CN113056456B - Tyk2激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(1)的化合物：
Figure DDA0003010443830000011
(1)或其盐或互变异构体；其中R1是氢或氟，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物的医疗用途(例如，用于治疗炎性或免疫性疾病)。

Description

TYK2激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及具有Janus激酶抑制活性，特别是TYK2激酶抑制活性的化合物，及含有这些化合物的药物组合物，及其在治疗各种疾病(例如自身免疫性疾病)中的用途。
背景技术
蛋白激酶构成了与结构相关的酶的大家族，这些酶负责控制细胞内各种信号转导过程(Hardie and Hanks(1995)The Protein Kinase Facts Book.IandII,AcademicPress,San Diego,CA)。激酶可依据其磷酸化底物(例如蛋白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)的不同而分类为不同的家族。已经鉴定出与这些激酶家族中的每一个相对应的序列基序(e.g.,Hanks and Hunter,FASEBJ.,(1995)9.576-596；Knighton,etal.,Science,(1991)253,407-414；Hiles,etal.,Cell,(1992)70,419-429；Kunz,etal.,Cell,(1993)73,585-596；Garcia-Bustos,etal,EMBO J.,(1994)13,2352-2361)。
蛋白激酶可以通过其调节机制来表征。这些机制包括例如，自磷酸化、其他激酶的转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可能受不止一种机制的调节。
激酶通过向靶蛋白添加磷酸基来调节多种不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、运动、转录、翻译和其他信号传导过程等。这些磷酸化事件充当调节或调控靶蛋白的生物学功能的分子打开/关闭开关。靶蛋白的磷酸化是对多种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等的响应。适当的蛋白激酶在神经传导路径起作用以(直接或间接)激活或失活，例如，代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵、或转录因子。由于蛋白质磷酸化的控制缺陷，不受控制的信号传导与许多疾病有关，这些疾病包括例如，炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症、以及血管生成。
Janus激酶(JAK)家族隶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其大小为120-140kDa，其通过JAK-STAT通路来转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞增殖的细胞因子依赖性调节中和与免疫应答相关的细胞的功能中起作用。当前，有四个已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2普遍表达，而JAK3在髓系和淋巴系中表达。JAK家族成员是非受体酪氨酸激酶，与许多造血细胞生成素细胞因子、受体酪氨酸激酶和GPCR相关。
每个JAK激酶蛋白具有一激酶结构域和一催化失活的假激酶结构域。JAK蛋白通过其氨基末端FERM(Band-4.1、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))结构域与细胞因子受体结合。细胞因子与其受体结合后，JAK被激活并磷酸化受体，从而产生用于信号分子的停靠位点，尤其是信号转导子和转录激活子(STAT)家族成员的停靠位点(Yamaoka et al,2004.The Janus kinases(Jaks).Genome Biology 5(12):253).
在哺乳动物中，JAK1，、JAK2和TYK2普遍表达。TYK2激活信号转导子和转录激活子(STAT)依赖基因的表达以及白细胞介素-12、白细胞介素-23和I型和III型干扰素受体的功能响应(Papp et al.,The New England Journal of Medicine,12September 2018,DOI:10.1056/NEJMoa1806382and references cited therein)。这些细胞因子通路参与与免疫介导的失调(包括银屑病)相关的病理过程，并且根据报道(Papp et al.,idem)，与Janus激酶(JAK)1(JAK1)、JAK1和JAK3组合、JAK2、或其他信号传导激酶驱动的反应不同。
白细胞介素-23(IL-23)由两个亚基p19和p40组成，被认为对Th17细胞的存活和扩增至关重要，而Th17细胞会产生促炎症细胞因子，例如IL-17A，IL-17F，IL-6和TNFα(参见WO2014/07466和其中引用的参考文献)。据报道，这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，这些自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病和狼疮。
IL-23通过由IL-12Rβ1和IL-23R组成的异二聚体受体起作用。
除了与IL-23共有的p40亚基外，IL-12还包含p35亚基，并通过由IL-12R1β和IL-12R2β组成的异二聚体受体起作用。IL-12对Th1细胞的发育和IFNy的分泌至关重要，IFNy是通过刺激MHC表达，将B细胞的类别转换为IgG亚类以及激活巨噬细胞而在免疫中起关键作用的细胞因子(Gracie,J.A.et al.,"Interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass",Eur.J.Immunol,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.et al.,"Interferon-gamma:an overview of signals,mechanismsand functions",J.Leukoc.Biol,75(2):163-189(2004))。
TYK2与IL-12和IL-23受体中的IL-12Rβ1亚基缔合。
通过在多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等模型中发现，p40、p19或IL-23R缺陷的小鼠可以免受疾病侵害，证明了含p40的细胞因子在自身免疫中的重要性(Kyttaris,V.C.et al,"Cutting edge:IL-23receptor deficiency prevents thedevelopment of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice",J.Immunol,184:4605-4609(2010)；Hong,K.et al,"IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucialrole in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder",J.Immunol,162:7480-7491(1999)；Hue,S.et al,"Interleukin-23drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation",J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.etal.,"Interleukin-23rather than interleukin-12is the critical cytokine forautoimmune inflammation of the brain",Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.etal.,"Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23and IL-12in jointautoimmune inflammation",J.Exp.Med,198:1951-1957(2003)).
