CN113122443A - 用于生产多肽类药物的节能型发酵装置 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物发酵设备技术领域，具体涉及一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置。该装置包括底座、发酵单元和发酵液循环单元；发酵单元包括初级发酵箱和多个次级发酵箱，初级发酵箱和次级发酵箱内均设置有弯曲形状的发酵管，初级发酵箱上设有加料口；发酵管由内向外依次包括内管道和多个外管道，内管道的管壁上开设有多个第一过滤孔，外管道上设置有多个第二过滤孔，多个外管道的第二过滤孔尺寸由内向外逐渐减小；发酵液循环单元包括循环泵和管道。本发开发了一种可将粒径不同的多种代谢产物分级分离的发酵装置，可将多肽与菌体和其他小分子化合物分开，可减少后续的分离步骤，减少分离难度，降低多肽药物分离提纯成本，节约设备能耗。

Description

用于生产多肽类药物的节能型发酵装置
技术领域
本发明属于药物发酵设备技术领域，具体涉及一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置。
背景技术
多肽是多个氨基酸连接而成的小分子物质，结构较蛋白质简单、稳定性高、免疫原性低或者无免疫原性，现有技术存在很多类型的多肽类药物，比如抗肿瘤多肽(这类多肽可以结合肿瘤相关基因，抑制其表达)、抗病毒多肽(这类多肽可以与宿主细胞结合，增加宿主细胞的抗病毒性，或者与病毒蛋白酶活性位点结合，降低病毒活性)、多肽疫苗(这类多肽可以使人体产生免疫反应，从而抵抗疾病)、细胞因子模拟肽(这类多肽可以模拟细胞因子的作用)、抗菌活性肽(这类多肽具有较强的杀菌能力，可以用作抗菌剂)、治疗心血管疾病的多肽(这类多肽既能制成药物又能制成保健品)、诊断用多肽(这类多肽可以用于诊断一些疾病)。
由于多肽是由氨基酸组成的，是基因编码的产物，其可以直接人工合成；也可以转化入工程菌，并通过工程菌表达；还可以通过植物细胞培养技术生产。由于工程菌表达的多肽产品比人工合成方法更接近自然基因编码活动，制备的多肽产品稳定性高、产量高，所以应用更为广泛。工程菌发酵培养可以生产多种蛋白、多肽类药物，其通过将目的基因转化入工程菌中，对工程菌进行发酵配方，然后收集表达产物，目前已有重组大肠杆菌表达生产的人干扰素、白细胞介素、人生长激素等成功应用于临床。
常见的工程菌发酵方法包括批式培养和流加式培养，批式培养是指将营养物质和工程菌一次性加入到发酵罐中，在适宜的温度、pH环境下发酵，发酵期间除了空气调节和酸碱调节，与外部没有物料交换，这种方式由于发酵罐本身可以自控温度等参数，所以操作简单、不易染菌，但是由于营养物质没有及时更新，导致设备的生产能力受限。流加式培养是指在批式发酵的基础上，适时改善营养物质成分，调整工程菌所处的生长环境，使工程菌处于最佳生长状态，该方式的设备生产能力较高。
无论是哪种发酵方式，发酵装置是进行发酵培养的关键，也是最主要耗能的设备，发酵设备越节能则设备能耗越低，生产成本就越低，反之，如果发酵设备能耗高，则生产成本也高。根据发酵量的不同，可将发酵过程分为小试、中试和大批量培养等，其中小试和中试多采用批式培养方法，通过批式培养可进行多因素参数变化实验，寻求最佳的发酵条件，为扩大发酵提供有力参考。然而，现有技术中，批式培养的发酵罐包括罐体、搅拌装置、温控装置和酸碱调节装置，罐体为简单的中空结构，仅通过搅拌装置来混合物料，工程菌不与培养基分隔开，其体外代谢产物也与菌体混淆，当生产的多肽药物为工程菌体外代谢产物时，则很难与菌体分离，增加了多肽药物分离提纯难度，甚至增加了多肽药物分离提纯成本，因此需要开发一种可在发酵过程中将菌体与其体外代谢产物分离的发酵装置。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置。本发明根据多肽药物分子体积小于菌体，大于化合物类代谢产物的特点，开发了一种可将菌体、多肽药物物质、小分子化合物分开的发酵装置，既不影响发酵效率，还可减少后续的分离步骤，减少分离难度，从而可降低多肽药物分离提纯成本。
本发明的目的是提供一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，包括底座，所述底座上设置有发酵单元和发酵液循环单元；
