CN113143891B - 一种奥昔布宁透皮贴膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，公开了一种奥昔布宁透皮贴膏及其制备方法。该透皮贴膏包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐3‑5%，聚丙烯酸钠10‑15%，预交联果胶5‑8%，羟丙甲纤维素1‑2%，甘羟铝0.5‑1%，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊1.5‑3.5%，山梨醇10‑15%，月桂醇氮酮1‑2%，乙醇10‑15%，余量为水；所述含药膏体通过pH调节剂将pH控制在5.0‑6.0。本发明的奥昔布宁透皮贴膏具有较高的透气性，并能在敷贴后期通过缓慢释放果胶酶而促进奥昔布宁的释放，因而能延长贴膏的药效持续时间和敷贴时间。

Description

一种奥昔布宁透皮贴膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种奥昔布宁透皮贴膏及其制备方法。
背景技术
奥昔布宁(oxybutynin，OB)，又称尿多灵，化学名为4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-基环己基(羟基)苯乙酸酯，是一种兼具抗胆碱作用的抗平滑肌痉挛药物，对泌尿、生殖道平滑肌有较强的选择性作用，能增加膀胱容量及每次排尿量，减少不自主的膀胱收缩延长两次排尿相隔时间。临床适应症有各种尿急、尿频、尿失禁、遗尿症等，对膀胱炎、尿道炎及复发性的尿道感染所引起的尿频症状最为适合。
奥昔布宁对心血管系统和中枢神经系统的副作用很小，但由于口腔唾液腺中含有胆碱能受体，同时药物经肝脏代谢产物N-去乙基奥昔布宁较奥昔布宁产生口干的效能更大，故口服时容易产生口干等副反应。将奥昔布宁制成透皮贴膏，将其敷贴在腹部、髋部或臀部处，通过粘附在皮肤上的载药基质贮存并缓慢经皮释药入血，可避免药物直接作用于口腔胆碱能受体以及药物的首过代谢，从而减少口干发生率。
公开号为CN103156804A的中国专利文献公开了一种奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法，该透皮凝胶剂包括奥昔布宁或其药学上可接受的盐、凝胶基质羟丙甲纤维素、pH值调节剂、保湿剂以及溶剂无水乙醇和水。该专利通过将奥昔布宁制成凝胶剂的形式，能避免口服药物所造成的口干问题，但同时也存在以下问题：在敷贴后期，由于凝胶剂中奥昔布宁含量下降以及含水量减少等原因，导致药物释放速度缓慢，药效减弱，造成凝胶剂药效持续时间有限；并且，凝胶剂透气性虽然较橡胶贴膏而言有所改善，但长期敷贴仍会造成皮肤不透气而危害皮肤健康。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥昔布宁透皮贴膏及其制备方法。该奥昔布宁透皮贴膏具有较高的透气性，并能在敷贴后期通过缓慢释放果胶酶而促进奥昔布宁的释放，因而能延长贴膏的药效持续时间和敷贴时间。
本发明的具体技术方案为：
一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐3-5％，聚丙烯酸钠10-15％，预交联果胶5-8％，羟丙甲纤维素1-2％，甘羟铝0.5-1％，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊1.5-3.5％，山梨醇10-15％，月桂醇氮酮1-2％，乙醇10-15％，余量为水；所述含药膏体通过pH调节剂将pH控制在5.0-6.0。
在含药膏体中，聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲基纤维素作为骨架材料，通过形成交联网络增强膏体的内聚力，甘羟铝能通过螯合作用提高交联程度并稳定交联网络。其中，果胶含有几乎为交替的鼠李糖-聚半乳糖醛酸链的高度支化区，将其与其他骨架材料共混时，其支化结构能够减少骨架材料分子链之间的密堆积，使链间形成微孔，提高贴膏的透气性；而将果胶进行预交联后，能使果胶分子结构进一步复杂化，支化程度提高，因而能进一步增加膏体中的微孔结构，提高贴膏的透气性。此外，本发明将含药膏体的pH控制在5.0-6.0范围内，接近于人体皮肤正常的pH范围，因而服帖舒适度较高。
果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊以果胶酶为芯材，乙基纤维素和壳聚糖为壁材，在贴膏敷贴过程中，果胶酶会通过壁层中的孔隙缓慢渗透到壁层外，与预交联果胶接触后，能使后者发生断链，破坏含药膏体中的交联网络结构，从而促进奥昔布宁释放，解决药物在敷贴后期释放速度减慢的问题，使药物在敷贴期间的释放速度更加均匀，因而能延长贴膏的药效持续时间。
而采用乙基纤维素和壳聚糖复合壁材的原因在于：发明人在试验过程中发现，由于凝胶基质流动性差等原因，当采用单一的乙基纤维素作为壁材时，果胶酶释放速率较低，无法有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度过慢的问题。因此，本发明采用乙基纤维素和壳聚糖作为复合壁材包覆果胶酶，壳聚糖穿插在乙基纤维素中，当含药膏体制备过程中将pH调节至5.0-6.0后，壳聚糖能在该pH下溶解，使最终获得的壁层具有较高的孔隙率，从而加快果胶酶的释放。