通过使用对I型干扰素(IFN)具有抵抗作用的人突变细胞系，及通过证明TYK2互补基因可以恢复IFNα的反应性，来表征TYK2在细胞因子生物学反应中的作用(Velazquez etal,1992.Cell 70,313-322)。进一步的体外研究发现TYK2与先天性和适应性免疫有关的多种其他细胞因子的信号传导途径相关。但是，对TYK2-/-小鼠的分析显示，其免疫学缺陷不如预期的那么严重(Karaghiosoff et al,2000.Immunity 13,549-560；Shimoda et al,2000.Immunity 13,561-671)。出人意料的是，TYK2缺陷型小鼠仅表现出对IFNα/β的应答性降低，并且正常地向白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-10(IL-10)发出信号，两者均在体外激活TYK2。相反，TYK2对于IL-12信号传导是必不可少的，因为缺乏TYK2会导致缺陷的STAT4激活以及这些小鼠的T细胞无法分化为产生IFNy的Th1细胞。与TYK2参与介导I型IFN和IL-12的生物学效应一致，TYK2-/-小鼠更容易受到病毒和细菌感染。
Minegishi et al,2006.Immunity 25,745-755描述了第一例常染色体隐性TYK2缺乏症患者。四个碱基对纯合子的缺失(TYK2基因中核苷酸550处的GCTT)和随后患者编码DNA的移码突变引入了提前终止密码子，并导致TYK2蛋白在90位氨基酸处被截断。人细胞中这种无效突变的表型比在缺乏TYK2的鼠细胞研究中所预测的严重得多。该患者表现出的临床特征使人联想到原发性免疫缺陷高IgE综合征(HIES)，包括复发性皮肤脓肿、特应性皮炎、血清IgE水平高度升高以及对多种机会性感染的易感性。
与TYK2-/-小鼠中的报道相反，在患者中发现了多种细胞因子的信号传导受到损害，因此突出了人TYK2在I型IFN、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23功能中的非冗余作用。还观察到T辅助细胞分化失衡，患者的T细胞朝着产生IL-4的Th2细胞发展和Th1分化受损的方向倾斜。实际上，这些细胞因子信号传导缺陷可能与所描述的许多临床表现有关，例如特应性皮炎和IgE水平升高(增强Th2)、病毒感染的发生率增加(IFN缺陷)、细胞内细菌感染(IL-12/Thl)缺陷)和细胞外细菌感染(IL-6和IL-23/Th17缺陷)。
Kreins等人的2015年8月24日出版的《实验医学杂志》第1至22页(Kreins et al.,pages1-22,The Journal of Experimental Medicine,published 24August 2015)确定了来自五个家庭和四个不同种族的另外7名TYK2缺陷患者。这些患者含有五个无效突变中的一个纯合子基因。通过将Minegishi等人获得的数据和另外7位TYK2缺陷患者获得的数据进行比较，Kreins等人认为TYK2缺乏症的核心临床表型是分枝杆菌和/或病毒感染，是由对IL-12和IFN-α/β的应答受损引起的，但IL-6应答和HIES的受损并未在人中表现出TYK2缺乏症的固有特征。
来自全基因组协会研究的新证据表明，TYK2基因中的单核苷酸多态性(SNP)会显著影响自身免疫性疾病的易感性。
效率较低的TYK2变体与对抗系统性红斑狼疮(SLE)(TYK2 rs2304256andrsl2720270,Sigurdsson et al,2005.Am.J.Hum.Genet.76,528-537；Graham et al,2007.Rheumatology 46,927-930；Hellquist et al,2009.J.Rheumatol.36,1631-1638；Jarvinen et al,2010.Exp.Dermatol.19,123-131)和多发性硬化症(MS)(rs34536443,Banet al,2009.Eur.J.Hum.Genet.17,1309-1313；Mero et al,2009.Eur.J.Hum.Genet.18,502-504)的保护性作用相关，而预测的功能获得性突变会增加对炎症性肠病(IBD)的易感性(rs280519and rs2304256,Sato et al,2009.J.Clin.Immunol.29,815-825)。
据报道(参见WO2014074661和其中引用的参考文献)，在人中，表达TYK2无效变体的个体可免受多发性硬化症和其他可能的自身免疫性失调的侵害，这项全基因组协会研究表明TYK2的其他变体与自身免疫性失调有关，例如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎；这进一步证明了TYK2在自身免疫中的重要性。
为了支持TYK2参与免疫病理性疾病过程，研究表明B10.D1小鼠在TYK2的假激酶结构域中存在错义突变，该突变导致可以抵抗自身免疫性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的TYK2编码蛋白的缺失(Shaw et al,2003.PNAS 100,11594-11599；Spachet al,2009.J.Immunol.182,7776-7783)。此外，最近的一项研究表明TYK2-/-小鼠对MOG诱导的EAE完全耐药(Oyamada et al,2009.J.Immunol.183,7539-7546)。在这些小鼠中，耐药性与浸润骨髓的CD4 T细胞缺乏相伴随，因此无法通过IL-12R和IL-23R发出信号，也无法上调致脑炎的IFNy和IL-17水平。
TYK2激酶的过表达与某些疾病状态的发展有关。例如，在患有进行性肺结节病的患者中发现TYK2水平升高(Schischmanoff et al.,Sarcoidosis Vasc.Diffuse.,2006,23(2),101-7)。
因此，现有证据充分表明TYK2在先天性免疫和适应性免疫中都起着重要作用。TYK2表达的缺乏体现为多种促炎细胞因子的信号传导减弱和T辅助细胞分化的严重不平衡。此外，来自遗传关联研究的证据支持TYK2是自身免疫性疾病共有的易感基因。综上所述，这些原因表明TYK2是治疗炎性和自身免疫性疾病的靶标。
文献中已经报道了几种JAK家族抑制剂在医学领域可能是有用的(Ghoreschi etal,2009.Immunol Rev,228:273-287)。已经提出了选择性TYK2抑制剂，其抑制TYK2的作用比JAK2的作用更强，可能具有有利的治疗特性，这是因为JAK2的抑制会导致贫血(Ghoreschi et al,2009.Nature Immunol.4,356-360)。
Papp等人(The New England Journal of Medicine,12September 2018,DOI:10.1056/NEJMoa1806382)公开了口服选择性TYK2抑制剂BMS-986165在治疗银屑病的II期临床试验中的结果，且结论指出这些结果表明其治疗益处。
WO2014/074661(Bristol-Myers Squibb)公开了作为TYK2抑制剂的一类哒嗪和三嗪酰胺，其可用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα。并推荐该化合物可用于治疗各种炎性和自身免疫性疾病。
WO2016/027195(Pfizer)公开了一系列具有JAK激酶抑制活性(包括抗TYK2激酶活性)的氨基嘧啶基化合物。
WO2012/000970(Cellzome)公开了一系列用作为TYK2激酶抑制剂的三唑吡啶类。WO2011/113802(Roche)公开了一系列用作为TYK2激酶抑制剂的咪唑并吡啶类。JAK激酶的性质及其作为治疗靶标的相关性也公开在Merck的名义下的WO2008/156726，WO2009/155156，WO2010/005841和WO2010/011375。
WO2010/055304和EP2634185(均在Sareum的名义下)公开了取代的恶唑羧酰胺家族可用于预防或治疗自身免疫性疾病，尤其是多发性硬化症。WO2010/055304中公开的化合物被描述为FLT3激酶抑制剂。国际专利申请WO2008/139161(Sareum)也公开了恶唑羧酰胺的激酶抑制作用。
WO2015/032423(Sareum)公开了一部分恶唑羧酰胺化合物作为TYK2激酶抑制剂的用途。据描述，该化合物可用于治疗炎性和免疫性失调，例如自体免疫疾病。
WO2018/073438(Sareum)公开了一部分具有TYK2激酶抑制活性的恶唑羧酰胺化合物在治疗T细胞淋巴母细胞白血病和癌症(例如造血系统癌症)中的用途，这些疾病依赖Janus激酶TYK2来实现癌细胞的存活。
在WO2015/032423和WO2018/073438中公开的特定化合物包括2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺(化合物A)和2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺(化合物B)。
发明内容
本发明涉及一小类的恶唑羧酰胺，与WO2015/032423和WO2018/073438中公开的化合物相比，特别是与上述化合物A和化合物B相比，其改善了对TYK2激酶的活性和选择性，及改善的药代动力学性质。
因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供了具有式(1)的化合物：
Figure BDA0003010443820000061
或其盐或互变异构体；其中R1是氢或氟。
在下面的实施方案1.2至1.9中列出了本发明的特定化合物。
1.2根据实施方案1.1的化合物，其中R1是氢；所述化合物具有式(2)：
Figure BDA0003010443820000062
或其盐或互变异构体。
1.3根据实施方案1.1的化合物，其中R 1是氟；所述化合物具有式(3)：
Figure BDA0003010443820000071
或其盐或互变异构体。
式(1)、(2)和(3)的化合物包含恶唑和苯胺亚单元，其都是弱碱性的。因此，化合物通常以非盐形式而不是以盐形式提供。相应地，在另一实施方案(实施方案1.4)中，本发明提供了根据实施方案1.1至1.3中任一项的化合物，其中所述化合物为非盐形式。