所述发酵单元包括依次排列的初级发酵箱和至少一个次级发酵箱，所述初级发酵箱和次级发酵箱内均设置有弯曲形状的发酵管，所述初级发酵箱上设有加料口；
所述发酵管由内向外依次包括内管道和至少一个外管道，所述内管道的管壁上开设有多个第一过滤孔，其用于截留微生物，所述外管道上设置有多个第二过滤孔，多个所述外管道的第二过滤孔尺寸由内向外逐渐减小，将粒径不同的多种代谢产物分级分离，且所述内管道与其相邻的所述外管道、相邻的所述外管道之间、以及最外层的所述外管道外部均设有一个出料口，且所述出料口延伸到所述初级发酵箱和次级发酵箱的底部之外；
所述发酵液循环单元包括循环泵和管道，所述循环泵与所述初级发酵箱的所述内管道之间、多个所述次级发酵箱的内管道之间、多个所述次级发酵箱与所述循环泵之间通过管道接形成循环通路。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述发酵管的铺设路径为S形或者之字形。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述第一过滤孔和所述第二过滤孔均是圆形或者方形。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述内管道和所述外管道的管内壁沿液体流动方向设置有分级阶梯。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，当发酵液的流动方向为向下，所述分级阶梯的阶梯形状为下行阶梯；当发酵液的流动方向为向上，则所述分级阶梯的阶梯形状为上行阶梯或者向上流动的该段发酵管管道中不设置分级阶梯。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述内管道和所述外管道以及所述第一过滤孔、所述第二过滤孔边缘均设疏水涂层；或者所述第一过滤孔、所述第二过滤孔经由透析膜封孔。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述管道包括总管、进水管、多个出水管和多个连接管；
所述循环泵的出水口与所述初级发酵箱的所述内管道之间通过进水管连通，所述循环泵的进水口与所述总管连通，相邻的所述内管道之间通过连接管连通，每个所述内管道还通过所述出水管与所述总管连通；
所述出水管和连接管上均设有流量阀。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，还包括控制器、与控制器连接的pH传感器、温度传感器、加热套和制冷器，所述初级发酵箱内设有pH传感器，所述初级发酵箱和次级发酵箱的外部均设有加热套和制冷器，所述初级发酵箱和次级发酵箱内均设有温度传感器；各个所述流量阀分别与控制器连接。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述底座上设有储液箱，所述储液箱内设有所述发酵单元，所述初级发酵箱和次级发酵箱均为透水箱，且所述初级发酵箱横向设置在储液箱内，多个所述次级发酵箱也横向设置，且依次排列在所述初级发酵箱上方，所述加料口设置在所述储液箱上。
优选的，上述用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，所述加料口包括微生物加料口、培养基加料口、酸液加料口和碱液加料口，所述微生物加料口连通所述初级发酵箱内的内管道，所述培养基加料口、所述酸液加料口和所述碱液加料口设置在所述初级发酵箱或者所述储液箱上。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的发酵管具有类似于透析的原理，可在发酵过程中自动分离不同粒径的物质，一方面方便后续目标物的收集提纯，一方面代谢物与微生物菌体分开以后，微生物菌体可充分与培养基接触，提高菌体代谢效率。由于培养基中的成分均是粒径非常小的化合物或者离子，所以，培养基成分可以自由在发酵管内外穿梭。另外，由于物质分子具有从高浓度自动向低浓度方向运动的属性，微生物刚产生代谢物时，物质分子在内管道中的浓度最大，所以这些代谢物具有外管道方向运动的趋势，具有自动分离效果，减少了多肽药物分离提纯难度，可以节约了多肽药物分离提纯成本，节约了设备能耗。
