部尺寸，且带有对称地布置在底壁中的两个磁性叶轮驱动马达。支承器皿是双重覆盖的，且恒温到40℃。袋配备有在不同位置处的四个传导性传感器。叶轮分别具有四个成角度的叶片，其如图6中所示设计成带有10cm的延伸件37，其中从袋底壁到叶轮叶片的距离d是11.5cm，且叶轮直径D是18.7cm。
袋填充有2300L过滤的自来水，搅拌设置成在叶轮的相反旋转方向的情况下为200rpm(一个向上泵送且另一个向下)，且允许水温达到40℃。利用都给出恒定信号的四个传感器来监测传导性。10L的2.5M NaCl溶液然后以一次注射加至袋，且测量直到传导性传感器给出一致信号为止的时间。该过程可在10L 2.5M NaCl的另两次注射中重复两次。三个200rpm实验中的直到恒定信号的时间是：34s、52s和35s。
搅拌然后设置成350rpm(仍以相反的旋转方向)，且增加了10L 2.5M NaCl的另外三次注射。三个350rpm实验中的直到恒定信号的时间是：20s、22s和21s。
示例2-固体-液体混合
使用了与示例1相同的设置，带有40℃的2300L的过滤自来水。在设置成200rpm(又是相反的旋转方向)的搅拌下，8kg的NaCl粉末在一次注射(shot)中加入，且测量到一致传导性信号的时间。这以8kg NaCl的另外两次注射重复。三个200rpm粉末实验中的直到恒定信号的时间是：121s、125s和129s。
该书面描述使用示例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实施本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明可申请专利的范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其它示例。如果这些其它示例具有不与权利要求的字面语言不同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构元件，则意在使这些其它示例处于权利要求的范围内。文本中提到的任何专利或专利申请在此通过引用如同它们独立地并入的那样以其整体并入本文中。

Claims (8)

1.一种用于在生物处理混合器中使用的单次使用的柔性袋，包括：
至少一个袋侧壁、袋底壁和袋顶壁，其限定袋内部容积；
至少第一磁性叶轮和第二磁性叶轮，可旋转地附接到所述袋内部容积中一个或多个袋壁上；
其中，所述袋内部容积具有带有大体上为矩形的顶部和侧部的大体上立方形的形状；
其中，所述袋内部容积具有至少1.5、1.5-3或1.5-2的长宽比；并且
其中，所述袋内部容积具有0.7-2或0.7-1.3的高宽比。
2.根据权利要求1所述的单次使用的柔性袋，其中，所述单次使用的柔性袋由一个或多个柔性材料片制成。
3.根据权利要求1或2所述的单次使用的柔性袋，其中，所述相邻的壁彼此成为直角或带有一定曲率半径的大体上直角。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的单次使用的柔性袋，其中，所述袋内部容积为至少1.5m3、至少2m3、2-5m3或2-3m3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的单次使用的柔性袋，其中，其还包括至少一个气体入口端口和至少一个气体出口端口。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的单次使用的柔性袋，其中，所述至少第一磁性叶轮和所述第二磁性叶轮附接到所述袋底壁。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的单次使用的柔性袋，其中，所述至少第一磁性叶轮和所述第二磁性叶轮分别具有四个成角度安装的叶轮片。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的单次使用的柔性袋，其中，所述单次使用的柔性袋包括内壁，所述内壁将所述袋内部容积分成至少两个单独的混合器隔间。
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