CN113069449A - 含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物在抗肿瘤药物开发中的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤药物领域，含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚衍生物作为一类新型螺环氧化吲哚类结构，与常规药用载体制成药物组合物，通过体外抗肿瘤活性实验研究，本发明化合物均显示出不同程度的抗肿瘤细胞增殖活性，低浓度时即可强效抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞产生G2/M期阻滞，并促发肿瘤细胞凋亡。体内抗肿瘤实验研究表明，本发明化合物能够明显抑制荷瘤鼠体内肿瘤生长。该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；因此，这类新型含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚结构为抗肿瘤新药开发提供了基础，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物开发技术领域，具体涉及一种含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物在抗肿瘤药物开发中的应用。
背景技术
螺环氧化吲哚骨架为作为一种结构独特且用途多样的药效团，广泛存在于许多具有药理活性的天然产物中。随着对这一骨架的深入研究，许多人工合成类螺环氧化吲哚类衍生物被证明具有不同的药理活性，如抗炎、抗菌、抗病毒等，其中抗肿瘤活性在这类骨架所表现出的药理活性中尤为突出。因此，设计合成新型螺环氧化吲哚骨架来丰富具有抗肿瘤活性的候选化合物对于开发新型抗肿瘤药物十分必要。
苯并吡喃结构作为一类活性骨架，广泛分布于自然界中，并因其具有多种药理活性如抗过敏、抗炎、抗肿瘤和抗菌等活性而闻名于世。利用苯并吡喃结构作为优势药效团来设计具有潜在药理活性的新化合物已被公认为药物开发的有效策略。因此，将苯并吡喃这类结构片段嵌入螺环氧化吲哚结构中形成新的骨架，是开发具有多功能抗肿瘤活性的新型螺环氧化吲哚衍生物的创新思路。目前市场上尚无成熟的此类抗肿瘤药物。
发明内容
本发明涉及抗肿瘤药物领域，含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚衍生物作为一类新型螺环氧化吲哚类结构，通过体外抗肿瘤活性实验研究，本发明化合物均显示出不同程度的抗肿瘤细胞增殖活性，低浓度时即可强效抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞产生G2/M期阻滞，并促发肿瘤细胞凋亡。体内抗肿瘤实验研究表明，本发明化合物能够明显抑制荷瘤鼠体内肿瘤生长。该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；因此，这类新型含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚结构为抗肿瘤新药开发提供了基础，具有良好的临床应用前景。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物的制备路线及结构如下：
化合物的体外抗肿瘤活性评价
供试肿瘤细胞：人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类肺癌细胞H460、人类前列腺癌细胞DU145、人类结肠癌细胞HCT116、人类结肠癌细胞HCT15、人类膀胱癌细胞T24、人类胃癌细胞SGC-7901、耐顺铂的人类肺癌细胞(A549/DDP)、耐奥沙利铂的人类结肠癌细胞(HCT116/L)、耐5-氟尿嘧啶的人类结肠癌细胞(HCT15/5-FU)。
细胞培养：DMEM、DMEM-F12、MEM、RPMI 1640和McCoys5A培养基，10％胎牛血清和1％青-链霉素配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
体外抗肿瘤活性评价(MTT法)：
将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，以未经药物作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物顺铂(DDP)为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)10μL继续培养4h，弃上清液，每孔加100μLDMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测490或者570nm波长处的吸光值。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(对照组平均OD值-药物组平均OD值)/对照组平均OD值)×100％。
测试结果表明，制备的十一种含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物对供试肿瘤细胞及耐药株细胞均表现出十分优越的抑制活性，其半数抑制浓度(IC50)均小于5μM，明显优于阳性对照药顺铂。其具体结果如下表1所示，其中化合物4的抗肿瘤效果最佳。