2、本发明通过设置分级阶梯，在微生物菌体和其代谢物随着发酵液流动的过程中，这些不同粒径大小的物质在分级阶梯中滚动，粒径大的滚动速度快，粒径小的滚动速度慢，则分级阶梯也可将不同粒径大小的物质分层。由于我们设置了特殊结构的发酵管，其能在液体流动过程中配合阶梯形状的内壁对发酵液中各物质进行扰动，加速分离步骤，况且，由于阶梯形状的内壁和循环泵的设置，模仿了搅拌装置的搅拌作用，使菌体在培养基中动起来，防止其沉淀而降低发酵效率。
3、本发明通过设置疏水涂层，通过疏水的作用减少微生物菌体及其代谢物在管道壁和滤孔边缘的吸附，另外，疏水材料通常具有疏水角度，即为物料的流动提供了导向，当微生物菌体或者其代谢物与疏水材料接触后，疏水角度类似于弹射作用，给微生物菌体或者其代谢物的移动提供弹射力，加速物料的流动性。
4、本发明还设置了控制器、流量阀、pH传感器、温度传感器、加热套、制冷器等部件，实现了装置的自动化调节，可随着发酵时间的延长，逐渐向储液箱加入培养基，逐渐增大发酵空间，减少设备能耗，节能环保。
附图说明
图1为本发明实施例1的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置的结构示意图；
图2为本发明实施例1的发酵管的工作原理图一；
图3为本发明实施例1的发酵管的工作原理图二；
图4为本发明实施例1的内管道及其内部分级阶梯的结构图；
图5为本发明实施例1的发酵液的循环流向图；
图6为本发明实施例2的发酵液的循环流向图；
图7为本发明实施例3的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置的结构示意图；
图8为本发明实施例3的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置的外观结构示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
实施例1
一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，参照图1-4，包括底座1，底座1可设置防尘箱，也可不设置防尘箱，底座1上设置有发酵单元和发酵液循环单元，如果底座1上设置了防尘箱，则发酵单元和发酵液循环单元均位于防尘箱内。
发酵单元包括从前至后或者从后至前依次排列的初级发酵箱2和至少一个次级发酵箱20，初级发酵箱2和次级发酵箱20的较佳厚度均为50-10厘米，初级发酵箱2和次级发酵箱20内均设置有弯曲形状的发酵管3，发酵管3在初级发酵箱2和次级发酵箱20内的铺设路径为S形或者之字形，尽可能多的占据初级发酵箱2和次级发酵箱20内部空间，以实现最大的空间利用率。优选的，初级发酵箱2和次级发酵箱20内发酵液的流向为S形分布，次级发酵箱20的数量为奇数个，这样可以减少发酵液循环单元与次级发酵箱20之间连接的管材消耗。初级发酵箱2上设有加料口，为了将微生物菌体与其他物料分开，本实施例的加料口包括微生物加料口21、培养基加料口22、酸液加料口23和碱液加料口24，微生物加料口21连通初级发酵箱2内发酵管3的一端，发酵管3的另一端连通与其相邻的发酵管3，即初级发酵箱2与其相邻的次级发酵箱20内的发酵管3之间是连通的。发酵箱2的箱壁为不漏液的材质制备，用于盛放发酵培养基。
发酵管3的结构参见图2-4，包括内管道31和至少一个外管道32，本实施例中，外管道32的数量为一个，内管道31设置在外管道32内部，内管道31的管壁上开设有多个第一过滤孔311，第一过滤孔311可以是圆形、方形或者不规则形状，其目的是截留发酵的微生物，放行多肽类中等粒径以及化合物类小粒径的微生物代谢物；外管道32上设置有多个第二过滤孔321，第二过滤孔321可以是圆形、方形或者不规则形状，其目的是截留多肽或者蛋白质类中等粒径物质，放行氨基酸、化合物等小粒径的代谢物。比如当采用的微生物为大肠杆菌时，比如当其发酵后的代谢物包含粒径20纳米的多肽和粒径1纳米的化合物，则我们可将第一过滤孔311、第二过滤孔321设置为圆形，由于大肠杆菌的菌体直径大约在50纳米左右，所以可将第一过滤孔311直径尺寸设置在40-45纳米，第二过滤孔321的直径尺寸设置在15纳米左右，发酵过程的中前期，微生物及其代谢产物均大部分分布在内管道31内，少部分分布在在内管道31与外管道32之间的空隙以及外管道32外部，参见图2，随着发酵过程的进行，大肠杆菌留在内管道31中，多肽类物质截留在内管道31与外管道32之间的空隙中，更小分子的化合物则流出到外管道32外部，参见图3。上述结构的发酵管3类似于透析的原理，可在发酵过程中自动分离不同粒径的物质，一方面方便后续目标物的收集提纯，一方面代谢物与微生物菌体分开以后，微生物菌体可充分与培养基接触，提高菌体代谢效率。由于培养基中的成分均是粒径非常小的化合物或者离子，所以，培养基成分可以自由在发酵管3内外穿梭。另外，由于物体分子具有从高浓度自动向低浓度方向运动的属性，微生物刚产生代谢物时，内管道31中的浓度最大，所以这些代谢物具有外管道32方向运动的趋势，具有自动分离效果。