在某些情况下，酸盐可以以强酸形成，例如盐酸、硫酸和磷酸，但是可以设想，这些盐通常是不稳定的。当可以形成盐时，其也可以通过常规化学方法由母体化合物合成，例如在Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388pages,August 2002中所描述的方法。通常，这些盐可以通过使化合物的游离碱形式在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合溶剂中与酸进行反应来制备；通常，使用非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
在可以形成盐的情况下，其为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge et al.,1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19.中有讨论。但是，非药学上可接受的盐也可以制备成中间体形式，然后可以将其转化成药学上可接受的盐。这种非药学上可接受的盐形式，在本发明化合物的纯化或分离中可能是有用的，因此也构成本发明的一部分。
同位素
如实施方案1.1至1.4中任一项所定义的根据本发明使用的化合物可含有一个或多个同位素替换，并且对特定元素的引用在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的引用在其范围内包括1H、2H(D)、和3H(T)。类似地，对碳和氧的引用在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
以类似的方式，除非上下文另有说明，否则对特定官能团的引用在其范围内还包括同位素变体。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案(实施方案1.5)中，根据实施方案1.1至1.4中任一项的化合物不包含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一实施方案(实施方案1.6)中，实施方案1.1至1.4中任一项的化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断。
溶剂化物
如实施方案1.1至1.6中任一项所定义的所使用的化合物可以形成溶剂化物。
优选的溶剂化物是通过将无毒性的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂(solvating solvent))分子结合到本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中形成。此类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂化物可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的混合物对本发明的化合物进行重结晶来制备。在任何给定的情况下，是否可以形成溶剂化物，可以通过使用公知的和标准的技术(例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体分析法)对化合物晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量或非化学计量的溶剂化物。
特别优选的溶剂化物是水合物，水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
因此，在进一步的实施方案1.7和1.8中，本发明提供：
1.7根据实施方案1.1至1.6中任一项的化合物，其中所述化合物为溶剂化物的形式。
1.8根据实施方案1.7的化合物，其中所述溶剂化物是水合物。
有关溶剂化物及其制备和表征方法的详细讨论，参见Bryn et al.,Solid-StateChemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN0-967-06710-3。
或者，本发明的化合物可以是无水的，而不是以水合物的形式存在。因此，在另一实施方案(实施方案1.9)中，实施方案1.1至1.6中任一项所定义的化合物为无水形式。
生物活性
如实施方案1.1至1.9所定义的式(1)、(2)和(3)的化合物是TYK2激酶的有效和选择性抑制剂。化合物的TYK2激酶抑制剂活性可以使用以下实施例中描述的试验来确定。
化合物(2)和(3)获得的实验数据证明，与WO2015/032423中结构最相似的化合物(化合物B)相比，本发明的化合物具有明显的优势。因此，化合物(2)和(3)在TYK2激酶抑制试验中均比最接近的已知化合物(化合物B)更具活性，并且与化合物B相比，对TYK2的选择性比对JAK1，JAK2和JAK3激酶更高。此外，与现有技术的对比化合物B相比，化合物(2)和(3)具有降低hERG的作用。此外，在肝细胞稳定性试验中，化合物(2)和(3)显示出降低的清除率，因此半衰期比对比化合物B更长。
综上所述，数据表明，化合物(2)和(3)不仅比对比化合物B对于TYK2激酶抑制剂更有效和更具选择性，而且，此外，与化合物B相比，化合物(2)和(3)还具有更好的药代动力学性质。
化合物的TYK2激酶抑制活性可以用于治疗TYK2在疾病的发展或进程中起作用的疾病的各种方法中。该化合物的各种用途通常涉及使化合物与TYK2激酶接触。TYK2激酶的抑制可以在体外或体内进行。
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供：
2.1抑制TYK2激酶的方法，所述方法包括有效TYK2激酶抑制量的实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物与TYK2激酶接触。
2.2根据实施方案2.1的方法，其中TYK2激酶的抑制在体外发生。
2.3根据实施方案2.1的方法，其中TYK2激酶的抑制在体内发生。
2.4如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物，其用作为TYK2激酶抑制剂。
2.5如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物，其用于医药中。
TYK2激酶的抑制优选在体内发生，作为与TYK2激酶相关的疾病或病症的治疗的一部分。
本发明的化合物是选择性的TYK2抑制剂，相对于JAK2和JAK3激酶，其对TYK2的活性更高。该化合物对多种其他激酶，尤其对通常被认为是抗癌治疗靶标的激酶具有相对较弱的活性。因此，例如，所述化合物对参与细胞周期进程的Chk1激酶、极光(Aurora)激酶、PKB(Akt)激酶和细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK激酶)具有相对较小的活性。对通常被认为缺乏抗癌靶标的激酶活性的化合物，在例如炎性和自身免疫性疾病的长期治疗中是有益的。
基于其TYK2抑制活性，设想本发明的化合物至少可用于治疗以下讨论中的一些疾病和失调，包括炎性疾病或病症、免疫疾病或病症、自身免疫性疾病、过敏性疾病或失调、移植排斥(同种异体移植排斥)；移植物抗宿主病；治疗败血症和败血性休克。
在本发明的上下文中，自身免疫性疾病是至少部分地由机体针对其自身组分，例如蛋白质、脂质或DNA产生免疫反应而引起的疾病。器官特异性自身免疫性失调的实例为影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本甲状腺炎和Graves病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病和’爱迪生病、影响肝脏的慢性活动性肝炎；多囊卵巢综合征(PCOS)、乳糜泻、银屑病、炎症性肠病(IBD)、狼疮性肾炎(肾脏炎症)和强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫性失调的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和重症肌无力。I型糖尿病是由于自身反应性T细胞对朗格罕氏(Langerhans)胰岛分泌的胰岛素β细胞的选择性侵袭引起的。可以从本发明化合物治疗中受益的其他炎性或免疫性疾病和失调包括由于辐射暴露引起的皮肤炎症、哮喘、过敏性炎症、慢性炎症、眼科炎性疾病、干眼综合征(DES，也称为干燥性角膜结膜炎或功能性泪液综合征)、葡萄膜炎(例如慢性进行性或复发性非感染性葡萄膜炎)、斑秃、原发性胆汁性肝硬化和系统性硬化症。
类风湿关节炎(RA)是一种慢性进行性的、使人衰弱的炎症性疾病，其影响着约1％的世界人口。RA是一种对称性的多关节炎，主要影响手和脚的小关节。除滑膜炎症外，关节衬里(joint lining)，称为关节翳的具有侵袭性作用的组织前端侵入并破坏局部关节结构(Firestein2003，Nature 423：356-361)。
炎症性肠病(IBD)的特征是慢性复发性肠道炎症。IBD可分为克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病最常累及回肠末端和结肠，是透壁和不连续的。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的，并局限于直肠和结肠粘膜层。在大约10％的局限于直肠和结肠的病例中，无法确定为克罗恩病或溃疡性结肠炎，这通常被称为“不确定性结肠炎”。两种疾病都包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。嗜中性粒细胞诱导的损伤可通过使用嗜中性粒细胞迁移抑制剂来预防(Asakura et al.,2007,World J.Gastroenterol.13(15)：2145-9)。
银屑病是一种慢性炎性皮肤病，其影响着约2％的总人口。其特征是红色、鳞片状的皮肤斑块，通常在头皮、肘部和膝盖上发现，并且可能与严重的关节炎有关。该病变是由角质细胞异常增生和炎性细胞浸润到真皮和表皮中引起。(Schon et al,2005,NewEngl.J.Med.352:1899-1912)。
系统性红斑狼疮(SLE)是由T细胞介导的B细胞活化产生的慢性炎性疾病，其可导致肾小球肾炎和肾衰竭。人SLE的早期特征是持久的自身反应性CD4+记忆细胞的扩增(D'Cruz et al,2007,Lancet 369(9561):587-596)。