表1 含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物对肿瘤细胞的抑制活性(IC50)
表2 化合物4对不同肿瘤细胞及耐药株细胞的抑制活性(IC50)
本申请人进一步实施了化合物4诱导肿瘤细胞凋亡试验，试验情况如下：对数生长期的DU145、A549、及HepG2等细胞铺板6孔板，长满单层后分别加入含10μM化合物4的细胞维持液孵育，设定不加药物处理的细胞对照，48h后，收集细胞，运用Annexin-FITC/PI凋亡检测试剂盒在流式细胞仪上进行细胞凋亡的检测。
实验结果如图1所示表明，10μM化合物4可以强效诱发以上被检测肿瘤细胞的凋亡。
本发明的目的在于提供含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述结构包括且不限于1-11。
进一步地，所述的药物为治疗包含且不限于前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、耐顺铂的肺癌、耐5-氟尿嘧啶及奥沙利铂的结肠癌等；
进一步地，所述的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物优选为1-4。
进一步地，所述的药物为引起肿瘤细胞产生G2/M期阻滞、细胞凋亡及调控肿瘤细胞自噬的药物；
本发明的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物与常规药用载体制成的药物组合物。
本发明的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物可通过常规方法制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物。
本发明通过对所述的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物体外抗肿瘤活性评价及引起的肿瘤细胞凋亡活性评价，证实所述的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物具有明显的抑制不同种肿瘤细胞增殖的作用，其中具有最佳抑制效果的化合物4的抗肿瘤活性明显优于对照药物。本发明通过对所述的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物4体内抗肿瘤活性评价，证实该化合物4具有明显的抑制荷瘤鼠体内肿瘤生长的活性。
鉴于该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；系列化合物可以通过构效关系研究来寻求其抗肿瘤作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。因此，本发明所述的螺环氧化吲哚类化合物为新药筛选提供了基础。
本发明所述的肿瘤包括且不限于前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、耐顺铂的肺癌、耐5-氟尿嘧啶及奥沙利铂的结肠癌等；
所述的药物为引发肿瘤细胞产生G2/M期阻滞、细胞凋亡及调控肿瘤细胞自噬的药物；
所述的含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物包括且不限于1-11。
一种含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物与药物组合物，其特征在于含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物与常规药用载体制成，通过常规方法制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物。
有益效果
含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚衍生物作为一类新型螺环氧化吲哚类结构，通过体外抗肿瘤活性实验研究，这类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物4显示出最强活性，低浓度时即可强效抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞产生G2/M期阻滞，并促发肿瘤细胞凋亡。体内抗肿瘤实验研究表明，化合物4能够明显抑制荷瘤鼠体内肿瘤生长。该类化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取；因此，这类新型含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚结构为抗肿瘤新药开发提供了基础，具有良好的临床应用前景。
附图说明：
图1：化合物4引发肿瘤细胞凋亡的检测图；
图2：化合物4引发肿瘤细胞周期阻滞的检测图；
图3：化合物4引发肿瘤细胞自噬的电镜图；
图4：化合物4影响荷瘤鼠体内肿瘤生长的时间-肿瘤体积曲线图；
图5：化合物4影响荷瘤鼠体内肿瘤生长两周后的肿瘤重量箱型图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。此外，在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：化合物的体外抗肿瘤活性评价