需要说明的是，初级发酵箱2和次级发酵箱20的底部均设有多个出料口25；每个初级发酵箱2和次级发酵箱20中，内管道31、内管道31与外管道32之间的空隙、外管道32之外的部分均对应一个出料口25，从而保证位于不同空间的物料可被分别收集；与内管道31内部连通的出料口25需要贯穿外管道32和相应的初级发酵箱2、次级发酵箱20，与内管道31与外管道32之间的空隙连通的出料口25需要贯穿相应的初级发酵箱2、次级发酵箱20，与外管道32之外的部分连通的出料口25安装在初级发酵箱2、次级发酵箱20侧壁或者底壁上均可；需要说明的是，为了防止漏液，出料口25与内管道31、外管道32、初级发酵箱2、次级发酵箱20接缝处设置密封圈。
优选的，为了方便每个内管道31或者外管道32附近物质的分离，发酵管3在初级发酵箱2、次级发酵箱20呈上下弯曲的S形或之字形分布，使发酵液的流向为上下方向交替变更状态，内管道31和外管道32的管内壁沿液体流动方向设置有分级阶梯33，参照图4，如果发酵液的流动方向为向下，分级阶梯33的阶梯形状为下行阶梯；如果发酵液的流动方向为向上，则分级阶梯33的阶梯形状为上行阶梯或者向上流动的该段发酵管3管道中不设置分级阶梯33。分级阶梯33的每个阶梯的宽度和高度均在纳米级别；优选的，宽度和高度均介于微生物菌体粒径和小分子化合物粒径之间，比如上述的1-50纳米之间；在微生物菌体和其代谢物随着发酵液流动的过程中，这些不同粒径大小的物质在分级阶梯33中滚动，粒径大的滚动速度快，粒径小的滚动速度慢，则分级阶梯33也可将不同粒径大小的物质分层，参照图4，最后，不同粒径大小的物质可分层次流出第一过滤孔311、第二过滤孔321。
需要说明的是，外管道32的数量还可以是大于1个，每个外管道32上均开设有第二过滤孔321，多个外管道32由内向外依次套设，且第二过滤孔321尺寸由内向外逐渐减小，如果是圆形第二过滤孔321，则第二过滤孔321孔直径由内向外逐渐减小，可以将菌体和其粒径不同的多种代谢产物分级分离，分离效率更更高。此时应当注意出料口25的设置数量，保证内管道31与其相邻的外管道32、相邻的外管道32之间、以及最外层的外管道32外部均设有一个出料口25。
发酵液循环单元包括循环泵4和管道，管道包括总管5、进水管6、多个出水管7，初级发酵箱2内发酵管3的内管道31的一端通过第一三通管与微生物加料口21连通，第一三通管的第三个管口连接一个进水管6一端，第一三通管贯穿外管道32设置，进水管6贯穿初级发酵箱2侧壁设置，初级发酵箱2内发酵管3的内管道31的另一端与其相邻的次级发酵箱20内的发酵管3的内管道31一端通过出水管7连通；类似的，对于其他次级发酵箱20，这些次级发酵箱20内部的内管道31首尾通过出水管7接通，且距离初级发酵箱2最远的出水管7的另一端均连接总管5，总管5还与循环泵4的进水口连接，循环泵4的出水口与进水管6连接，使得循环泵4与初级发酵箱2、次级发酵箱20之间形成循环通路，参见图5。通过开启和关闭循环泵4来控制发酵液循环与否。
以发酵液S形流向分布的初级发酵箱2、次级发酵箱20及发酵管3结构为例，本实施例的工作原理如下：通过加料口向内管道31中添加发酵微生物、培养基等物料，通过循环泵4和铺设的相关管道，使得发酵液按照图5所示流向流动，使循环泵4与初级发酵箱2、多个次级发酵箱20之间形成循环通路，在发酵液循环的过程中，由于我们设置了特殊结构的发酵管3，其既能将不同粒径的代谢物分离开，又能在液体流动过程中配合阶梯形状的内壁对发酵液中各物质进行扰动，加速分离步骤，况且，由于阶梯形状的内壁和循环泵4的设置，模仿了搅拌装置的搅拌作用，使菌体在培养基中动起来，防止其沉淀而降低发酵效率。如果需要收集的目标多肽存在于微生物体外，则根据其粒径值，确定其存在的区域，并打开相应区域的出料口25收集代谢物，如果目标多肽在微生物体内，则打开内管道31对应的出料口25，先收集微生物菌体，然后破碎菌体，收集其体内目标多肽，减少了多肽药物分离提纯难度，可以节约了多肽药物分离提纯成本。也可通过其他出料口25收集其他代谢物。