作为优选，所述预交联果胶的制备方法如下：将果胶分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:25-35，混合均匀后，在50-60℃下交联反应1-2h，获得预交联果胶。
本发明利用番石榴二醛中的醛基，在果胶之间形成交联，以提高贴膏的透气性。相较于戊二醛等常用的二醛类交联剂而言，番石榴二醛是番石榴叶中具有抗氧化和抗糖尿病功效的活性成分，将其用于透皮贴膏中，不会对人体产生毒副作用，安全性较高。
进一步地，所述果胶与水的质量体积比为1g:20-30mL。
作为优选，所述pH调节剂为柠檬酸和/或氢氧化钠。
作为优选，所述果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊中，乙基纤维素与壳聚糖的质量比为9-12:1。
微胶囊壁层中乙基纤维素与壳聚糖的相对含量会影响果胶酶的释放速度：当乙基纤维素的相对含量较高时，壳聚糖溶解后的壁层中孔隙率过低，果胶酶释放速度过慢，会导致果胶降解速度过慢，难以有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题；而当壳聚糖的相对含量过高时，壳聚糖溶解后的壳层中孔隙率过高，果胶会被快速降解，导致奥昔布宁在贴膏储存期间以及敷贴前期即快速释放，同样会造成药效持续时间过短。本发明通过将乙基纤维素与壳聚糖的质量比控制在9-12:1的范围内，能加快药物在敷贴后期的释放，并防止其在贴膏储存期间以及敷贴前期过快释放，从而有效延长药效持续时间。
作为优选，所述果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊的制备方法如下：
(I)将乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
(II)将混合液加入含有乳化剂的液体石蜡中，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊。
本发明采用液中干燥法进行微胶囊的制备，在获得的微胶囊中，芯材为果胶酶，壁材为相互穿插交联的乙基纤维素和壳聚糖。
进一步地，步骤(I)中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:70-80mL。
进一步地，步骤(I)中的丙酮与步骤(II)中的液体石蜡之间的体积比为1:5-7。
进一步地，步骤(II)中，所述乳化剂为Span-80，Span-80与液体石蜡的体积比为1:60-70。
一种所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐溶于乙醇中，获得药物溶液；
(2)将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
(3)将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，加入pH调节剂将pH调节至5.0-6.0，获得含药膏体；
(4)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)以预交联果胶作为含药膏体中的骨架材料之一，能提高含药膏体中的孔隙率，增加贴膏的透气性，从而延长贴膏的敷贴时间；
(2)在含药膏体中添加果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊，通过在敷贴过程中缓慢释放果胶酶，加快奥昔布宁在敷贴后期的释放，从而延长贴膏的药效持续时间。
(3)在果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊中，采用一定比例的乙基纤维素和壳聚糖作为壁材，能在壳聚糖溶解后提高壁层的孔隙率，有助于解决敷贴后期奥昔布宁释放过慢的问题。
附图说明
图1为实施例1和对比例3-6的凝胶贴膏的体外透皮释放曲线；
图2为实施例3和对比例7的凝胶贴膏的体外透皮释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐3-5％，聚丙烯酸钠10-15％，预交联果胶5-8％，羟丙甲纤维素1-2％，甘羟铝0.5-1％，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊1.5-3.5％，山梨醇10-15％，月桂醇氮酮1-2％，乙醇10-15％，余量为水。所述含药膏体通过pH调节剂将pH控制在5.0-6.0；所述pH调节剂为柠檬酸和/或氢氧化钠。
所述预交联果胶的制备方法如下：将果胶以1g:20-30mL的质量体积比分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:25-35，混合均匀后，在50-60℃下交联反应1-2h，获得预交联果胶。
所述果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊的制备方法如下：
(I)将质量比为9-12:1的乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:70-80mL，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