移植排斥(同种异体移植排斥)包括但不限于急性和慢性同种异体移植排斥，例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植。众所周知，T细胞在同种异体移植排斥的特异性免疫反应中起核心作用。可以治疗超急性、急性和慢性器官移植排斥。超急性排斥发生在移植的几分钟内。急性排斥通常发生在移植后的6到12个月内。用免疫抑制剂进行治疗时，超急性和急性排斥通常是可逆的。以器官功能逐渐丧失为特征的慢性排斥反应一直是移植接受者应关注的问题，因为其可在移植后的任何时间发生。
移植物抗宿主病(GVDH)是同种异体骨髓移植(BMT)的主要并发症。GVDH由供体T细胞识别组织相容性复合体系统中的受体差异并对其做出反应所引起，具有很高的发病率和死亡率。
肺结节病是一种相对罕见的原因不明的炎性疾病，已发现与TYK2水平升高有关，通常在20至50岁的成年人中发生。肺结节病的特征是肺的小肿块或肉芽肿，通常可自行愈合并消失。但是，对于那些无法愈合的肉芽肿，组织可能会持续发炎并产生疤痕或纤维化。肺结节病可发展为肺纤维化，这会扭曲肺部结构并会干扰呼吸。
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供：
2.6在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎性疾病或病症、免疫学疾病或病症、变应性疾病或失调、移植排斥和移植物抗宿主病、或选自败血症和败血性休克的疾病或病症，其中所述疾病或病症容易受到TYK2抑制，该方法包括向受试者施用有效TYK2抑制量的实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物。
2.7实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎性疾病或病症、免疫性疾病或病症、过敏性疾病或失调、移植排斥和移植物抗宿主病；或用于治疗败血症或败血性休克，其中所述疾病或病症对TYK2抑制敏感。
2.8实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎性疾病或病症、免疫性疾病或病症、过敏性疾病或病症、移植排斥和移植物抗宿主病，或用于治疗败血症或败血性休克，其中所述疾病或病症对TYK2抑制敏感。
2.9在有此需要的受试者中治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效TYK2抑制量的实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物，从而抑制受试者中的TYK2激酶，进而阻止或减少与自身免疫性疾病相关的炎症过程的程度。
2.10如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物，其用于在有此需要的受试者中治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效TYK2抑制量的所述化合物，以抑制受试者中的TYK2激酶，从而阻断或减少与自身免疫性疾病相关的炎性过程的程度。
2.11如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物在制备用于治疗有此需要的受试者的自身免疫性疾病的药物中的用途，通过向受试者施用有效TYK2抑制量的所述化合物，以抑制受试者中的TYK2激酶，从而阻断或减少与自身免疫性疾病相关的炎性过程的程度。
2.12一种在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症的特点或原因(至少部分)是TYK2激酶的过度表达(升高的表达)或与TYK2激酶的过度表达(升高的表达)相关，该方法包括向受试者施用有效TYK2抑制量的实施方案1.1至1.9中任一项所述的化合物。
2.13如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的化合物，其用于在有此需要的受试者中治疗疾病或病症，其中所述疾病的特点或原因(至少部分)是TYK2激酶的过表达(升高的表达)或与TYK2激酶的过表达(升高表达)相关。
2.14根据实施方案2.6至2.13中任一项的方法、使用的化合物或用途，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
2.15根据实施方案2.6至2.13中任一项的方法、使用的化合物或用途，其中所述疾病或病症是除多发性硬化以外的自身免疫性疾病。
2.16根据实施方案2.6至2.13中任一项的方法、使用的化合物或用途，其中所述疾病或病症是牛皮癣。
2.17根据实施方案2.6至2.13中任一项的方法、使用的化合物或用途，其中所述疾病或病症是牛皮癣性关节炎。
2.18根据实施方案2.6的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化症。
本发明化合物中有关TYK2抑制剂的活性可以使用以下实施例中所述的试验进行测量，并且给定化合物所表现出的活性水平可以通过IC50值来定义。本发明的化合物对TYK2激酶的IC50值小于5纳摩尔。因此，其中R1为氢的化合物(化合物(2))对TYK2的IC50为1.9纳摩尔，而其中R1为氟的化合物(化合物(3))对TYK2的IC50为4.7纳摩尔。
本发明化合物的优点是，与JAK家族的其他激酶相比，其对TYK2激酶表现出选择性。
例如，在生物化学试验中，与JAK2相比，其中R1为氢的化合物(化合物(2))对TYK2的选择性约为25倍，与JAK3相比，对TYK2的选择性约为110倍。
与JAK2相比，其中R1为氟的化合物(化合物(3))对TYK2的选择性约为32倍，与JAK3相比，对TYK2的选择性约为164倍。
通过测试化合物对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症的作用，可以确定化合物在治疗银屑病中的适用性：参见，例如，Mori et al.,Kobe J.Med.Sci.,Vol.62,No.4,pp.E79-E88,2016；van der Fits et al.,The Journal of Immunology,2009；182:5836-5845；and Lin et al.,PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0137890September 10,2015。因此，咪喹莫特可局部施用于小鼠(例如小鼠的耳部)以诱导银屑病样炎症和鳞屑，并对已经使用本发明的化合物或不含咪喹莫特的对照治疗的小鼠(或小鼠身体区域)的炎症水平和鳞屑进行比较。
式(1)所示化合物的制备方法
可以通过以下段落和以下实施例描述的方法制备本发明的化合物。
可以通过方案1中所示的反应顺序来制备式(1)所示化合物。
Figure BDA0003010443820000131
方案1
在反应顺序的第一步中，将2,6-二氯苯甲酰氯(10)与氨基丙二腈(11)(例如，其对甲苯磺酸盐)在极性非质子溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮(NMP))中反应得到氨基-恶唑腈(12)。该反应通常在升高的温度下进行，例如在90℃至115℃的范围内进行。
在卤素供体化合物如溴-(三甲基)硅烷的二溴甲烷溶液存在的情况下，使用亚硝酸叔丁酯作为重氮化剂，通过无金属的桑德迈尔(Sandmeyer)反应将氨基-恶唑腈(12)转化为相应的溴化合物(13)。该反应通常在保护性(例如氮气)气氛下，在约0℃的温度下进行。
在Buchwald-Hartwig钯催化的胺化过程中，使溴化合物(13)与取代的苯胺(14)反应，得到氰基中间体(15)。在合适的膦配体(例如1,1'-二茂铁基-双(二苯基膦)(dppf)或(5-二苯基-膦基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基膦((5-diphenyl-phosphanyl-9,9-dimethyl-xanthen-4-yl)-diphenyl-phosphane)以及碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在的情况下，该反应在极性非质子溶剂(例如二恶烷)中使用钯(0)催化剂，例如双(二亚苄基丙酮)-钯(0)(Pd(dba)2)。该反应通常在高温(例如95-125℃)下，例如在密封管中，使用微波加热进行。
氰基中间体(15)在弱酸性条件下(例如在约0℃的温度下使用硫酸)水解，得到式(1)所示化合物。
制备式(1)的化合物和关键合成中间体以及新的合成中间体本身的方法构成了本发明的另一方面。因此，在进一步的实施方式(实施方式3.1至3.5)中，本发明提供：
3.1一种用于制备本文定义的式(1)的化合物的方法，该方法包括将式(15)的化合物水解：
Figure BDA0003010443820000141
其中R1如本文所定义，在酸性条件下(例如使用硫酸)。
3.2一种用于制备本文定义的式(15)的化合物的方法，该方法包括在钯(0)催化剂(例如Pd(dba)2，膦配体(例如DPPF)和碱(例如碳酸钾)存在的情况下，使式(13)的化合物与式(14)的化合物反应：
Figure BDA0003010443820000151
3.3本文中式(15)的新型合成中间体化合物。
3.4根据实施方案3.3的新型合成中间体，其中R1为氢。
3.5根据实施方案3.3的新型合成中间体，其中R1为氟。
药物制剂
尽管活性化合物可以单独施用，但是优选以包含至少一种本发明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物(例如制剂)的形式存在。所述赋形剂包括，例如载体、佐剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他材料，以及任选地其他治疗剂或预防剂。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适于与受试者(例如人)的组织接触使用，且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，获益/风险比合理。在与制剂的其他成分相容的意义上，每种赋形剂也必须是“可接受的”。
药物组合物可以是适合于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼科、耳道、直肠、阴道内或透皮施用的任何形式。当组合物旨在用于肠胃外施用时，可以将其配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或通过注射、输注或其他递送方式直接递送到靶器官或组织中。