需要说明的是，为了减少已经分离的代谢物再次回入内管道31内的情况，需要及时从出料口25收集发酵物，不断减少内管道31外的代谢物浓度。另外，在本实施例中，内管道31和外管道32以及第一过滤孔311、第二过滤孔321边缘均设疏水涂层，比如超疏水涂层或者纳米疏水涂层，通过疏水的作用减少微生物菌体及其代谢物在管道壁和滤孔边缘的吸附，疏水材料通常具有疏水角度，即为物料的流动提供了导向，所以当微生物菌体或者其代谢物与疏水材料接触后，疏水角度类似于弹射角度，给微生物菌体或者其代谢物的移动提供弹射力，加速物料的流动性。
需要说明的是，为了进一步防止已经被分离的代谢物再次回入内管道31的情况，第一过滤孔311、所述第二过滤孔321均经由透析膜封孔，此时透析膜由内向外采用不同截留分子量的材质。
实施例2
一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，与实施例1的结构基本相同，区别在于：
发酵液循环单元不仅包括循环泵4、总管5、进水管6、多个出水管7，还包括多个连接管71，初级发酵箱2内发酵管3的内管道31的一端通过第一三通管与微生物加料口21连通，第一三通管的第三个管口连接一个进水管6一端，第一三通管贯穿外管道32设置，进水管6贯穿初级发酵箱2侧壁设置，初级发酵箱2内发酵管3的内管道31的另一端通过第二三通管与其相邻的次级发酵箱20内的发酵管3的内管道31一端连通，第二三通管的第三个管口连接一个连接管71一端；类似的，对于其他次级发酵箱20，这些次级发酵箱20内部的内管道31首尾通过第二三通管和连接管71接通，且这些第二三通管的第三个管口均连接一个出水管7的一端，所有出水管7的另一端均连接总管5，总管5还与循环泵4的进水口连接，循环泵4的出水口与进水管6连接，使得循环泵4与初级发酵箱2、次级发酵箱20之间形成循环通路，参见图6。出水管7和连接管71上均设有流量阀。本实施例的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置还包括控制器，控制器可设置于底座1上或者初级发酵箱2或者任一次级发酵箱20上，控制器分别与各个流量阀连接，控制器采用现有技术的STM32系列控制器，其体积小且价格便宜，控制器也可采用其他型号控制器的VSS引脚连接有电源。
本实施例的工作原理如下：通过控制器控制不同流量阀的开启和关闭工作，调节用于发酵的初级发酵箱2和次级发酵箱20数量，因为发酵过程先是向培养基中接种发酵菌种，接种量通常占发酵液体积的5-20％左右，并不需要过多的发酵培养基和发酵空间，随着发酵时长的增加，微生物菌种逐渐繁殖，数量增多，此时单凭一个初级发酵箱2满足不了微生物的生长和发酵需求，因此，开启次级发酵箱20上连接的流量阀，使微生物和发酵液流入其中，增加发酵空间，分担发酵压力，可通过培养基加料口22补加培养基量，以满足微生物的发酵需求，提高发酵效率。以图5所示发酵液的循环流向图为例，初始状态下，控制器控制第一流量阀8开启，第二流量阀81、第三流量阀82、第四流量阀83关闭，则发酵液只在初级发酵箱2内循环，当发酵进行到一定时长T1，则控制器关闭第一流量阀8和第四流量阀83，开启第二流量阀81、第三流量阀82，则初级发酵箱2和与其相邻的一个次级发酵箱20开始发酵工作，增大了发酵空间，再经过一段时间T2，控制器关闭第一流量阀8和第三流量阀82，开启第二流量阀81、第四流量阀83，则初级发酵箱2和与其相邻的两个次级发酵箱20开始发酵工作，进一步增大了发酵空间。对于特定的工程菌和多肽代谢物，其生长周期和发酵时长可以根据经验预判，则T1和T2可以在控制器的程序中预设，则可通过控制器自动化控制发酵空间的大小，自动化程度高。
需要说明的是，以发酵液流动方向计，距离初级发酵箱2最远的次级发酵箱20所连接的出水管7可以不需要安装流量阀，节约设备成本。
需要说明的是，为了进一步实现发酵设备的自动化，培养基加料口22连接有培养基料箱，酸液加料口23连接有酸液料箱，碱液加料口24连接有碱液料箱，酸液加料口23与酸液料箱之间以及碱液加料口24与碱液料箱之间连接的管道上均设有阀门，初级发酵箱2内设有pH传感器，pH传感器和各个阀门分别与控制器连接，pH传感器用于检测培养基酸碱程度，如果pH过低，则控制器控制与碱液料箱相应的阀门打开，如果pH过高，则控制器控制与酸液料箱相应的阀门打开，以实现酸碱度调节。