(II)将混合液加入含有Span-80的液体石蜡中，步骤(I)中的丙酮与步骤(II)中的液体石蜡之间的体积比为1:5-7，所述Span-80与液体石蜡的体积比为1:60-70，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊。
一种所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐溶于乙醇中，获得药物溶液；
(2)将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
(3)将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，加入pH调节剂将pH调节至5.0-6.0，获得含药膏体；
(4)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
实施例1
一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：盐酸奥昔布宁3％，聚丙烯酸钠NP-700 15％，预交联果胶5％，羟丙甲纤维素1％，甘羟铝1％，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊1.5％，山梨醇15％，月桂醇氮酮1％，乙醇15％，水42.5％。
一种所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备预交联果胶：将果胶以1g:20mL的质量体积比分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:25，混合均匀后，在60℃下交联反应1h，获得预交联果胶；
(2)制备果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊：
(2.1)将质量比为12:1的乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:80mL，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
(2.2)将混合液加入含有Span-80的液体石蜡中，步骤(2.1)中的丙酮与步骤(2.2)中的液体石蜡之间的体积比为1:5，所述Span-80与液体石蜡的体积比为1:60，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊；
(3)将盐酸奥昔布宁溶于乙醇中，获得药物溶液；
(4)将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
(5)将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，采用柠檬酸和氢氧化钠将pH调节至5.1，获得含药膏体；
(6)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
实施例2
一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：盐酸奥昔布宁4％，聚丙烯酸钠NP-700 13％，预交联果胶6％，羟丙甲纤维素1.5％，甘羟铝0.8％，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊2.5％，山梨醇13％，月桂醇氮酮1.5％，乙醇13％，水41.7％。
一种所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备预交联果胶：将果胶以1g:25mL的质量体积比分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:30，混合均匀后，在55℃下交联反应1.5h，获得预交联果胶；
(2)制备果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊：
(2.1)将质量比为10:1的乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:75mL，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
(2.2)将混合液加入含有Span-80的液体石蜡中，步骤(2.1)中的丙酮与步骤(2.2)中的液体石蜡之间的体积比为1:6，所述Span-80与液体石蜡的体积比为1:65，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊。
(3)将盐酸奥昔布宁溶于乙醇中，获得药物溶液；
(4)将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
(5)将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，采用柠檬酸和氢氧化钠将pH调节至5.5，获得含药膏体；
(6)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
实施例3