适于口服施用的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、片剂或贴剂和口腔贴剂。
可以根据已知技术配制含有式(1)、(2)和(3)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easton,PA,USA。
因此，片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及淀粉，诸如玉米淀粉。片剂还可以含有诸如粘合剂和制粒剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，诸如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂(诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐的混合物)的标准成分。这种赋形剂是公知的，在这里不需要详细讨论。
胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶，并且可以包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物衍生的等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以被包衣或不被包衣，但是通常具有包衣，例如保护型薄膜包衣(例如蜡或涂膜)或控释包衣。可以将包衣(例如EudragitTM型聚合物)设计成在胃肠道内的合适部位释放活性成分。因此，可以选择包衣以便在胃肠道中的某些pH条件下降解，从而在胃中或在回肠或十二指肠中选择性地释放化合物。
除包衣外，该药物可以以固体基质存在，该固体基质包含缓释剂，例如延迟释放剂，其可适于在胃肠道内不同酸度或碱度条件下选择性地释放化合物。或者，基质材料或延迟释放包衣可以采取易蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时，该聚合物基本上连续地被腐蚀。作为另一替代方案，可以将活性化合物配制在提供渗透控制该化合物释放的递送系统中。渗透释放和其他延迟释放或缓慢释放制剂可以根据本领域技术人员公知的方法来制备。
局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液滴剂和插剂(例如眼内插剂)。这样的组合物可以根据已知方法配制。
用于肠胃外施用的组合物通常以无菌水溶液或油性溶液或细悬浮液形式存在，或可以以细分的无菌粉末形式提供，以临时补充无菌注射用水。
用于肠胃外施用的组合物可以配制成用于离散剂量单位的施用形式，或者可以配制成用于通过输注施用的形式。
用于直肠或阴道内施用的制剂的实例包括阴道栓和栓剂，例如，其可以由含有该活性化合物的成型的可模压或蜡状材料形成。
通过吸入施用的组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入装置或气雾剂分配装置以标准形式施用。这样的设备是公知的。对于吸入施用，粉状制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，例如乳糖。
本发明的化合物通常将以单位剂型存在，因此，通常含有足以提供所需水平的生物活性的化合物。例如，旨在用于口服施用的制剂可以含有0.1毫克至2克的活性成分，更通常地为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克。
活性化合物将以足以实现所需治疗效果的量施用至有此需要的患者(例如人或患病动物)。
治疗方法
设想如实施方案1.1至1.9中任一项所定义的式(1)、(2)和(3)的化合物可用于预防或治疗炎症性疾病或病症、免疫性疾病或病症、过敏性疾病或失调、移植排斥和移植物抗宿主病。上面列出了这种疾病状态和病症的实例。
通常将以治疗或预防上有用的量施用化合物，并且所述化合物通常是无毒的。但是，在某些情况下(例如，在危及生命的疾病中)，施用式(1)、(2)或(3)的化合物的益处可能超过任何毒性作用或副作用的缺点。在这种情况下，可以考虑以与毒性程度有关的量施用化合物。
可以长期施用化合物以维持有益的治疗效果，或者可以仅短期施用。或者，其可以以间断性或连续性的方式施用。
通常将式(1)、(2)或(3)的化合物施用给有此施用需要的受试者，例如人类患者。
化合物的典型日剂量可以为每天不超过1000mg，例如在每千克体重0.01毫克至10毫克的范围内，更通常在每千克体重0.025毫克至5毫克的范围内，例如每千克体重不超过3毫克，更通常为每千克体重0.15毫克至5毫克，但是在需要时可以施用更高或更低的剂量。
举例来说，可以每天2至3次施用12.5mg的初始起始剂量。剂量可以每3至5天每天增加12.5毫克，直至达到医师确定的个体最大耐受剂量和有效剂量。最终，所施用化合物的量将与所治疗的疾病或生理状况的性质以及给定剂量方案产生的治疗益处和副作用的存在与否相对应，并且将由医师来决定。
式(1)、(2)和(3)的化合物可以作为唯一的治疗剂施用，或者在联合治疗中，其可以与一种或多种其他化合物例如类固醇、干扰素、阿普斯特(apremilast)(用于牛皮癣)或甲氨蝶呤(用于类风湿关节炎)施用。
诊断方法
在施用本发明的化合物之前，可以对患者进行筛选以确定该患者正患的或可能会患的疾病或病症是否是对具有抗TYK2活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症。
因此，在进一步的实施方案(4.1至4.3)中，本发明提供：
4.1实施方案1.1至1.9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防患者的疾病状态或病症，所述患者已经过筛查并确定为患有对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症或有患有对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症的风险。
4.2实施方案1.1至1.9中任一项的化合物在制备用于治疗或预防患者的疾病状态或病症的药物中的用途，所述患者已经过筛查并确定为患有对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或有患有对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症的风险。
4.3一种用于诊断和治疗由TYK2激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)对患者进行筛查以确定该患者正患有或可能患有的疾病或病症是否是对于具有抗激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症；以及(ii)当表明患者患有对于具有抗激酶活性的化合物的治疗敏感的疾病或病症时，其后向患者施用有效TYK2抑制量的实施方案1.1至1.9中任一项的化合物。
可以对受试者(例如患者)进行诊断测试，以检测指示涉及TYK2的疾病或病症的存在的标志物或指示对所述疾病或病症敏感的标志物。例如，可以筛查受试者的，指示易患自身免疫性疾病或炎性疾病的遗传标记物。
基因标记物可以包括TYK2基因的特定等位基因或单核苷酸多态性，其指示对自身免疫性疾病如多发性硬化症(例如，参见Ban et al.,European Journal of HumanGenetics(2009),17,1309-1313)或炎性肠病，诸如克罗恩氏病(参见Sato et al.,J.Clin.Immunol.(2009),29:815-825)的易感性。例如，基因标记无可以是TYK2基因中的单核苷酸多态性，或者可以是包含TYK2基因中的单核苷酸多态性和另一个基因中的多态性的单倍型。
通常对选自血液样本、活检样本、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液的生物样本进行诊断测试。
鉴定基因标记物(例如单核苷酸多态性)的方法是公知的。用于鉴定此类标记物的合适方法的实例参见上述Ban等人和Sato等人的描述。
实施例
本发明将参考但是不限于以下实施例中描述的具体实施方案进行说明。
缩略语
在下文的实施例中使用了以下的缩略语。
ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DPPF 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mL 毫升
mmol 毫摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(dba)2 双(二亚苄基丙酮)钯(0)
SiO2 二氧化硅
tert-BuONO 亚硝酸叔丁酯
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
分析条件
在Bruker 400MHz仪器上记录NMR光谱。
使用Phenomenex LUNA-C18(2)(5μ粒径，2x 50mm色谱柱)进行高效液相色谱分离。
实施例1
2-(2,6-二氯苯基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]-恶唑-4-羧 酰胺
Figure BDA0003010443820000201
1A.5-氨基-2-(2,6-二氯苯基)-恶唑-4-甲腈的制备
Figure BDA0003010443820000202
将2,6-二氯苯甲酰氯(10g，47.74mmol)缓慢加入至氨基丙二腈对甲苯磺酸酯(13.3g，52.51mmol)的NMP(50mL)溶液中。将反应混合物在110℃加热14小时，然后用水(100mL)淬灭，并通过过滤收集所得固体。将粗产物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用水(40mL×2)洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物(19g，粗品)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.37–7.35(m,2H),7.29-7.26(m,1H),6.19(s,2H).