需要说明的是，初级发酵箱2和次级发酵箱20的外部均设有加热套，初级发酵箱2和次级发酵箱20内均设有温度传感器，控制器与各个温度传感器及加热套连接，每个初级发酵箱2的加热套和温度传感器为一组，每个次级发酵箱20上的加热套和温度传感器为一组，温度传感器用于测量发酵液的温度，如果发酵液温度过低，则控制器控制该温度传感器相应组的加热套加热，使发酵液升温，当温度达到适宜温度，则控制器控制加热套停止工作，停止加热。为了防止发酵温度过高，初级发酵箱2和次级发酵箱20上还可以设置制冷器，比如压缩机或者风扇，各个制冷器与控制器连接，如果温度传感器测试的发酵液温度过高，则控制器控制相应组的制冷器进行制冷或者散热工作，直到温度达到适宜温度。
实施例3
一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，与实施例2中调节发酵空间的发明构思一致，通过逐渐扩大发酵空间和逐步增加发酵液的量来适应发酵中代谢物的积累和微生物的繁殖，本实施例的发酵装置结构与实施例2相似，包括底座1、发酵单元和发酵液循环单元，发酵单元包括初级发酵箱2和至少一个次级发酵箱20，发酵液循环单元包括循环泵4、总管5、进水管6、多个出水管7，区别在于以下内容：
参见图7-8，底座1上设有储液箱9，储液箱9内设有发酵单元，初级发酵箱2和次级发酵箱20连接在储液箱9内壁，初级发酵箱2和次级发酵箱20均为透水的网格状或者多孔状，其用于支撑发酵管3；底座1上位于储液箱9外侧处设有循环泵4和总管5、进水管6、多个出水管7、连接管71均贯穿储液箱9侧壁设置，且贯穿处设有密封圈，防止漏液；或者储液箱9内部通过隔板分隔为设备放置区和发酵区，发酵区内设有发酵单元，设备放置区内设有循环泵4和总管5、进水管6、多个出水管7、连接管71均贯穿隔板设置，且贯穿处设有密封圈，防止漏液。总管5、进水管6、多个出水管7、连接管71上均设有流量阀。初级发酵箱2和多个次级发酵箱20均横向铺设在储液箱9内，多个次级发酵箱20依次排列在初级发酵箱2上方，微生物加料口21贯穿储液箱9，并连接在初级发酵箱2的内管道31上，培养基加料口22、酸液加料口23和碱液加料口24均设置在储液箱9上，初级发酵箱2和次级发酵箱20内的内管道31只用于加入微生物菌液，储液箱9用于加入培养基、酸液和碱液。
发酵初始状态，向储液箱9内加入培养基，使培养基淹没初级发酵箱2，当发酵进行到一定时长T1，则再向储液箱9内加入培养基，使培养基淹没最底层的次级发酵箱20，依次类推，随着发酵时间的延长，逐渐向储液箱9加入培养基，以逐渐淹没各个次级发酵箱20，逐渐增大发酵空间，直至所有的初级发酵箱2和次级发酵箱20被淹没且发酵完全，最后回收发酵结束后目标多肽。
需要说明的是，本实施例设置控制器，不设置pH传感器、温度传感器、加热套和制冷器。流量阀通过控制器自动控制工作。
实施例4
一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，与实施例3结构相似，区别在于，本实施例的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置还包括pH传感器、温度传感器、加热套和制冷器，控制器分别与pH传感器、温度传感器、加热套和制冷器连接。控制器、pH传感器、温度传感器和制冷器均安装在储液箱9上。然后按照实施例2自动控制方法调节储液箱9内发酵液的pH和温度。
需要说明的是，本发明中未特别提及的部件连接关系均默认采用现有技术，由于其不涉及发明点，且为现有技术普遍应用，故不详述结构连接关系。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，包括底座(1)，所述底座(1)上设置有发酵单元和发酵液循环单元；
所述发酵单元包括依次排列的初级发酵箱(2)和至少一个次级发酵箱(20)，所述初级发酵箱(2)和次级发酵箱(20)内均设置有弯曲形状的发酵管(3)，所述初级发酵箱(2)上设有加料口；