一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：盐酸奥昔布宁5％，聚丙烯酸钠NP-700 10％，预交联果胶8％，羟丙甲纤维素2％，甘羟铝0.5％，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊3.5％，山梨醇10％，月桂醇氮酮2％，乙醇15％，水44％。
一种所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备预交联果胶：将果胶以1g:30mL的质量体积比分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:35，混合均匀后，在50℃下交联反应2h，获得预交联果胶；
(2)制备果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊：
(2.1)将质量比为9:1的乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:70mL，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
(2.2)将混合液加入含有Span-80的液体石蜡中，步骤(2.1)中的丙酮与步骤(2.2)中的液体石蜡之间的体积比为1:7，所述Span-80与液体石蜡的体积比为1:70，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊；
(3)将盐酸奥昔布宁溶于乙醇中，获得药物溶液；
(4)将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
(5)将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，采用柠檬酸和氢氧化钠将pH调节至5.7，获得含药膏体；
(6)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，将预交联果胶换成等质量的聚丙烯酸钠NP-700，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，将预交联果胶换成等质量的果胶，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于，不添加果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于，果胶酶不进行步骤(2)中的包覆处理，直接用于步骤(4)中凝胶基质的制备，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于，步骤(2.1)中不添加壳聚糖，将制得的果胶酶@乙基纤维素用于步骤(4)中凝胶基质的制备，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例6
本对比例与实施例1的区别在于，步骤(2.1)，乙基纤维素与壳聚糖的质量比为15:1，其余原料与制备过程均与实施例1相同。
对比例7
本对比例与实施例3的区别在于，步骤(2.1)中，乙基纤维素与壳聚糖的质量比为6:1，其余原料与制备过程均与实施例3相同。
测试例1
参考GB/T5453-1997中的方法，对实施例1-3和对比例1-2的贴膏进行透气性试验，试验条件如下：试验面积为整个贴膏表面，压降为100Pa，气流方向为从背衬层一侧向含药膏体一侧，测试透气率。试验结果见表1。
表1
透气率(mm/s)
实施例1 18.8
实施例2 21.5
实施例3 23.9
对比例1 9.3
对比例2 14.6
从表1可以看出，实施例1的贴膏透气性大于对比例2大于对比例1，表明相较于常用的凝胶贴膏骨架材料聚丙烯酸钠而言，采用果胶能提高贴膏的透气性，而将果胶预交联后贴膏的透气性能进一步提高。原因在于：果胶含有几乎为交替的鼠李糖-聚半乳糖醛酸链的高度支化区，将其与其他骨架材料共混时，其支化结构能够减少骨架材料分子链之间的密堆积，使链间形成微孔，提高贴膏的透气性；而将果胶进行预交联后，能使果胶分子结构进一步复杂化，支化程度提高，因而能进一步增加膏体中的微孔结构，提高贴膏的透气性。
测试例2
参考文献《布洛芬软膏渗透促进剂的选择及体外透皮释放率的测定》(齐瑗晶、王建国、任士君，《中国药学杂志》，1992年第6期346-347页)中的方法，对实施例1-3和对比例3-7制得的凝胶贴膏进行体外透皮释放试验，分别在1h、2h、4h、8h、12h、14h时测定并记录透皮释放率，结果见表2和图1、图2(透皮释放率的单位为％)。
表2
0h 1h 2h 4h 8h 12h 14h
实施例1 0 8.9 16.9 28.8 45.6 53.1 55.8
实施例2 0 9.3 18.0 31.3 49.0 56.2 59.1
实施例3 0 9.5 18.7 33.9 50.3 59.8 62.9
对比例3 0 8.5 16.2 25.2 37.6 41.9 42.6
对比例4 0 8.8 16.7 28.1 39.4 43.8 44.3
对比例5 0 8.6 16.1 26.5 40.1 45.7 47.4
对比例6 0 9.1 15.3 28.9 42.1 48.3 50.2