1B.5-溴-2-(2,6-二氯苯基)-恶唑-4-甲腈的制备
Figure BDA0003010443820000203
向5-氨基-4-氰基-2-(2,6-二氯苯基)-恶唑(9.0g，35.42mmol)的CH2Br2(50mL)溶液中加入三甲基溴硅烷(13.56g，88.55mmol)。然后在保护性N2气氛下，在0℃下，非常缓慢地加入亚硝酸叔丁酯(36.53g，354.20mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2.5小时。然后将反应混合物减压浓缩以除去CH2Br2，加入水(H2O 100mL)，并将所得混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，然后通过柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10：1)纯化残余物，得到标题化合物(8g，产率71.03％)，为白色固体。
1C.4-(4-硝基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷的制备
Figure BDA0003010443820000211
在N2气氛下，在15℃下，向4-硝基苯甲酸(5g，29.92mmol)和1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物盐酸盐(5.1g，29.92mmol)的DMF混合液(50mL)中加入HOBt(6.1g，44.88mmol)、EDCI(8.6g，44.88mmol)、Et3N(6.1g，59.84mmol)各一份。将混合物在15℃下搅拌14小时。将反应混合物用饱和Na2CO3(300mL)稀释，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(6.5g，粗品)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),4.33-3.75(m,4H),3.22-2.75(m,4H).
1D.4-(4-氨基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷的制备
Figure BDA0003010443820000212
在N2气氛下，向4-(4-硝基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(5.5g，19.35mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入Pd/C(1.0g，19.35mmol)。将该悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次，然后在H2气氛(15psi)下在15℃下搅拌14小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(4.5g，产率91.45％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,(CDCl3):δ:7.36-7.26(m,2H),6.80-6.61(m,2H),4.26-4.08(m,4H),4.06-3.88(m,2H),3.21-2.95(m,4H)
1E.2-(2,6-二氯苯基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶唑-4- 甲腈的制备
Figure BDA0003010443820000221
将1,4-二恶烷(13mL)加入到在密封的反应管中的5-溴-4-氰基-2-(2,6-二氯苯基)-恶唑(500mg，1.57mmol)、4-(4-氨基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(399.25mg，1.57mmol)和Pd(dba)2(90.28mg，157μmol)、DPPF(130.56mg，235.5μmol)、K2CO3(976.45mg，7.07mmol)的混合物中，并在120℃下微波加热4小时。将所得反应混合物过滤并真空浓缩，加入水(30mL)，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将残余物通过柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/3)纯化，获得标题化合物(110mg，产率14.26％)，为褐色固体。
1F.(2,6-二氯苯基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶唑-4-羧 酰胺的制备
Figure BDA0003010443820000222
将2-(2,6-二氯苯基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶唑-4-甲腈(100mg，203.52umol)的H2SO4(1mL)混合物在N2气氛下，在15℃搅拌2小时。然后进行LCMS分析，表明反应已经完成，因此将反应混合物在0℃下用冰淬灭，然后过滤。将滤液用EtOAc(30mL：10mL×3)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，得到标题化合物(2,6-二氯苯基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶唑-4-羧酰胺(25mg，收率24％，纯度99.61％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,(CDCl3):δ:9.05(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.41-7.38(m,2H),6.50(s,1H),5.38(s,1H),4.12(s,4H),3.07(s,4H).
MS(ESI):计算质量为C21 H18 Cl 2N4O5S 508.0408.04,m/z发现为,509.0[M+H]+.
实施例2
2-(2,6-二氯苯基)-5-[2-氟-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]-恶 唑-4-羧酰胺
Figure BDA0003010443820000231
2A.4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷的制备
Figure BDA0003010443820000232
在N2气氛下，在15℃下，向2-氟-4-硝基苯甲酸(5g，27mmol)和1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物(5.1g，29.7mmol，HCl)的DMF(50mL)混合液中加入HOBt(5.47g，40.5mmol)、EDCI(7.77g，40.5mmol)和Et3N(5.47g，54mmol)各一份。将所得混合物在15℃下搅拌14小时，之后TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.1)表明羧酸起始原料已经被完全消耗并且形成了一个新的斑点，从而表示已经完全转化为所需产品。然后将反应混合物用饱和Na2CO3(300mL)稀释，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2CO3干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(7g，粗品)，为黄色固体。
1H NMR:400MHz CDCl3:δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),4.32(s,2H),3.82(s,2H),3.21(s,2H),3.11(s,2H).