供试肿瘤细胞：人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类肺癌细胞H460、人类前列腺癌细胞DU145、人类结肠癌细胞HCT116、人类结肠癌细胞HCT15、人类膀胱癌细胞T24、人类胃癌细胞SGC-7901、耐顺铂的人类肺癌细胞(A549/DDP)、耐奥沙利铂的人类结肠癌细胞(HCT116/L)、耐5-氟尿嘧啶的人类结肠癌细胞(HCT15/5-FU)。
细胞培养：DMEM、DMEM-F12、MEM、RPMI 1640和McCoys5A培养基，10％胎牛血清和1％青-链霉素配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
体外抗肿瘤活性评价(MTT法)：
将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，以未经药物作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物顺铂(DDP)为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)10μL继续培养4h，弃上清液，每孔加100μLDMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测490或者570nm波长处的吸光值。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(对照组平均OD值-药物组平均OD值)/对照组平均OD值)×100％。
测试结果表明，制备的十一种含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物对供试肿瘤细胞及耐药株细胞均表现出十分优越的抑制活性，其半数抑制浓度(IC50)均小于5μM，明显优于阳性对照药顺铂。其具体结果如下表1所示，其中化合物4的抗肿瘤效果最佳。
表1 含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物对肿瘤细胞的抑制活性(IC50)
表2 化合物4对不同肿瘤细胞及耐药株细胞的抑制活性(IC50)
实施例2：化合物4引起的肿瘤细胞凋亡活性评价
本申请人进一步实施了化合物4诱导肿瘤细胞凋亡试验，试验情况如下：对数生长期的DU145、A549、及HepG2等细胞铺板6孔板，长满单层后分别加入含10μM化合物4的细胞维持液孵育，设定不加药物处理的细胞对照，48h后，收集细胞，运用Annexin-FITC/PI凋亡检测试剂盒在流式细胞仪上进行细胞凋亡的检测。
实验结果如图1所示表明，10μM化合物4可以强效诱发以上被检测肿瘤细胞的凋亡。
实施例3：化合物4引起的肿瘤细胞G2/M活性评价
本申请人进一步实施了化合物4诱导肿瘤细胞凋亡试验，试验情况如下：对数生长期的DU145、A549、及HepG2等细胞铺板6孔板，长满单层后分别加入含2.5μM化合物4的细胞维持液孵育，设定不加药物处理的细胞对照，24h后，收集细胞，运用PI/RNase染色液在流式细胞仪上进行细胞周期的分析。
实验结果如图2所示表明，2.5μM化合物4可以强效诱发以上被检测肿瘤细胞产生G2/M期阻滞。
实施例4：化合物4引起的肿瘤细胞自噬评价
本申请人进一步实施了化合物4诱导肿瘤细胞自噬试验，试验情况如下：对数生长期的DU145细胞铺满150mm2细胞培养皿，长满单层细胞后加入含10μM化合物4的细胞维持液孵育，设定不加药物处理的细胞对照，24h后，收集细胞，制作切片于电镜下观察。
实验结果如图3所示表明，10μM化合物4可以强效诱发DU145细胞发生自噬。
实施例5：化合物4的体内抗肿瘤活性评价
本申请人进一步实施了化合物4的体内抗肿瘤活性评价，试验情况如下：对DU145异种移植瘤裸鼠模型进行14天的灌胃给药及腹腔注射给药，每天监测肿瘤生长情况，末次给药后将瘤块取出，称重。
实验结果如图4所示表明，与对照组相比，化合物4可以明显减缓DU145异种移植瘤裸鼠模型中瘤块生长速率，表现出良好的体内抗肿瘤活性。
综上所述，新型含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物具有良好的抑制不同种肿瘤细胞增殖作用，对于抗肿瘤治疗药物5-Fu和DDP呈现耐药作用的肿瘤细胞，化合物4仍然具有同样的强效抑制作用，显示了大的应用潜力。此外，化合物4在异种移植瘤裸鼠模型中同样表现出良好的抑制肿瘤生长活性，如果进一步在临床上进行研究，有望制备成一种有效对抗肿瘤疾病的药物。
Claims (2)
1.含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物在抗肿瘤药物开发中的应用，所述含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物的制备路线及结构如下：
所述的肿瘤包括前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、耐顺铂的肺癌、耐5-氟尿嘧啶及奥沙利铂的结肠癌等。
2.一种含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚化合物与药物组合物，其特征在于含苯并二氢吡喃螺环氧化吲哚类化合物与常规药用载体制成，通过常规方法制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物；所述的常规药为引发肿瘤细胞产生G2/M期阻滞、细胞凋亡及调控肿瘤细胞自噬的药物。
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