对比例7 0 9.6 18.2 29.6 43.0 48.8 49.9
从表2和图1可以看出，相较于对比例3和对比例4而言，实施例1在试验后期的透皮释放率明显较高，说明通过在含药膏体中添加果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊，能够提高敷贴后期药物的吸收。原因在于：果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊能在敷贴过程中释放果胶酶，使预交联果胶分子链发生断裂，破坏含药膏体中的交联网络结构，从而促进奥昔布宁释放；并且，相较于直接使用果胶酶而言，本发明将果胶酶包埋在聚合物中，能使其缓慢释放，从而防止果胶酶在初期即造成交联网络被大量破坏，导致初期释放的大量奥昔布宁无法被皮肤吸收，而后期由于膏体中药物含量过低而造成释放过慢。
从表2和图1可以看出，相较于对比例5和对比例6而言，实施例1在试验后期的透皮释放率明显较高，说明相较于本发明中采用乙基纤维素和壳聚糖作为壁材而言，采用单一的乙基纤维素或者壳聚糖的添加量过少，都会造成敷贴后期药物的吸收较少。原因在于：当采用单一的乙基纤维素包埋果胶酶时，由于果胶酶释放速率过低，无法有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题；而采用乙基纤维素和壳聚糖包埋果胶酶，当含药膏体制备过程中将pH调节至5.0-6.0后，壳聚糖能在该pH下溶解，使微胶囊壁层具有较高的孔隙率，从而加快果胶酶的释放；若壳聚糖的用量过少，则会导致壁层中的孔隙率较低，其加快果胶酶释放的效果有限。
从表2和图2可以看出，相较于对比例7而言，实施例3在试验后期的透皮释放率明显较高，说明当果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊壁层中壳聚糖的用量过大时，同样会造成敷贴后期药物的吸收较少。原因在于：当壳聚糖的相对用量过高时，会导致壳聚糖溶解后的壳层中孔隙率过高，预交联果胶被快速降解，因而会造成奥昔布宁在贴膏敷贴前期即快速释放，导致敷贴后期药物释放过慢。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (7)

1.一种奥昔布宁透皮贴膏，包括背衬层和含药膏体，其特征在于，所述含药膏体包括以下质量百分数的原料：奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐3-5%，聚丙烯酸钠10-15%，预交联果胶5-8%，羟丙甲纤维素1-2%，甘羟铝0.5-1%，果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊1.5-3.5%，山梨醇10-15%，月桂醇氮酮1-2%，乙醇10-15%，余量为水；所述含药膏体通过pH调节剂将pH控制在5.0-6.0；所述果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊中，乙基纤维素与壳聚糖的质量比为9-12:1；
所述预交联果胶的制备方法如下：将果胶分散到水中，加入番石榴二醛，所述番石榴二醛与果胶的质量比为1:25-35，混合均匀后，在50-60℃下交联反应1-2h，获得预交联果胶；
所述果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊的制备方法如下：
（I）将乙基纤维素和壳聚糖加入丙酮中，溶胀后，加入果胶酶，充分混合，获得混合液；
（II）将混合液加入含有乳化剂的液体石蜡中，搅拌至丙酮完全挥发后，经抽滤、洗涤，获得果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊。
2.如权利要求1所述的奥昔布宁透皮贴膏，其特征在于，所述果胶与水的质量体积比为1g:20-30mL。
3.如权利要求1所述的奥昔布宁透皮贴膏，其特征在于，所述pH调节剂为柠檬酸和/或氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的奥昔布宁透皮贴膏，其特征在于，步骤（I）中，所述乙基纤维素与丙酮的质量体积比为1g:70-80mL。
5.如权利要求1所述的奥昔布宁透皮贴膏，其特征在于，步骤（I）中的丙酮与步骤（II）中的液体石蜡之间的体积比为1:5-7。
6.如权利要求1所述的奥昔布宁透皮贴膏，其特征在于，步骤（II）中，所述乳化剂为Span-80，Span-80与液体石蜡的体积比为1:60-70。
7.一种如权利要求1-6之一所述奥昔布宁透皮贴膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将奥昔布宁和/或其药学上可接受的盐溶于乙醇中，获得药物溶液；
（2）将聚丙烯酸钠、预交联果胶、羟丙甲纤维素、甘羟铝和果胶酶@乙基纤维素/壳聚糖微胶囊加入水中，充分溶胀混合后，获得凝胶基质；
（3）将药物溶液、凝胶基质、山梨醇和月桂醇氮酮混合均匀后，加入pH调节剂将pH调节至5.0-6.0，获得含药膏体；
（4）将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得奥昔布宁透皮贴膏。
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