所述发酵管(3)由内向外依次包括内管道(31)和至少一个外管道(32)，所述内管道(31)的管壁上开设有多个第一过滤孔(311)，其用于截留微生物，所述外管道(32)上设置有多个第二过滤孔(321)，多个所述外管道(32)的第二过滤孔(321)尺寸由内向外逐渐减小，将粒径不同的多种代谢产物分级分离，且所述内管道(31)与其相邻的所述外管道(32)、相邻的所述外管道(32)之间、以及最外层的所述外管道(32)外部均设有一个出料口(25)，且所述出料口(25)延伸到所述初级发酵箱(2)和次级发酵箱(20)的底部之外；
所述发酵液循环单元包括循环泵(4)和管道，所述循环泵(4)与所述初级发酵箱(2)的所述内管道(31)之间、多个所述次级发酵箱(20)的内管道(31)之间、多个所述次级发酵箱(20)与所述循环泵(4)之间通过管道接形成循环通路。
2.根据权利要求1所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述发酵管(3)的铺设路径为S形或者之字形。
3.根据权利要求2所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述第一过滤孔(311)和所述第二过滤孔(321)均是圆形或者方形。
4.根据权利要求2所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述内管道(31)和所述外管道(32)的管内壁沿液体流动方向设置有分级阶梯(33)。
5.根据权利要求4所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，当发酵液的流动方向为向下，所述分级阶梯(33)的阶梯形状为下行阶梯；当发酵液的流动方向为向上，则所述分级阶梯(33)的阶梯形状为上行阶梯或者向上流动的该段发酵管(3)管道中不设置分级阶梯(33)。
6.根据权利要求1所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述内管道(31)和所述外管道(32)以及所述第一过滤孔(311)、所述第二过滤孔(321)边缘均设疏水涂层；
或者所述第一过滤孔(311)、所述第二过滤孔(321)经由透析膜封孔。
7.根据权利要求1所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述管道包括总管(5)、进水管(6)、多个出水管(7)和多个连接管(71)；
所述循环泵(4)的出水口与所述初级发酵箱(2)的所述内管道(31)之间通过进水管(6)连通，所述循环泵(4)的进水口与所述总管(5)连通，相邻的所述内管道(31)之间通过连接管(71)连通，每个所述内管道(31)还通过所述出水管(7)与所述总管(5)连通；
所述出水管(7)和连接管(71)上均设有流量阀。
8.根据权利要求7所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，还包括控制器、与控制器连接的pH传感器、温度传感器、加热套和制冷器，所述初级发酵箱(2)内设有pH传感器，所述初级发酵箱(2)和次级发酵箱(20)的外部均设有加热套和制冷器，所述初级发酵箱(2)和次级发酵箱(20)内均设有温度传感器；
各个所述流量阀分别与控制器连接。
9.根据权利要求1所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述底座(1)上设有储液箱(9)，所述储液箱(9)内设有所述发酵单元，所述初级发酵箱(2)和次级发酵箱(20)均为透水箱，且所述初级发酵箱(2)横向设置在储液箱(9)内，多个所述次级发酵箱(20)也横向设置，且依次排列在所述初级发酵箱(2)上方，所述加料口设置在所述储液箱(9)上。
10.根据权利要求9所述的用于生产多肽类药物的节能型发酵装置，其特征在于，所述加料口包括微生物加料口(21)、培养基加料口(22)、酸液加料口(23)和碱液加料口(24)，所述微生物加料口(21)连通所述初级发酵箱(2)内的内管道(31)，所述培养基加料口(22)、所述酸液加料口(23)和所述碱液加料口(24)设置在所述初级发酵箱(2)或者所述储液箱(9)上。
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CN114134036A (zh) * 2021-12-15 2022-03-04 徐州生物工程职业技术学院 小分子肽类药物生产设备及工艺
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