2B.4-(2-氟-4-氨基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷的制备
Figure BDA0003010443820000241
向4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(7g，23.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加Pd/C(3g，纯度10％)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。然后将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌12小时，在此之后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.3)表明硝基苯基起始化合物已经完全消耗了并形成了一个新的产品斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物(5g，粗品)，为黄色固体。
1H NMR:400MHz CDCl3:δ7.16-7.12(m,1H),6.43-6.41(m,1H),6.31-6.27(m,1H),4.35(s,2H),4.11-3.86(m,4H),3.10(s,4H)
2C.2-(2,6-二氯苯基)-5-[2-氟-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶 唑-4-甲腈的制备
Figure BDA0003010443820000251
向5-溴-2-(2,6-二氯苯基)-恶唑-4-甲腈(2g，6.29mmol)(实施例1A)的1,4-二恶烷(40mL)溶液中加入4-(2-氟-4-氨基苯甲酰基)-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(1.88g，6.92mmol)，Cs2CO3(4.10g，12.6mmol)和(5-二苯基-膦基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基膦(364mg，629μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫几次。然后加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮：钯(288mg，315μmol)并用N2吹扫几次。将反应混合物加热至100℃并搅拌12小时，之后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，R f＝0.9)表明溴氰基-恶唑已被完全消耗，并且形成了新的产物斑点，从而表明该反应已完全转化为所需产物。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(300mL)洗涤。然后将滤液浓缩，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0:1)纯化，得到标题化合物(1.1g，2.16mmol，收率34.3％)，为黄色固体。
2D.(2,6-二氯苯基)-5-[2-氟-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶 唑-4-羧酰胺的制备
Figure BDA0003010443820000252
将2-(2,6-二氯苯基)-5-[2-氟-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯胺基]恶唑-4-甲腈(0.2g,393μmol)的H2SO4混合物(2mL)脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于20℃搅拌1小时，之后HPLC和LCMS分析表明起始原料已完全消耗。将残余物倒入50mL冰水中，并用60mL EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化(纯化柱：Phenomenex luna C18250×50mm10μm：流动相：[水(0.1％TFA-ACN]；B％:20％-50％，20分钟)，得到粗产物，将粗产物用NaHCO3(水溶液)处理，用DCM(20mL)萃取，干燥并浓缩，然后溶于MeCN/水中，冷冻干燥至得到标题化合物(60.3mg，113umol，产率28.8％，纯度98.9％)，为黄色固体。
1H NMR:400MHz CDCl3:δ9.11(s,1H),7.51-7.42(m,4H),7.18-7.14(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.54(s,1H),5.45(s,1H),4.27(s,2H),3.87(s,2H),3.17-3.06(m,4H).
实施例3
生物活性
(i)TYK2和JAK激酶抑制试验
测定了本发明化合物抑制TYK2激酶和其他JAK激酶的能力。将化合物的活性与化合物A(2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺)和化合物B(2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺)的活性进行比较。
Figure BDA0003010443820000261
化合物A和化合物B分别是WO 2015/032423和WO2018/073438中的实施例25和29的化合物。
该试验中使用的底物和激酶在下表2中鉴定。
激酶试验是在美国宾夕法尼亚州马尔文市的Reaction Biology公司按照下述实验步骤进行的。测定试验中，ATP浓度为100μM，最高化合物浓度为10μM。
注意，WO 2015/032423第61页表7中的TYK2和JAK激酶数据是使用ATP浓度为10μM的试验生成的，而如上所述，以下方案中描述的试验使用的ATP浓度为100μM。
试验：
1)在新鲜制备的基础反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO)中制备指示的底物；
2)将辅助因子(1.5mM CaCl2、16ug/mL钙调蛋白，2mM MnCl2)转移至上述底物溶液；
3)将指示的激酶转移至底物溶液中并轻轻混合；
4)将不同浓度的DMSO中的测试化合物转移至激酶反应混合物中；
5)将33P-ATP(比活度为0.01μCi/μL终浓度)转移到反应混合物中以引发反应；
6)在室温下孵育激酶反应120min；
7)将反应点样在P81离子交换滤纸上(Whatman#3698-915)；
8)在0.75％的磷酸中充分洗涤过滤器，以去除未结合的磷酸盐；
9)使用Typhoon磷光成像仪(GE Healthcare)确定33P信号。在减去源自含有非活性酶的对照反应的背景后，使用Prism(Graphpad软件)中的非线性回归函数确定IC50值。
表2
Figure BDA0003010443820000271
底物：
AXLtide＝[KKSRGDYMTMQIG]
JAK3tide＝[Ac-GEEEEYFELVKKKK-NH2]
pEY＝多(poly)Glu-Tyr[Glu:Tyr(4:1),M.W.＝5,000–20,000]
结果显示在下表3中。
表3
Figure BDA0003010443820000281
尽管显示所有测试的化合物都显示出具有良好的TYK2抑制活性，但数据表明，就TYK2而言(尤其是TYK2相对于JAK2和TYK3而言)，本发明的化合物(化合物(2)和(3))比现有技术的化合物A和B更有效且更具选择性。
(ii)细胞色素P450抑制测定
通过测定化合物(2)和(3)抑制各种细胞色素P450亚型的能力，测试了其对潜在的药物-药物相互作用的敏感性。还测试了现有技术化合物B(参见以上实施例3)作为比较例。
在DMSO中制备和系列稀释测试的化合物，并且在每种亚型存在探针底物的情况下，化合物以六种浓度(最终浓度为1％DMSO)与合并的人肝微粒体一起温育，并测定其对探针底物代谢的影响。在37℃下于0.1M Tris缓冲液(pH 7.4)中进行孵育(在96孔板中)，并通过添加辅因子NADPH(终浓度1mM)引发反应。
在指定的时间，用含有分析内标的乙腈终止反应，离心样品，并通过质谱分析(LC-MS/MS)分析上清液中的探针底物代谢物。将仪器响应标准化至内标，并与适当的溶剂对照进行比较，以确定相对于这些“未抑制”对照的探针底物形成的代谢产物的量。
结果报告为抑制百分比，并使用非线性S形剂量响应方程(BioBook)计算IC50值(导致探针代谢物形成减少50％的浓度)：
抑制百分比％＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((Log IC50-X)*HillSlope))
其中X＝对数浓度。
表4示出了研究的CYP450亚型及其各自的探针底物。
表4
CYP450亚型 底物
CYP1A2 非那西汀
CYP2B6 安非他酮
CYP2C8 阿莫地喹
CYP2C9 双氯芬酸
CYP2C19 S-(+)-美芬妥英
CYP2D6 右美沙芬
CYP3A4 咪达唑仑
CYP3A4 睾酮
测定结果显示在表5中。
表5
Figure BDA0003010443820000291
/>
尽管所有测试的化合物均显示出良好的CYP抑制特性，但数据表明，本发明化合物(化合物(2)和(3))比对比化合物B具有更好的CYP抑制特性(即，以较低的程度抑制了测试的CYP亚型)，特别是相对于CYP2C8和CYP2D6而言。
(iii)hERG通道抑制试验
在Sophion Qube自动电生理平台上使用hERG-HEK稳定转染的细胞系测定化合物抑制hERG钾通道的潜力。该测定在室温下进行，并使用单孔QChips记录单个细胞的hERG尾电流。
根据浓度响应曲线确定测试化合物抑制hERG通道的能力(IC50)，该曲线由8种浓度的测试化合物生成，每个浓度最多重复4次。
将一定浓度的化合物加入测试孔中两次，以确保外部缓冲液与受试化合物完全交换。总共将化合物加入到测试孔中>7分钟。
结果显示在下表6中。
表6
Figure BDA0003010443820000301
所有三种测试的化合物均显示出较低的hERG活性，但是结果证明，与现有技术对比化合物B相比，本发明的化合物(化合物(2)和化合物(3))具有甚至更低的hERG作用。
(iv)肝细胞稳定性试验
在肝细胞稳定性试验中测试了本发明的化合物(2)和(3)以及现有技术对比化合物B，所述试验使用来自小鼠(雄性CD-1)、大鼠(雄性斯普拉格-杜勒鼠)、犬(雄性比格犬)和人(混合性别)的混合肝细胞进行。将测试化合物和对照化合物与肝细胞在37℃下孵育。一小时内在6个时间点移去等分试样。将样品离心，并通过质谱法(LC-MS/MS)分析上清液成分中的母体化合物。
依据每个样品中相对于T＝0的样品的MS响应来确定化合物的剩余量(表示为％)，并用于确定该化合物的半衰期和内在清除率。
结果显示在下表7中。
表7
Figure BDA0003010443820000302
尽管对比化合物B在人体中显示出良好的半衰期(超过2小时)，但表7中的数据表明，与现有技术的对比化合物B相比，在所有四种肝细胞稳定性试验中，本发明的化合物(2)和(3)的清除率均显著降低，并且也表明，在所有四种试验中，本发明化合物的半衰期(T1/2)比对比化合物B的半衰期更长。
(v)pSTAT3抑制
测试了本发明的化合物(2)和(3)以及现有技术的对比化合物A和B在血清饥饿HT29细胞中响应于IL-22刺激所产生的pSTAT3抑制。
将HT29细胞血清饥饿过夜，然后将四种测试化合物稀释以产生9点半对数(9-point semi-log)剂量的稀释液，最高浓度为10μM，再加上媒介对照(vehicle control)。将HT29细胞与测试化合物在37℃下孵育20分钟。将HT29细胞与10ng/ml人IL-22再温育15分钟，然后将细胞用4％PFA固定10分钟，并用90％甲醇固定30分钟，然后用磷酸-STAT3Y705抗体(CST#9145)标记。将细胞用0.5％BSA/PBS溶液冲洗3次，然后与Alexa-488抗兔第二抗体孵育。
使用Intellicyt iQue仪器和FlowJo软件通过流式细胞仪分析单细胞中磷酸-STAT3的平均荧光强度。去除背景信号并进行DMSO对照归一化后，使用四参数分析法确定IC50。
结果显示在下表8中。
表8
Figure BDA0003010443820000311
虽然对比化合物B和化合物(2)的pSTAT3抑制的IC50值均小于100nM，但化合物(2) 的IC50值却显著低于对比化合物B的IC50值。
(vi)人原代CD4CD45RO+细胞试验
在源自人外周血CD4CD45RO+细胞的Th17细胞中测量了化合物(2)和(3)以及对比化合物B抑制IL-17F的产生和STAT3磷酸化。
从市场获得新鲜的人外周血CD4CD45RO+细胞(Generon,UK)；来自3个不同志愿者的3个单独的小瓶用于实验设置重复。细胞在含有10ng/ml重组人IL-1B(R&D Systems)、IL-23(R&D Systems)、TGF-B1(R&D Systems)和50ng/ml IL-6(R&D Systems)的T细胞培养基(Thermo Fisher)和抗CD3/CD28磁性免疫磁珠(Thermo Fisher)中生长。这些细胞生长11天以诱导Th17细胞扩增。在进行平板试验之前，将细胞在含有人血清(1％)的T细胞培养基中生长过夜。在试验前，除去培养基并用不含人血清的RPMI替代4小时。
为了测量IL-17F水平，将200,000个细胞接种到96孔板中，并与化合物预孵育30分钟，然后用6.25ng/ml的重组IL-23和0.1ng/ml的重组人IL-1B刺激48小时。除去上清液，并使用市售ELISA试剂盒(Thermo Fisher；BMS2037-2)测量IL-17F水平。
为了测量pSTAT3的水平，将200,000个细胞接种到96孔板中，并与化合物预孵育30分钟，然后以12.5ng/ml的重组IL-23刺激15分钟，然后使用细胞裂解缓冲液裂解。使用市售的ELISA试剂盒(Thermo Fisher；85-86102-11)测量裂解液中的pSTAT3水平。
根据制造商的使用说明进行ELISA，并使用酶标仪(Thermo Fisher；Varioskan)读取吸光度。使用以下公式将数据标准化为未处理样品中的响应值：
对照百分比(％)＝((刺激的样品浓度-未刺激的样品浓度)X 100)/(刺激的对照品浓度-未刺激的对照品浓度)
根据非线性4参数对数回归模型(4PL)，使用Graphpad Prism 8.1.0计算IC50值。
结果显示在下表9A和9B中：
表9A–抑制IL17-F的产生
Figure BDA0003010443820000321
表9B–抑制STAT3磷酸化
Figure BDA0003010443820000322
尽管所有测试的化合物均显示出抑制IL17-F的产生和STAT3磷酸化，但在两种试验中，化合物(2)显示出比对比化合物B和化合物(3)更高的活性。
对比数据-结论
从上面(i)至(vi)的试验获得的数据表明，与WO2015/032423中的结构最相似的化合物(化合物B)相比，本发明的化合物具有显著的优势。
因此，在TYK2激酶抑制试验中，化合物(2)和(3)均比化合物B的活性更强，并且相对于JAK1、JAK2和JAK3激酶，与化合物B相比，化合物(2)和(3)对TYK2的选择性更高。
在细胞色素P450试验中，特别是在CYP2C8和CYP2C9的试验中，与现有技术的对比化合物B相比，化合物(2)和(3)具有略微优越的性质。
与现有技术的对比化合物B相比，化合物(2)和(3)降低了hERG作用。
在肝细胞稳定性试验中，化合物(2)和(3)的显示出更低的清除率，因此半衰期比对比化合物B更长。
此外，与对比化合物B相比，化合物(2)在IL-22刺激的HT29细胞和Th17细胞中具有更强的抑制STAT3磷酸化的作用。
最后，与对比化合物B相比，化合物(2)在Th17细胞中显示出更强的抑制IL-17F产生的作用。
综上所述，数据表明化合物(2)和(3)是高效和具有选择性的TYK2激酶抑制剂，并具有优异的药代动力学特性。
实施例4
药物制剂
(i)片剂
将50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)和作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，并以已知方式进行压缩形成片剂，以制备含有式(2)或式(3)的化合物或其药学上可接受盐的片剂组合物。
(ii)胶囊制剂
将100mg的式(2)或式(3)的化合物或其药学上可接受的盐与100mg的乳糖混合，并将所得混合物填充至标准的不透明的硬明胶胶囊中，以制备胶囊制剂。
(iii)皮下注射制剂
将式(2)或式(3)的化合物与药用级玉米油混合以得到浓度为5mg/mL的皮下注射施用的组合物。将该组合物灭菌并装入合适的容器中。
等同性
前述实施例是为了说明本发明，而不应解释为对本发明的范围施加任何限制。显而易见的是，在不脱离本发明基础原理的前提下，可以对上述本发明的具体实施方式进行诸多修改和变更，并在实施例中进行了说明。所有这些修改和变更都被涵盖在本申请的范围内。

Claims (8)

1.具有式(1)的化合物：
Figure FDA0003230624590000011
或其盐或互变异构体；其中R1是氢或氟。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢；所述化合物具有式(2)：
Figure FDA0003230624590000012
或其盐或互变异构体。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是氟；所述化合物具有式(3)：
Figure FDA0003230624590000021
或其盐或互变异构体。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其为非盐形式。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗由TYK2介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性或免疫性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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